Name: Chronischer sozialer Niederlagenstress bei männlichen Mäusen im frühen Jugendalter (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2025-01-24T13:00:00.000+00:00
Duration: 7 min 6 s
Description: Erfahren Sie ein Modell chronischen sozialen Niederlagenstresses bei männlichen Mäusen im frühen Jugendalter. Diese Methode erzeugt langanhaltende soziale Vermeidungsverhaltensweisen und hilft Forschern, die Auswirkungen früher Traumata auf das erwachsene Gehirn zu verstehen.

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Alle Versuche wurden von den Richtlinien des McLean Hospital Institutional Animal Care and Use Committee oder des VA Boston Institutional Animal Care and Use Committee genehmigt und in Übereinstimmung mit diesen durchgeführt. Alle Mäuse wurden in einem 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus untergebracht und gaben nach Belieben Futter und Wasser. In Abbildung 1 finden Sie einen schematischen Überblick über das Protokoll und in der Materialtabelle Einzelheiten zu allen Tieren, Materialien und Geräten, die in diesem Protokoll verwendet werden.
<img alt="Figure 1" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67113/67113fig01.jpg"> 
Abbildung 1: Schematische Darstellung des Versuchsdesigns für eaCSDS. (A) Zeitleiste für C57-besiegte und Kontrolltiere. (B) Die Stadien des eaCSDS werden in chronologischer Reihenfolge dargestellt, beginnend mit dem Aggressor-Screening, gefolgt von wiederholtem sozialem Stress für die Versuchsgruppe, Unterbringung sowohl für die Kontroll- als auch für die Versuchsgruppe und schließlich Verhaltenstests. Abkürzungen: eaCSDS = early adolescent chronic social defeat stress; OFSI = offene soziale Interaktion. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67113/67113fig01large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.</a>
1. Screening aggressiver CFW-Männchen
<ol>
	<li>Ordnen Sie C57-Rüden so an, dass sie im Alter von 3 Wochen aus einem externen Labor kommen, um sicherzustellen, dass genügend Zeit für Aggressoren zur Untersuchung und Vorbereitung auf Niederlagen vorhanden ist, bevor Jugendliche 4 Wochen alt werden. Verlassen Sie die C57-Gruppe bis 1 Woche nach ihrer Ankunft. HINWEIS: Alternativ können Tiere auch im eigenen Haus gezüchtet werden. Es wurden keine Unterschiede in der Anfälligkeit für Niederlagen beobachtet, je nachdem, ob die Mäuse intern gezüchtet oder aus einem externen Labor versandt wurden.</li>
	<li>Bestellen Sie adulte (8-12 Wochen, keine Zuchterfahrung) CFW-Rüden und adulte (&gt;8 Wochen) CFW-Ovariektomierte (OVX) Hündinnen. Bestellt so viele CFW-Männchen wie C57s, die besiegt werden sollen, plus mindestens 50 % extra, falls die Aggression nach der Niederlage abnimmt. Wenn du zum Beispiel 10 jugendliche C57 besiegst, bestelle 15 CFW-Männchen und 15 CFW-OVX-Hündinnen. Mindestens 10 der CFW-Männchen werden aggressiv, so dass die anderen 5 nicht-aggressiven Männchen bei Bedarf später als Stimulusmäuse während der OFSI verwendet werden sollten. HINWEIS: Fast 80% dieser CFW-Männchen werden nach der Paarhaltung aggressiv.</li>
	<li>Einen Tag nach ihrer Ankunft werden CFW-Männchen mit CFW-OVX-Hündinnen (1 männliches CFW und 1 OVX-weibliches CFW pro Käfig) für mindestens 1 Woche paarlich untergebracht, um sexuelle Erfahrungen zu ermöglichen und die territoriale Aggression des Männchens zu erhöhen. HINWEIS: *CFWs können bis zum Beginn der Niederlage paarweise untergebracht werden.</li>
	<li>Führen Sie nach 1 Woche einen Aggressionstest durch:<ol>
		<li>Bringen Sie Käfige mit paargelagerten CFWs in den Testraum.</li>
		<li>Nehmen Sie das CFW OVX-Weibchen aus dem Käfig und setzen Sie es in einen sauberen, leeren Käfig.</li>
		<li>Führen Sie das Stimulus-C57-Männchen für 1 min in den Käfig mit dem CFW-Männchen ein.</li>
		<li>Erfassen Sie die Latenz des Angriffs. Wenn eine Attacke auftritt, lassen Sie die Attacke bis 1 Minute nach der Einführung des Stimulus C57 weitergehen.</li>
		<li>Entfernen Sie den Stimulus C57, setzen Sie das CFW-OVX-Weibchen wieder in den Käfig mit dem CFW-Männchen ein und bringen Sie es in den Haltungsraum zurück.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Wiederholen Sie dieses Protokoll für weitere 2 Tage. Verwenden Sie die Mäuse mit einer Angriffslatenz von &lt;30 s für mindestens 2 Tage zum Screening auf jugendliche Niederlagen. Setze die Unterbringung aggressiver CFW-Männchen mit CFW-OVX-Weibchen bis zum ersten Tag der Niederlage fort. HINWEIS: Obwohl es keine Schwierigkeiten gab, bei CFW-Männchen nach der Unterbringung mit OVX CFW-Weibchen Aggressionen hervorzurufen, stoppt die Entfernung der Eierstöcke den Östruszyklus und kann möglicherweise das Sexualverhalten beeinflussen, was bei CFW-Männchen, die mit CFW-OVX-Hündinnen gepaart sind, zu einem Mangel an sexueller Erfahrung führen könnte11,12. Die Verwendung von Frauen mit Ovariellialigatur anstelle einer Ovariektomie ist eine Option, die verwendet werden kann, wenn Schwierigkeiten bei der Steigerung der männlichen CFW-Aggression auftreten.</li>
	<li>Gruppenhaus CFW-Männchen, die entweder nicht angreifen oder an 2 oder mehr Tagen eine Angriffslatenz von &gt;30 s aufweisen. Verwenden Sie diese nicht-aggressiven CFW-Männchen als Stimulustiere während der OFSI.</li>
</ol>
2. Umgang mit kontrollierenden jugendlichen C57-Männchen
<ol>
	<li>Wenn jugendliche C57-Kinder 4 Wochen alt sind, wiegen und notieren Sie das Gewicht jedes Tieres.</li>
	<li>Trennen Sie die Tiere in zwei gleiche Kohorten (kontrolliert und besiegt), um sicherzustellen, dass sich die Gewichte zwischen den beiden Kohorten nicht signifikant unterscheiden.</li>
	<li>Beherbergen Sie einen Kontrolljugendlichen C57 auf einer Seite einer Plexiglastrennwand und einen weiteren Kontrolljugendlichen C57 auf der anderen Seite der Trennwand (d. h. zwei Kontrolljugendliche pro Käfig).</li>
	<li>Lagern Sie die Kontrollkäfige in einem separaten Raum, in dem die Niederlagen stattfinden werden.</li>
	<li>Wiegen Sie an den Tagen 1-10 jeden Tag den Kontrolljugendlichen und wechseln Sie ihn insgesamt 10 Tage lang auf die gegenüberliegende Käfigseite.</li>
	<li>Am elften Tag beherbergen Sie jeden Kontrolljugendlichen neben einem anderen Kontrolljugendlichen mit einer Plexiglastrennwand zwischen den beiden für den Rest des Experiments. HINWEIS: Damit soll sichergestellt werden, dass sowohl die Besiegungs- als auch die Kontrolltiere während der Phase nach der Niederlage neben einem unbekannten Tier desselben Behandlungstyps untergebracht werden.</li>
</ol>
3. Besiegung experimenteller jugendlicher C57-Männchen
<ol>
	<li>Wiegen und notieren Sie das Gewicht der jugendlichen C57, die besiegt werden müssen.</li>
	<li>Bevor Sie mit der Niederlage beginnen, beachten Sie sorgfältig Folgendes, um die Gesundheit der Jugendlichen während der Niederlagen zu erhalten:<ol>
		<li>Zählen Sie jeden "zusammengesetzten Biss" oder Bisse, bei denen der Bewohner beißt und beißt und dann den Bauch des Jugendlichen tritt, als zwei separate Bisse - diese Arten von Bissen haben eine höhere Bisskraft und können die Haut leichter brechen. Beenden Sie die Niederlage sofort, wenn Jugendliche mehr als zwei aufeinanderfolgende zusammengesetzte Bisse erhalten.</li>
		<li>Beende die Niederlage sofort, wenn Blut oder offene Wunden sichtbar werden. Wenn nach Beendigung der Niederlage Wunden beobachtet werden, tragen Sie eine antibiotische Creme auf die Wundstelle auf. Wenn Wunden mit einem Durchmesser von mehr als 4 mm auftreten, euthanasieren Sie die Maus sofort.</li>
		<li>Bei Jugendlichen mit offenen Wunden begrenzen Sie die nachfolgenden Niederlagen auf nicht mehr als fünf Bisse, bis die Wunde nicht mehr sichtbar ist. Nachdem die Wunde verheilt ist, kehren Sie zu den ursprünglichen Besiegungsrichtlinien von 30 Bissen oder 5 Minuten pro Niederlage zurück.</li>
	</ol>
	</li>
	<li>Nehmen Sie das CFW-OVX-Weibchen aus dem Käfig mit dem ansässigen CFW-Rüden und setzen Sie es mit anderen OVX-Weibchen unter.</li>
	<li>Führe den jugendlichen C57 in den Käfig des ansässigen CFW-Männchens ein und starte die Stoppuhr.</li>
	<li>Notieren Sie die Identität des Aggressors, die Angriffslatenz, die Anzahl der Bisse (mit Clicker-Zähler) und die Zeit, die der Jugendliche benötigt, um 30 Bisse zu erhalten.</li>
	<li>Nehmen Sie den Jugendlichen nach 30 Bissen oder 5 Minuten aus dem Käfig, je nachdem, was zuerst eintritt.</li>
	<li>Platzieren Sie die Plexiglastrennwand in der Mitte des Käfigs des männlichen CFW-Bewohners, mit dem CFW-Bewohner auf der einen Seite und dem besiegten Jugendlichen auf der anderen. Stellen Sie sicher, dass die Trennwand fest sitzt und vom Bewohner nicht verschoben werden kann.</li>
	<li>Wiederhole in 24 h die Niederlage (Schritte 3.1-3.7) mit einem anderen männlichen CFW-Aggressor.</li>
	<li>Wiederhole die Niederlage alle 24 Stunden für insgesamt 10 Tage, jeden Tag mit einem anderen Angreifer.</li>
	<li>Am elften Tag beherbergen Sie die besiegten Jugendlichen neben den besiegten Jugendlichen, mit einer Plexiglastrennwand zwischen ihnen für die Dauer des Experiments. Platziere die besiegten Jugendlichen im selben Raum wie die Kontrollen, aber auf einem separaten Regal.</li>
	<li>Kombiniere die CFW-Männchen mit allen CFW-OVX-Weibchen bis zur nächsten Niederlage. HINWEIS: Die verwendeten CFW-OVX-Weibchen müssen nicht mit denen identisch sein, die zuvor mit den CFW-Männchen gepaart wurden.</li>
</ol>
4. Testen der sozialen Vermeidung nach einer Niederlage mit Open Field Social Interaction Testing (OFSI)
<ol>
	<li>Gewöhnen Sie sich an die Kontrolle und besiegte Tiere für 1 h in den Untersuchungsraum.</li>
	<li>Zeichnen Sie alle Sitzungen mit einer Tierverfolgungssoftware auf. Lege den Drahtbecher an die linke Wand der 44 x 44 x 44 cm großen Acrylarena in der Mitte der Wand und zeichne eine 2 cm breite kreisförmige Interaktionszone um den Becher. HINWEIS: Stellen Sie sicher, dass der Becher jedes Mal in der gleichen Position platziert wird, um zu verhindern, dass sich die Zonen bei jedem Versuch ändern.</li>
	<li>Platziere den C57 für 150 s mit einem leeren Drahtbecher in der Ecke der Arena.</li>
	<li>Entferne den C57 aus der Arena und lege ihn in einen sauberen, leeren Käfig. Lege einen nicht aggressiven, unbekannten erwachsenen CFW-Mann in den Drahtbecher und platziere ihn dann in der Arena.</li>
	<li>Bringen Sie den C57 mit dem CFW-haltigen Drahtbecher für 150 s wieder in die Arena.</li>
	<li>Bringen Sie beide Tiere in ihre jeweiligen Käfige zurück.</li>
	<li>Reinigen Sie die Arena mit Wasser und reinigen Sie alle Bereiche mit Urin oder Kot mit 70 % Ethanol, bevor Sie den nächsten C57 testen.</li>
	<li>Berechnen Sie, wie lange sich ein Körperpunkt innerhalb der Interaktionszone befindet, für die Sitzung mit dem leeren Becher und die Sitzung mit dem CFW-haltigen Becher. Teilen Sie die Zeit, die Sie in der Interaktionszone mit dem CFW-haltigen Becher verbringen, durch die Zeit, die Sie in der Interaktionszone mit dem leeren Becher verbracht haben, um das soziale Interaktionsverhältnis zu erzeugen.</li>
	<li>Führen Sie das OFSI jederzeit nach der 10-Tage-Niederlage durch, abhängig vom interessierenden Entwicklungsfenster. Führen Sie für eaCSDS OFSI 1 Tag, 2 Wochen und 5 Wochen nach dem Datum der endgültigen Niederlage des C57 durch.<ol>
		<li>Ein soziales Interaktionsverhältnis &gt; 1 gilt als typisch für Kontrolltiere. Während die meisten Kontrolltiere ein soziales Interaktionsverhältnis von über eins haben, kann eine kleine Untergruppe ein soziales Interaktionsverhältnis &lt; 1 haben. Bei besiegten Tieren sollten Sie solche mit einem sozialen Interaktionsverhältnis &lt; 1 anfällig und solche mit einem sozialen Interaktionsverhältnis ≥ 1 widerstandsfähig betrachten.</li>
	</ol>
	</li>
</ol>

<meta charset="utf8"></head><body>Modellierung von Traumata im frühen Leben bei Mäusen zur Untersuchung von PTBS und sozialem Vermeidungsverhalten

<ol><li>Colich, N. L., Rosen, M. L., Williams, E. S., McLaughlin, K. A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Biological+aging+in+childhood+and+adolescence+following+experiences+of+threat+and+deprivation%3A+A+systematic+review+and+meta-analysis%5BTitle%5D)+AND+%22Psychol+Bull%22%5BJournal%5D)">Biological aging in childhood and adolescence following experiences of threat and deprivation: A systematic review and meta-analysis.</a> Psychol Bull. 146 (9), 721-764 (2020).</li>
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<li>Walker, C. -D., et al. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Chronic+early+life+stress+induced+by+limited+bedding+and+nesting+%28LBN%29+material+in+rodents%3A+critical+considerations+of+methodology%2C+outcomes+and+translational+potential%5BTitle%5D)+AND+%22Stress%22%5BJournal%5D)">Chronic early life stress induced by limited bedding and nesting (LBN) material in rodents: critical considerations of methodology, outcomes and translational potential.</a> Stress. 20 (5), 421-448 (2017).</li>
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</ol>

<table><tbody><tr><td>&nbsp; &nbsp;</td><td>&nbsp; &nbsp;</td><td>&nbsp; &nbsp;</td><td>Menge (für eine Kohorte von 10 besiegten und 10 Kontrolltieren)</td></tr><tr><td>Arena, undurchsichtig</td><td>generika</td><td>---</td><td>1 Größe: 44 x 44 x 44 cm</td></tr><tr><td>CFW-Rüde (8-10 Wochen)</td><td>Charles River</td><td>24</td><td>15</td></tr><tr><td>CFW OVX Hündin (8+ Wochen)</td><td>Charles River</td><td>24</td><td>15</td></tr><tr><td>C57/B6J Männchen (3 Wochen)</td><td>Jackson Laboratories</td><td>664</td><td>20</td></tr><tr><td>C57/B6J Männchen (6-7 Wochen, Stimulus-Mäuse)</td><td>Jackson Laboratories</td><td>664</td><td>5</td></tr><tr><td>Clicker-Zähler</td><td>generisch</td><td>---</td><td>1</td></tr><tr><td>Heimkäfige für die Unterbringung bei Niederlagen</td><td>generisch</td><td>---</td><td>15 (10 für besiegte Tiere, 5 für Kontrolltiere) Größe: 29 x 19 x 13 cm</td></tr><tr><td>Plexiglas-Trennwände</td><td>generisch</td><td>---</td><td>15 Größe: Passend für 29 x 19 x 13 cm Mauskäfig</td></tr><tr><td>Stoppuhr</td><td>generic</td><td>---</td><td>1</td></tr><tr><td>Videokamera</td><td>generic</td><td>---</td><td>1 Size: >15 Bilder pro Sekunde Kapazität</td></tr><tr><td>Drahtbecher</td><td>generic</td><td>---</td><td>1 Size: 10 cm Durchmesser, 15 cm Höhe</td></tr></tbody></table>

chronischer sozialer niederlagenstress bei männlichen mäusen im frühen jugendalter

Chronic Social Defeat Stress in Early Adolescent Male Mice

eaCSDS führt bei einer großen Anzahl von Tieren (n = 50 Tiere) zu einer robusten Verringerung der sozialen Interaktion bei OFSI (Abbildung 2A-C); Besiegte Tiere zeigen im Vergleich zu Kontrollen zu allen getesteten Zeitpunkten verringerte Messungen sowohl des Verhältnisses der sozialen Interaktion als auch der rohen sozialen Interaktionszeit. Wenn sie 1 Tag nach der Niederlage getestet wurden, zeigten jugendliche (~P40) besiegte Mäuse eine signifikante Abnahme des Verhältnisses der sozialen Interaktion und der rohen sozialen Interaktionszeit gegenüber den Kontrollen, aber keinen signifikanten Unterschied in der Rohzeit, die sie mit einem leeren Becher verbrachten (Kontrolle: 65,48 ± 4,99 s, Niederlage: 67,75 ± 3,86 s; zweiseitiger ungepaarter t-Test, p = 0,72). Diese Abnahme der sozialen Interaktion und der rohen sozialen Interaktionszeit ist am größten, wenn die Tiere 2 Wochen nach der Niederlage in der späten Adoleszenz getestet werden (~P54). Interessanterweise zeigen besiegte Mäuse zu diesem Zeitpunkt eine signifikante Zunahme der Rohzeit, die mit einem leeren Becher verbracht wurde, zusätzlich zu den signifikanten Abnahmen des Scores für die soziale Interaktion und der rohen sozialen Interaktionszeit (Kontrollen: 51,58 ± 3,53 s, besiegt: 68,62 ± 2,86 s; zweiseitiger ungepaarter t-Test, p = 0,0003).
Die Abnahme der sozialen Interaktion und der rohen sozialen Interaktionszeit beim Test 5 Wochen nach der Niederlage bleibt auch im Erwachsenenalter robust (~P70), aber 24 Stunden nach der Niederlage gibt es keinen signifikanten Unterschied in der Rohzeit mit einer leeren Tasse (52,83 ± 10,13, 53,15 ± 3,48; zweiseitiger ungepaarter t-Test, p = 0,97). Innerhalb einer einzigen Kohorte kann es zu einer Variabilität des Anteils der Anfälligkeit kommen. Kohorten, die mit diesem Protokoll getestet wurden, haben jedoch bei 60 % oder mehr der besiegten Tiere im Erwachsenenalter durchweg eine Anfälligkeit gezeigt. Als Referenz wird eine Kohorte mit einem höheren Anteil empfänglicher Tiere (90 %) im Erwachsenenalter (Abbildung 2D-F) gegenüber einer Kohorte mit einem geringeren Anteil empfänglicher Tiere (71 %) (Abbildung 2G-I) im Erwachsenenalter gezeigt. Summierte Heatmaps aus dem sozialen Interaktionsteil von OFSI werden für 10 Kontrolltiere und 10 besiegte Tiere 24 Stunden, 2 Wochen und 5 Wochen nach der Niederlage gezeigt (Abbildung 3), um visuelle Beispiele dafür zu liefern, wie besiegte Mäuse durchweg mehr Zeit in Ecken der Arena und weniger Zeit in der Interaktionszone verbringen.
<img alt="Figure 2" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67113/67113fig02.jpg"> 
Abbildung 2: eaCSDS führt zu einer robusten sozialen Vermeidung in OFSI. (A-C) SI-Werte (links) und rohe soziale Interaktionszeiten (rechts) bei 46 Kontroll- und 50 besiegten Männchen (A) 1 Tag (~P40), (B) 2 Wochen (~P54) und (C) 5 Wochen (~P70) nach der Niederlage. (D-F) SI-Scores und rohe soziale Interaktionszeiten für eine Beispielkohorte mit einem hohen Prozentsatz (90%) anfälliger Tiere im Erwachsenenalter (bestimmt durch den durchschnittlichen SI-Score besiegter Erwachsener) (n = 10 Kontroll- und 10 besiegte Männchen), (D) 1 Tag, (E) 2 Wochen und (F) 5 Wochen nach der Niederlage. (G-I) SI-Scores und rohe soziale Interaktionszeiten für eine Beispielkohorte mit einem geringeren Prozentsatz (71%) anfälliger Tiere im Erwachsenenalter (bestimmt durch den durchschnittlichen SI-Score besiegter Erwachsener) (n = 10 Kontroll- und 14 besiegte Männchen), (G) 1 Tag, (H) 2 Wochen und (I) 5 Wochen nach der Niederlage. Alle Vergleiche wurden mit ungepaarten two-tailed t-Tests durchgeführt. **, S. &lt; 0,01; , S. &lt; 0,001; , S. &lt; 0,0001. Abkürzungen: eaCSDS = early adolescent chronic social defeat stress; OFSI = offene soziale Interaktion; SI = soziale Interaktion. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67113/67113fig02large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.</a>
<img alt="Figure 3" class="xfigimg" src="/files/ftp_upload/67113/67113fig03.jpg"> 
Abbildung 3: OFSI-Heatmaps während der sozialen Interaktion bei kontrollierten und besiegten Tieren. Heatmaps aus dem sozialen Interaktionsteil des OFSI-Tests (d. h. wenn sich ein nicht-aggressiver CFW-Mann im Becher befindet) 24 Stunden, 2 Wochen und 5 Wochen nach der Niederlage. Beachten Sie, dass jede Heatmap über 10 Tiere summiert wird (Kontrollen: n = 10 Tiere, grau; besiegt: n = 10 Tiere, lila). Das blaue männliche Symbol zeigt die Position des Bechers mit dem nicht-aggressiven CFW-Stecker im Inneren an. Der weiße Kreis zeigt die Position der Interaktionszone an. <a href="https://www.jove.com/files/ftp_upload/67113/67113fig03large.jpg" target="_blank">Bitte klicken Sie hier, um eine größere Version dieser Abbildung anzuzeigen.</a>

Chronischer sozialer Niederlagenstress bei männlichen Mäusen im frühen Jugendalter

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Research

Forschung

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Behavior

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