Ein rein humanes Leberkultursystem für Anwendungen in der Arzneimittelentwicklung
October 20th, 2023
Jüngste technische Fortschritte ermöglichten die skalierte Produktion einer In-vitro-Plattform für Anwendungen im Bereich des Arzneimittelstoffwechsels und der Toxizität. Ein rein humanes 2D+ Lebersystem (TV2D+) liefert physiologisch relevante Ergebnisse mit herkömmlichen zweidimensionalen Kulturmethoden. Dieses Protokoll unterstützt Endbenutzer bei der Einrichtung, Wartung und Anwendung des Systems.
TruVivo wurde entwickelt, um den Bedarf an einer praktischen und dennoch robusten In-vitro-Plattform zu decken, die phänotypisch stabile und funktionelle primäre menschliche Hepatozyten aufrechterhält. Aufgrund dieser Eigenschaften dient das System als Basisplattform für die Beantwortung einer Vielzahl von Fragen der präklinischen Arzneimittelentwicklung. Eine Herausforderung besteht darin, ein multizelluläres System zu schaffen, das über die biologische Komplexität verfügt, die erforderlich ist, um die heutigen Fragen zu beantworten, und dennoch einfach zu bedienen ist.
Derzeitige Systeme sind oft nicht in der Lage, die Morphologie und Funktion von Hepatozyten langfristig aufrechtzuerhalten, oder stellen technische Herausforderungen dar, wenn es darum geht, routinemäßige, reproduzierbare Ergebnisse zu erzielen. Mit TruVivo können sich Anwender weiterhin auf die Einfachheit und Flexibilität herkömmlicher 2D-Zellkulturtechniken verlassen. Darüber hinaus ist keine spezielle Ausrüstung erforderlich, und das System ist für herkömmliche Analysemethoden geeignet.
Mit TruVivo sind wir nun in der Lage, die metabolische Clearance, die wichtigsten Metaboliten, die wichtigsten Ausscheidungswege und andere pharmakokinetische Eigenschaften von Verbindungen mit langen Halbwertszeiten vor der präklinischen Bewertung genauer vorherzusagen.
Überblick
Diese Studie präsentiert TruVivo, eine in vitro Plattform, die für Anwendungen im Bereich des Arzneimittelstoffwechsels und der Toxizität konzipiert wurde und dabei die Funktionalität primärer humaner Hepatozyten beibehält. Die Plattform ermöglicht die unkomplizierte Anwendung traditioneller 2D-Kulturtechniken und gewährleistet gleichzeitig genaue metabolische Vorhersagen für die präklinische Arzneimittelentwicklung.
Wichtige Studienkomponenten
Forschungsbereich
- In-vitro-Arzneimittelstoffwechsel
- Toxizitätsbewertung
- Präklinische Arzneimittelentwicklung
Hintergrund
- Bedarf an funktionalen primären humanen Hepatozytenmodellen.
- Herausforderungen bei bestehenden multizellulären Systemen zur Aufrechterhaltung der Hepatozyten-Morphologie.
- Bedeutung reproduzierbarer Ergebnisse in der Arzneimittelentwicklung.
Verwendete Methoden
- Aseptische Techniken für die Zellkultur
- Verwendung einer kollagenbeschichteten Platte für das Aussäen von Hepatozyten
- Verschiedene Ergänzungen für die Zubereitung von Feederzell- und Hepatozytenmedien
Hauptergebnisse
- Das TruVivo-System verbessert die Vorhersagen der metabolischen Clearance.
- Behält die typische hepatische Morphologie und Funktion im Laufe der Zeit bei.
- Bestätigte Fähigkeit, pharmakokinetische Eigenschaften effektiv zu bewerten.
Schlussfolgerungen
- Die Studie zeigt die Nützlichkeit von TruVivo in der Arzneimittelentwicklung.
- Relevanz für genauere präklinische Bewertungen in der Pharmakologie.
Häufig gestellte Fragen
Executive Industry Relevance
Long-term, human-relevant hepatic models are critical for predictive drug metabolism and toxicity assessment in early drug development. The TV2D+ all-human hepatic culture system enables robust, reproducible evaluation of primary human hepatocytes using standard 2D workflows, supporting portfolio-wide risk reduction. This platform addresses the need for scalable, phenotypically stable models that enhance translational confidence and streamline preclinical decision-making.
Strategic Applications in Biopharma R&D
Early Discovery & Target Validation
- Enables interrogation of hepatic drug metabolism pathways using primary human cells.
- Supports functional validation of hepatic targets through sustained marker expression and viability.
- Facilitates mechanistic de-risking by maintaining physiologically relevant albumin and urea levels.
Screening & Assay Development
- Provides a reproducible, scalable platform for compound screening in a human hepatic context.
- Ensures assay standardization and quantitative output across multiple PHH lots and seeding densities.
- Supports reliable evaluation of metabolic clearance and pharmacokinetic properties.
Translational & Preclinical Research
- Aligns in vitro hepatic function with preclinical biomarker requirements for translational continuity.
- Enables risk-adjusted advancement decisions by predicting human-relevant drug metabolism and toxicity.
- Maintains architectural integrity and viability for extended preclinical studies.
Pipeline & Workflow Integration
The TV2D+ system integrates into the discovery-to-preclinical continuum, bridging early target validation, compound screening, and translational research.
- Discovery Biology: Supports hypothesis testing and pathway clarification in human hepatocytes.
- Screening: Delivers reproducible, quantitative metabolic and viability readouts for compound triage.
- Analytics: Enables measurement of albumin, urea, and metabolic clearance for comparative analysis.
- Translational Research: Provides continuity from in vitro findings to preclinical biomarker alignment.
- Enterprise Reuse: Offers a standardized, flexible platform adaptable across drug development programs.
Operational & Enterprise Impact
- Scientific Value: Increases predictive confidence in human drug metabolism and toxicity outcomes.
- Operational Value: Simplifies workflows with standard equipment and robust reproducibility.
- Strategic Value: Improves go/no-go decisions and reduces late-stage attrition risk.
- Portfolio Impact: Enables risk-adjusted prioritization and efficient resource allocation.
Implementation Considerations
- Requires expertise in primary human hepatocyte culture and standard aseptic technique.
- Utilizes conventional 2D culture equipment and analytical infrastructure.
- Demands cross-team standardization for reproducible results across PHH lots.
- Adaptable to various seeding densities and experimental designs.
- Dependent on quality and availability of primary human hepatocytes.
Biopharma FAQs
Chapters in this video
0:00
Introduction
1:08
Media Preparation for Setting Up the All‐Human 2D+ Hepatic Culture System
2:16
Plating Human Feeder Cells for Setting Up the All‐Human 2D+ Hepatic Culture System
3:54
Plating Primary Human Hepatocytes for Setting Up the All‐Human 2D+ Hepatic Culture System
