Name: Verwendung menschlicher Darmorganoide zum Verständnis des Dünndarmepithels auf der Ebene der Transkription einzelner Zellen (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2024-06-28T13:20:00.000+00:00
Duration: 8 min 23 s
Description: Erfahren Sie, wie Single-Cell-Transkriptomik und Organoid-Technologie kombiniert werden, um die zelluläre Heterogenität des Dünndarms zu analysieren. Diese Methode ermöglicht Einblicke in Biomarker und Mechanismen intestinaler Erkrankungen.

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Die Autoren danken den Zuschüssen U19 AI157984, U01 DK103168, U19 AI144297, P30 DK56338, P01 AI057788, U19 AI116497 und NASA Cooperative Agreement Notice/TRISH NNX16AO69A.

Integration von Einzelzell-Transkriptomik mit humanen Darmorganoiden

<ol><li>Sato, T., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Long-term+expansion+of+epithelial+organoids+from+human+colon%2C+adenoma%2C+adenocarcinoma%2C+and+Barrett%27s+epithelium%5BTitle%5D)+AND+%22Gastroenterology%22%5BJournal%5D)">Long-term expansion of epithelial organoids from human colon, adenoma, adenocarcinoma, and Barrett's epithelium.</a> Gastroenterology. 141 (5), 1762-1772 (2011).</li>
<li>Blutt, S. E., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Gastrointestinal+microphysiological+systems%5BTitle%5D)+AND+%22Exp+Biol+Med%22%5BJournal%5D)">Gastrointestinal microphysiological systems.</a> Exp Biol Med. 242 (16), 1633-1642 (2017).</li>
<li>VanDussen, K. L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Development+of+an+enhanced+human+gastrointestinal+epithelial+culture+system+to+facilitate+patient-based+assays%5BTitle%5D)+AND+%22Gut%22%5BJournal%5D)">Development of an enhanced human gastrointestinal epithelial culture system to facilitate patient-based assays.</a> Gut. 64 (6), 911-920 (2015).</li>
<li>Elmentaite, R., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Cells+of+the+human+intestinal+tract+mapped+across+space+and+time%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Cells of the human intestinal tract mapped across space and time.</a> Nature. 597 (7875), 250-255 (2021).</li>
<li>Hickey, J. W., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Organization+of+the+human+intestine+at+single-cell+resolution%5BTitle%5D)+AND+%22Nature%22%5BJournal%5D)">Organization of the human intestine at single-cell resolution.</a> Nature. 619 (7970), 572-584 (2023).</li>
<li>Burclaff, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((A+proximal-to-distal+survey+of+healthy+adult+human+small+intestine+and+colon+epithelium+by+single-cell+transcriptomics%5BTitle%5D)+AND+%22Cell+Mol+Gastroenterol+Hepatol%22%5BJournal%5D)">A proximal-to-distal survey of healthy adult human small intestine and colon epithelium by single-cell transcriptomics.</a> Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 13 (5), 1554-1589 (2022).</li>
<li>Triana, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Single-cell+transcriptomics+reveals+immune+response+of+intestinal+cell+types+to+viral+infection%5BTitle%5D)+AND+%22Mol+Syst+Biol%22%5BJournal%5D)">Single-cell transcriptomics reveals immune response of intestinal cell types to viral infection.</a> Mol Syst Biol. 17 (7), e9833(2021).</li>
<li>Triana, S., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Single-cell+analyses+reveal+SARS-CoV-2+interference+with+intrinsic+immune+response+in+the+human+gut%5BTitle%5D)+AND+%22Mol+Syst+Biol%22%5BJournal%5D)">Single-cell analyses reveal SARS-CoV-2 interference with intrinsic immune response in the human gut.</a> Mol Syst Biol. 17 (4), e10232(2021).</li>
<li>Fujii, M., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Human+intestinal+organoids+maintain+self-renewal+capacity+and+cellular+diversity+in+niche-inspired+culture+condition%5BTitle%5D)+AND+%22Cell+Stem+Cell%22%5BJournal%5D)">Human intestinal organoids maintain self-renewal capacity and cellular diversity in niche-inspired culture condition.</a> Cell Stem Cell. 23 (6), 787-793 (2021).</li>
<li>Beumer, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((BMP+gradient+along+the+intestinal+villus+axis+controls+zonated+enterocyte+and+goblet+cell+states%5BTitle%5D)+AND+%22Cell+Rep%22%5BJournal%5D)">BMP gradient along the intestinal villus axis controls zonated enterocyte and goblet cell states.</a> Cell Rep. 38 (9), 110438(2022).</li>
<li>Beumer, J., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((High-resolution+mRNA+and+secretome+atlas+of+human+enteroendocrine+cells%5BTitle%5D)+AND+%22Cell%22%5BJournal%5D)">High-resolution mRNA and secretome atlas of human enteroendocrine cells.</a> Cell. 182 (4), 1062-1064 (2020).</li>
<li>Busslinger, G. A., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Human+gastrointestinal+epithelia+of+the+esophagus%2C+stomach%2C+and+duodenum+resolved+at+single-cell+resolution%5BTitle%5D)+AND+%22Cell+Rep%22%5BJournal%5D)">Human gastrointestinal epithelia of the esophagus, stomach, and duodenum resolved at single-cell resolution.</a> Cell Rep. 34 (10), 108819(2021).</li>
<li>Luecken, M. D., Theis, F. J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Current+best+practices+in+single-cell+RNA-seq+analysis%3A+a+tutorial%5BTitle%5D)+AND+%22Mol+Syst+Biol%22%5BJournal%5D)">Current best practices in single-cell RNA-seq analysis: a tutorial.</a> Mol Syst Biol. 15 (6), e8746(2019).</li>
<li>Heumos, L., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Best+practices+for+single-cell+analysis+across+modalities%5BTitle%5D)+AND+%22Nat+Rev+Genet%22%5BJournal%5D)">Best practices for single-cell analysis across modalities.</a> Nat Rev Genet. 24 (8), 550-572 (2023).</li>
</ol>

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte.

Mit Hilfe von Einzelzellgenomik-Plattformen können komplexe biologische Systeme, wie z. B. aus Gewebe gewonnene HIO-Kulturen, die das Darmepithel modellieren, so aufgebrochen werden, dass individuelle zelluläre Beiträge zur biologischen Gesamtreaktion erzielt werden 4,5,6. Auch zelluläre Heterogenität und seltene Zellpopulationen können identifiziert und abgefragt werden. Der zelluläre Input muss optimiert werden, um den Output ...

Das Dünndarmepithel besteht aus zwei unterschiedlichen Zonen: der Krypta, in der sich die Darmstammzelle (ISC) befindet, und den Zotten, die aus differenzierten Zellen der sekretorischen und absorptiven Linie bestehen. Zu dieser Komplexität kommt die regionale Spezifität des Epithels hinzu, die einzigartige funktionelle Eigenschaften zwischen den Regionen des Dünndarms bietet. In Pionierarbeit wurden Kulturbedingungen geschaffen, in denen sowohl die menschliche Dünndarmkrypta als auch die Zottenzonen ex vivo aus chirurgischem Gewebe oder Gewebebiopsien erzeugt werden können1. Diese Kulturen schließen die Lücke zwischen Tierversuchen und klinischen Studien und enthüllen bisher unerkannte Zellbiologie, Biochemie und Physiologie des Magen-Darm-Trakts. Die HIOs werden als sphärische 3D-Strukturen unter Verwendung eines Mediums mit Wachstumsfaktoren vermehrt, die die Lebensfähigkeit von Stammzellen fördern, und extrazellulären Stützmatrizen. Diese Bedingungen führen zu einem kryptenartigen HIO-Modell, das hauptsächlich aus Vorläuferzellen und Stammzellen besteht. Die Entfernung der Wachstumsfaktoren fördert die ISC-Differenzierung (zottenähnliches Modell) und die Produktion reifer Darmepithelzellen (Kelch, enteroendokrine, Büschel, Enterozyten) in geeigneten Verhältnissen zusammen mit Zellproliferation und -differenzierung, Polarisation, Barriereintegrität, regionalen spezifischen Merkmalen und angemessenen physiologischen Reaktionen2. HIO-Kulturen sind genetisch stabil und können in ihrem kryptenartigen Zustand unbegrenzt vermehrt werden. Der einfache Zugang zur apikalen Oberfläche dieser Kulturen wird durch Kulturbedingungen ermöglicht, die das Wachstum in einem Monolayer-Format ermöglichen3. HIOs ermöglichen es auch, die individuelle Variabilität des Wirts wie Genetik, Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Krankheitsstatus in biologische Analysen einzubeziehen. Analytische und funktionelle Bewertungsinstrumente sind identisch mit denen, die in Ansätzen verwendet werden, die sich auf transformierte Zelllinien konzentrieren, und umfassen eine Vielzahl molekularer Techniken wie Durchflusszytometrie, Mikroskopie, Transkriptomik, Proteomik und Metabolomik.
Die Einzelzell-Transkriptomik revolutioniert unser Verständnis der Biologie und Physiologie des Dünndarms, indem sie Einblicke in die individuellen Beiträge jedes Zelltyps zu einem biologischen Prozess bietet. Pionierarbeit mit dieser Technologie hat eine Landschaft der Zelltypen geschaffen, die im nativen menschlichen Darm vorkommen 4,5,6. Einzelzell-Transkriptionsprofilierungsplattformen ermöglichen die Erforschung der Transkriptionslandschaft einzelner Zellen, so dass die Zellheterogenität in den Vordergrund der wissenschaftlichen Erforschung rückt. In einigen Einzelzell-Transkriptionsprofilierungsplattformen werden mikrofluidische Partitionierung und Barcoding verwendet, um cDNA-Bibliotheken aus zellulären polyadenylierten mRNAs zu generieren, die aus bis zu 10.000 Zellen pro Probe gewonnen werden. Auf dieser Plattform bilden Tröpfchen, die einzelne Zellen, barcodierte Oligonukleotide, reverse Transkriptionsreagenzien und Öl enthalten, ein Reaktionsvesikel, das dazu führt, dass alle cDNAs einer einzelnen Zelle denselben Barcode haben. Die barcodierten cDNAs können dann mittels Next Generation Sequencing effizient sequenziert werden. Die generierten Daten können durch Software und Visualisierungstools verarbeitet werden, die die Barcode-Sequenzen in Visualisierungskarten und Transkriptionsprofile einzelner Zellen umwandeln. Zellpopulationen können anhand öffentlich zugänglicher Datenbanken des menschlichen Dünndarmepithels identifiziert werden 4,5,6. Obwohl viele Studien diese Plattform genutzt haben, um Darmorganoide von Mäusen auf Einzelzellebene zu untersuchen, hinkt die Analyse der einzelzellulären Transkriptionsreaktionen von HIOs 7,8,9,10,11,12 hinterher.
Hier stellen wir eine Schritt-für-Schritt-Anleitung zur Isolierung lebensfähiger Zellen aus Dünndarm-HIOs für die Verarbeitung auf Einzelzell-Transkriptionsprofilierungsplattformen zur Verfügung (Abbildung 1). Wir stellen Kultivierungs- und Differenzierungsrichtlinien sowie Medienkomponenten zur Verfügung, die für die epitheliale Differenzierung optimiert wurden. Wir skizzieren Zellrückgewinnungsmethoden für drei verschiedene Kulturformate: dreidimensionale (3D) und Monolayer-Kulturen entweder auf Kunststoff- oder auf Membranzellkultureinsätzen. Wir stellen Beispiel-Clustering-Daten zur Verfügung, die mit Open-Source-Software gewonnen wurden, um differentiell exprimierte Gene in jedem Cluster abzuleiten.

<table><tbody><tr><td>[Leu15]-Gastrin I</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>G9145</td><td>10 nM</td></tr><tr><td>0,05 % Trypsin-EDTA</td><td>Invitrogen</td><td>25300054</td><td></td></tr><tr><td>0,4 % Trypanblau</td><td>Millipore-Sigma</td><td>T8154</td><td></td></tr><tr><td>0,5 M EDTA</td><td>Corning</td><td>46-034-CI</td><td></td></tr><tr><td>1x PBS Ca- Mg-Corning</td><td></td> <td>21-040-CM</td><td></td></tr><tr><td>24 mm Transwell</td><td>Costar</td><td>3412</td><td></td></tr><tr><td>24 Well Nunclon Delta-Oberflächen-Gewebekulturschale</td><td>Thermo Scientific</td><td>142475</td><td></td></tr><tr><td>40 & micro; m Zellensieb</td><td>Falcon</td><td>352340</td><td></td></tr><tr><td>40 &micro; m Flowmi Spitzensieb</td><td>SP Bel-Art Labware</td><td>H13680-0040</td><td></td></tr><tr><td>70 &micro; m Flowmi Spitzensieb</td><td>SP Bel-Art Labware</td><td>H13680-0070</td><td></td></tr><tr><td>96-Well-Platte</td><td>Corning</td><td>3595</td><td></td></tr><tr><td>A-83-01</td><td>Tocris</td><td>2939</td><td>500</td></tr><tr><td>nM Accutase</td><td>StemCell Technologies</td><td>7920</td><td></td></tr><tr><td>Advanced DMEM/F12</td><td>Invitrogen</td><td>12634-028</td><td></td></tr><tr><td>B27 Ergänzung</td><td>Invitrogen</td><td>17504-044</td><td>1X</td></tr><tr><td>Chrom Next GEM Einzelzelle 3' GEM, Bibliothek & Gel Bead Kit v3.1</td><td>10x Genomics</td><td>PN-1000128</td><td></td></tr><tr><td>Kollagen IV</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>C5533-5MG</td><td>33 &micro; g/mL</td></tr><tr><td>Corning Zellrückgewinnungslösung&nbsp;</td><td>VWR</td><td>354253</td><td></td></tr><tr><td>DPBS (Mg2-, Ca2-)</td><td>Invitrogen</td><td>14190-136</td><td>1X</td></tr><tr><td>GlutaMAX-I</td><td>Invitrogen</td><td>35050-061</td><td>2 mM</td></tr><tr><td>HEPES 1M</td><td>Invitrogen</td><td>15630-080</td><td>10 mM</td></tr><tr><td>L-WRN konditioniertes Medium</td><td>ATCC</td><td>CRL-3276</td><td></td></tr><tr><td>Matrigel, GFR, phenolfrei</td><td>Corning</td><td>356231</td><td></td></tr><tr><td>Maus rekombinante EGF</td><td>Invitrogen</td><td>PMG8043</td><td>50 ng/ml</td></tr><tr><td>N2 Supplement</td><td>Invitrogen</td><td>17502-048</td><td>1X</td></tr><tr><td>N-Acetylcystein</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>A9165-5G</td><td>500 &micro; M</td></tr><tr><td>Nicotinamid</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>N0636</td><td>10 mM</td></tr><tr><td>SB202190</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>S7067</td><td>10 &micro; M</td></tr><tr><td>Transwell</td><td>Corning</td><td>3413</td><td></td></tr><tr><td>Y27632</td><td>Stammzelltechnologien</td><td>72308</td><td>10 & Mikro; M</td></tr></tbody></table>

verwendung menschlicher darmorganoide zum verständnis des dünndarmepithels auf der ebene der transkription einzelner zellen

Using Human Intestinal Organoids to Understand the Small Intestine Epithelium at the Single Cell Transcriptional Level

Die Einzelzell-Transkriptomik hat unser Verständnis der Zellbiologie des menschlichen Körpers revolutioniert. Modernste humane Dünndarm-Organoidkulturen liefern ex vivo Modellsysteme, die die Lücke zwischen Tiermodellen und klinischen Studien schließen. Die Anwendung der Einzelzell-Transkriptomik auf humane Darmorganoide (HIO)-Modelle enthüllt bisher unerkannte Zellbiologie, Biochemie und Physiologie des Magen-Darm-Trakts. Die fortschrittlichen Einzelzell-Transkriptomik-Plattformen verwenden mikrofluidische Partitionierung und Barcoded, um cDNA-Bibliotheken zu generieren. Diese barcodierten cDNAs können von Next-Generation-Sequencing-Plattformen einfach sequenziert und von verschiedenen Visualisierungstools zur Erstellung von Karten verwendet werden. Hier beschreiben wir Methoden zur Kultivierung und Unterscheidung von humanen Dünndarm-HIOs in verschiedenen Formaten und Verfahren zur Isolierung lebensfähiger Zellen aus diesen Formaten, die für den Einsatz in Einzelzell-Transkriptionsprofilierungsplattformen geeignet sind. Diese Protokolle und Verfahren erleichtern die Verwendung von Dünndarm-HIOs, um ein besseres Verständnis der zellulären Reaktion des menschlichen Darmepithels auf transkriptioneller Ebene im Kontext einer Vielzahl unterschiedlicher Umgebungen zu erhalten.

Einzelzellsuspensionen wurden aus 2-3 Vertiefungen mit Membranzellkulturinsert, Monolayern und 3D-HIOs gepoolt, um eine ausreichende Zellausbeute zu gewährleisten und die Variation von Well zu Well zu reduzieren. Einzelzellbibliotheken wurden unter Verwendung von Reagenzien erstellt, die spezifisch für die Einzelzell-Transkriptionsprofilierungsplattform sind. und sequenziert mit gepaarten End-Reads auf einer Next-Generation-Sequencing-Plattform, 30.000 Reads/Zelle. Die Reads wurden mit Hilfe von Analysewerkzeugen für die...

Das Protokoll kombiniert die Technologie der menschlichen Darmorganoide mit der Transkriptomanalyse einzelner Zellen, um einen wichtigen Einblick in die bisher unerforschte Darmbiologie zu erhalten.

Verwendung menschlicher Darmorganoide zum Verständnis des Dünndarmepithels auf der Ebene der Transkription einzelner Zellen

Single cell transcriptomics has revolutionized our understanding of the cell biology of the human body. State-of-the-art human small intestinal organoid ...

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Forschung

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Biology

Biologie

Wir beschreiben eine Methode zur Etablierung menschlicher Enteroide aus Dünndarmkrypten und Kolonoide aus Dickdarmkrypten, die sowohl aus chirurgischem Gewebe als auch aus Biopsien entnommen wurden. In diesem methodischen Artikel stellen wir die Kulturmodalitäten vor, die für das erfolgreiche Wachstum und die Erhaltung von humanen Enteroiden und Kolonoiden unerlässlich sind.

Gründung des Menschen Epithelial Enteroids und Colonoids von Whole Gewebe und Biopsie

In diesem Videoprotokoll erklären wir Schritt für Schritt die lentivirale Transduktion in Organoiden des primären Darmepithels und die Verarbeitung und nachgelagerte Analyse dieser Kulturen mittels quantitativer RT-PCR, RNA-Microarray und Immunhistochemie.

Ein Protokoll für Lentivirale Transduktion und Downstream-Analyse der Darm Organoide

Dieses Protokoll beschreibt die Messung der epitheliale Barriere Permeabilität in Echtzeit folgende pharmakologische Behandlung im menschlichen Darm Organellen mit Fluoreszenz-Mikroskopie und live-Cell-Mikroskopie.

Echtzeitmessung der epitheliale Barriere Permeabilität im menschlichen Darm Organellen

Dieses Protokoll ermöglicht die Differenzierung menschlicher pluripotenter Zellen in Darmorganoide. Das Protokoll ahmt die normale menschliche Entwicklung nach, indem es Zellen in eine Population von definitivem Endoderm, Hinterdarm-Endoderm und dann Darmepithel differenziert. Dadurch eignet sich das Protokoll sowohl für die Untersuchung der Darmentwicklung als auch für Anwendungen zur Modellierung von Krankheiten.

Generierung von hiPSC-abgeleiteten Darmorganoiden für Entwicklungs- und Krankheitsmodellierungsanwendungen

Hier beschreiben wir die Herstellung von humanen Organoid-abgeleiteten intestinalen Epithel-Monolayern zur Untersuchung der Darmbarrierefunktion, Permeabilität und des Transports. Da Organoide die ursprüngliche Reaktion des Epithelgewebes auf äußere Reize darstellen, kombinieren diese Modelle die Vorteile der Erweiterbarkeit von Zelllinien und die Relevanz und Komplexität von Primärgewebe.

Organoid-abgeleitete Epithel-Monolayer: Ein klinisch relevantes In-vitro-Modell für die Darmbarrierefunktion

Biopsie-abgeleitete Darmorganoide und Organ-on-a-Chips-Technologien werden zu einer mikrophysiologischen Plattform kombiniert, um die regionsspezifische Darmfunktionalität zu rekapitulieren.

Kombination von menschlichen Organoiden und Organ-on-a-Chip-Technologie zur Modellierung der intestinalen regionsspezifischen Funktionalität

Hier stellen wir ein Protokoll vor, um Darmorganoide von Ratten zu generieren und sie in verschiedenen Downstream-Anwendungen zu verwenden. Ratten sind oft ein bevorzugtes präklinisches Modell, und das robuste intestinale Organoidsystem erfüllt den Bedarf an einem In-vitro-System zur Begleitung von In-vivo-Studien.

Generierung und Manipulation von Ratten-Darm-Organoiden

Diese Studie skizziert ein Protokoll zur Erzeugung von 2D-Monolayern von Schweineorganoiden, die aus dem Dünn- und Dickdarm stammen. Das Wachstum dieser Monoschichten ist durch steigende TEER-Werte gekennzeichnet, was auf eine robuste epitheliale Integrität hinweist. Darüber hinaus zeigten diese Monoschichten physiologische sekretorische Reaktionen in Ussing-Kammerexperimenten nach der Anwendung von Forskolin.

Zweidimensionale Organoide des Schweine-Darms, die die physiologischen Eigenschaften des nativen Darms widerspiegeln

Menschliche Darmorganoide müssen innerviert werden, um die Struktur und Funktion des nativen menschlichen Darms besser rekapitulieren zu können. Hier stellen wir eine Methode vor, um ein enterisches Nervensystem in diese Konstrukte einzubauen.

Innervation menschlicher Darmorganoide

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Live-Zell-Bildgebung und Einzelzell-Tracking zur Überwachung der klonalen Dynamik und Schicksalsübergänge in menschlichen und murinen Darmorganoiden

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