Dieser Artikel beschreibt die Rolle des P2X7-Rezeptors bei der Beteiligung von Astrozyten, Neuronen und Mikroglia an neuropathischen Schmerzen (NPP). Die Zielsetzung des P2X7-Rezeptors könnte ein molekulares Ziel für die NPP-Therapie sein.
Ein Abonnement von JoVE ist erforderlich, um diesen Inhalt anzuzeigen. Melden Sie sich an oder beginnen Sie noch heute mit einer kostenlosen Testphase.
Übersichtsartikel
* These authors contributed equally
Dieser Artikel beschreibt die Rolle des P2X7-Rezeptors bei der Beteiligung von Astrozyten, Neuronen und Mikroglia an neuropathischen Schmerzen (NPP). Die Zielsetzung des P2X7-Rezeptors könnte ein molekulares Ziel für die NPP-Therapie sein.
Primäre und sekundäre Verletzungen des Nervensystems können neuropathische Schmerzen (NPP) auslösen, die die körperliche und geistige Gesundheit der Patienten stark beeinträchtigen und eine erhebliche wirtschaftliche Belastung für Einzelpersonen, Familien und die Gesellschaft darstellen. Derzeit bleiben wirksame heilende Behandlungen schwer fassbar. Daher ist die Untersuchung der molekularen Grundlage der pathologischen Mechanismen von NPP entscheidend, um gezielte Therapien zu entwickeln. Der purinerge Ionenkanal-Rezeptor P2X7 (P2X7R) ist im Nervensystem weit verbreitet und spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung seiner funktionellen Stabilität. Zunehmende Belege deuten darauf hin, dass P2X7R ein schmerzbedingtes Molekül ist, das an der Initiierung und Progression von NPP beteiligt ist. Die Aktivierung oder Upregulation von P2X7R trägt zur NPP bei, indem sie die Aktivitäten von Immunzellen, Gliazellen und Neuronen vermittelt, die interzellulären Interaktionen zwischen ihnen reguliert, die sensorische Signalübertragung und synaptische Plastizität verbessert und letztlich zur zentralen Sensibilisierung führt. Bemerkenswert ist, dass die gezielte Hemmung der P2X7R-Aktivierung durch spezifische Antagonisten (z. B. A438079, A740003 und BBG) pharmakologisch analgetische Eigenschaften aufweist. Darüber hinaus zeigt die Herunterregulierung der P2X7R-Expression in Geweben/Zellen durch alternative Ansätze (wie pharmakologische Wirke, Zelltherapie und Physiotherapie) ebenfalls therapeutisches Potenzial gegen NPP. Diese Übersicht behandelt umfassend die Mechanismen, durch die P2X7R sowohl neuronale als auch nicht-neuronale Zellen in NPP reguliert. Angesichts seiner Eigenschaften stellt das Zielen auf die Expression von P2X7R oder die Antagonisierung seiner Aktivität eine vielversprechende, neuartige pharmakologische Strategie für die NPP-Behandlung dar.
Neuropathische Schmerzen (NPP), eine chronische Erkrankung, die durch Läsionen oder Erkrankungen des somatosensorischen Nervensystems verursacht wird, beeinträchtigt die Lebensqualität der Patienten erheblich. Sie äußert sich als spontaner Schmerz (z. B. Brennen, Kribbeln), Hyperalgesie und Allodynie, bei denen harmlose Reize wie leichte Berührung Schmerzen hervorrufen. Außerdem ist es erwähnenswert, dass auch nach Beseitigung der nozizeptiven Stimulation der Schmerz weiterhin bestehen kann, was mit der nicht reparierten Nervenverletzung zusammenhängen kann. Durch Nervenverletzungen verursachte Schmerzen können sich auf benachbarte Bereiche ausbreiten, und ihre potenzielle Pathophysiologie umfasst periphere und zentrale Sensibilisierung, die viele Faktoren umfasst, darunter Veränderungen der Ionenkanäle, Aktivierung von Immunzellen, glial-abgeleitete Mediatoren und epigenetische Regulation 1,2. Obwohl verschiedene klinische Methoden zur Schmerzlinderung eingesetzt werden, darunter Medikamente, Physiotherapie und chirurgische Eingriffe, um die maximale schmerzlindernde Wirkung zu erzielen, ist die therapeutische Wirkung dennoch nicht sehr zufriedenstellend. Daher ist es notwendig, die molekulare Grundlage der pathologischen Mechanismen neuropathischer Schmerzen zu erforschen und diese pathologischen Veränderungen umzukehren, einschließlich der Aktivierung und Infiltration von Immunzellen, Gliazellaktivierung, reduzierter Neuroentzündung, Schutz von Neuronen und verbesserter Neuroplastizität. Gezielte Behandlung von NPP.
Veränderungen im lokalen Mikroumfeld rund um Nervenschädigungen, insbesondere die Aktivierung von Entzündungszellen und Gliazellen, können die Zellaktivität regulieren und zum Krankheitsverlauf beitragen, indem sie Adenosintriphosphat (ATP) in die extrazelluläre Matrix 3,4 freisetzen. Der extrazelluläre ATP-vermittelte purinerge Signalweg spielt eine Schlüsselrolle bei NPP nach einer zentralen oder peripheren Nervenschädigung. Studien haben gezeigt, dass volumenregulierte Anionenkanäle (VRACs), die ATP aus Mikroglia freisetzen, ein Schlüsselfaktor bei NPP sind, da sie den Anstieg des extrazellulären ATP im Rückenmark durch periphere Nervenverletzungen verringern und NPP5 lindern. Der P2X7-Rezeptor (P2X7R) ist weit verbreitet im zentralen und peripheren Nervensystem exprimiert und spielt eine grundlegende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Funktion und Stabilität desNervensystems. P2X7R kann als wichtiger Schmerzvermittler dienen, der an dem Verlauf von NPP 6,7 beteiligt ist und ihn reguliert. P2X7R wird in Immunzellen, Gliazellen und Neuronen exprimiert. Durch die Regulierung der Zellaktivität und -interaktionen nehmen diese Zellen an Neuroinflammation, Immunmodulation und Zytokinfreisetzung teil, die das Auftreten und die Entwicklung von NPP 8,9,10,11 vermitteln. Die Expression von P2X7R an peripheren Blutlymphozyten und Monozyten sowie der Serumspiegel von IL-1β waren bei Patienten mit chronisch nozizeptiver undNPP-12 signifikant erhöht.
Im Gegensatz zu anderen klassischen therapeutischen Zielen und Strategien für NPP zeigt die P2X7R-Zielsetzung einzigartige Vorteile in Wirksamkeit und Mechanismusspezifität. Beispielsweise lindern herkömmliche Erstlinien-Pharmakotherapien für NPP, wie bestimmte Analgetika und entzündungshemmende Medikamente, oft nur vorübergehend, ohne die Kernprozesse der Neuroinflammation und glialen Aktivierung anzugehen. Gliazellmodulationsstrategien, die sich auf die Hemmung der spinalen Mikroglialaktivierungkonzentrieren, zielen nur auf einen einzelnen Zelltyp im komplexen NPP-pathologischen Netzwerk ab, während P2X7R-Antagonisten oder gezielte Downregulation gleichzeitig die Aktivität von Gliazellen, Immunzellen und Neuronen regulieren können, wichtigen Zellpopulationen, die an der NPP-Progression 6,7,12 beteiligt sind. Im Gegensatz zu Strategien, die auf allgemeine neuroinflammatoriske Signalwege3 abzielen, blockiert P2X7R, die gezielt die purinerge Signalkaskade, die eng mit der Initiierung und Erhaltung von NPP verknüpft ist, wodurch unspezifische Immunsuppression und mögliche Nebenwirkungen vermieden werden. Darüber hinaus gelingt es Ansätzen, die andere Ionenkanäle oder neuronale Signalwege10 ansprechen, oft nicht daran, die persistierende Neuroinflammation, die durch glial-neuronales Crosstalk4 vermittelt wird, umzukehren, während P2X7R-Targeting dieses Crosstalk direkt hemmt, indem es die ATP-vermittelte Signalübertragung 5,6 reguliert und so umfassendere therapeutische Effekte erzielt.
Diese Übersicht zielt darauf ab, eine umfassende und kritische Synthese des aktuellen Wissens über die zelltypspezifischen Mechanismen zu liefern, durch die P2X7R neuronale und nicht-neuronale Zellen in NPP moduliert. Es ist jedoch interessant zu bemerken, dass die Hemmung von P2X7R durch einen Antagonisten oder gezielte Downregulation der P2X7R-Expression pharmakologische Effekte bei der Linderung und Behandlung von NPP13 hat. Zum Beispiel ist Lu AF27139 ein hochselektiver und potenter Kleinmolekül-Antagonist von P2X7R bei Ratten, Mäusen und Menschen, mit guter Pharmakokinetik und Durchlässigkeit des zentralen Nervensystems14. Lu AF27139 kann funktionell die P2X7R-Spiegel im Gehirn und Rückenmark sowie deren nachgelagerten schmerzbedingten Bahnen blockieren und die neuropathologische Überempfindlichkeit bei Ratten mit chronischer Kompressionsverletzung14 reduzieren. Trimethoxyflavanon lindert neuropathische Schmerzen, indem es die Funktion von P2X7R, die CGRP-Produktion, die Sensibilisierung der DRG-Neuronen und die abnormale Aktivierung der Gliazellen im Rückenmark15 hemmt. Diese Studien zeigen die Schlüsselrolle von P2X7R im NPP. Daher ist das Verständnis des Mechanismus und der pharmakologischen Eigenschaften von P2X7R in NPP von großer Bedeutung für eine gezielte Behandlung von NPP.
Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.
1. NPP
NPP wird durch primäre oder sekundäre direkte oder indirekte Schäden am zentralen oder peripheren Nervensystem verursacht, die zu Funktionsstörungen oder vorübergehenden Störungen des Nervensystems und sensorischer Informationsübertragung führen, die sich hauptsächlich als spontane Schmerzen, Hyperalgesie oder abnormale Schmerzenmanifestieren. NPP entsteht aus peripheren Teilen des Nervensystems, wie trigeminusnervöser Neuralgie, postherpetischer Neuralgie, peripheren Nervenverletzungen, schmerzhafter Polyneuropathie oder Radikulopathie. Periphere sensorische Informationen können an das Zentrum übertragen werden (ein Schlüsselfaktor bei der Wahrnehmung chronischer Schmerzen). Die erhöhte Schmerzempfindlichkeit des zentralen Nervensystems steht im Zusammenhang mit Veränderungen im funktionellen Konnektivitätsmuster des neuronalen Netzwerks. Während zentrale chronische NPP durch Rückenmarks- oder Hirnverletzungen, Schlaganfall oder Multiple Sklerose 16,17,18,19,20 verursacht werden kann. Nach einer peripheren Gewebeverletzung werden periphere Nozizeptoren sensibilisiert, wodurch der Input der Schmerzfasern verbessert wird. Eine Nervenverletzung kann zu einer Verringerung der Nervenfasern und einer Demyelinisierung der Axone im beschädigten Bereich führen. Die Ionenkanalöffnung in den sensorischen Neuronen im Verletzungsbereich wurde erhöht (der Kalziumzufluss wurde verstärkt), und die synaptische Plastizität zwischen afferenten C-Fasern und dorsalen Hornneuronen wurde verstärkt, wodurch die Informationseingabe19 erhöht wurde. Obwohl der spezifische pathologische Mechanismus des neuropathischen Schmerzes noch unklar ist, ist bekannt, dass der Prozess des neuropathischen Schmerzes Immunmodulation, abnormale neuronale Anregung und Plastizität, Gliazellaktivierung, neuroinflammatorische Reaktionen und Veränderungen der Ionenkanalrezeptoren (wie P2X7R) beinhaltet.. Diese Zellaktivierung und -interaktionen, einschließlich Informationsübertragung und Zytokinfreisetzung, spielen eine Schlüsselrolle beim Auftreten und der Entwicklung von NPP. Daher werden wir eine umfassende, tiefgehende Diskussion über die Beziehung zwischen P2X7R und diesen Zellen führen.
2. Regulation der Mikrogliaaktivität durch P2X7R
Mikroglia sind ansässige Immunzellen im Nervensystem, weit verteilt im zentralen Nervensystem und spielen eine Schlüsselrolle bei der Stabilisierung der Funktion des Nervensystems und der Aufrechterhaltung der Stabilität der Mikroumgebung. Unter normalen physiologischen Bedingungen befinden sich Mikroglia im Ruhezustand, haben keine Immunität und keine Phagozytose, behalten aber eine gewisse Migrationsfähigkeit. Nachdem das zentrale Nervensystem jedoch geschädigt wurde, etwa durch Ischämie, Entzündung oder Trauma, können Mikroglia aktiviert, sich vermehren und in den verletzten Bereich wandern, um zelluläre Metaboliten und apoptotische Zellfragmente zu entfernen. Sie ist sehr wichtig für die Reparatur und Erhaltung des zentralen Nervensystems nach einer Verletzung. Eine rechtzeitige Mikroglial-Clearance ermöglicht eine effektive Remyelinisierung und bildet die notwendige Grundlage für die Nervenregeneration 22,23,24. Die Polarisierung und Vermehrung der Mikroglia tragen zu neuropathischen Schmerzen bei. Das Versagen der Myelinregeneration im zentralen Nervensystem führt zu neuroinflammatorischen und neurodegenerativen Erkrankungen, die NPP25 auslösen können. Studien haben gezeigt, dass eine wirksame Remyelinisierung proinflammatoriske Mikroglia erfordert, um abzusterben und sich fortzupflanzen, um die Regeneration zu fördern. Der Tod und/oder die Regeneration geschädigter Mikroglia könnte die Grundlage für die Dysaktivierung der Mikroglia bei Erkrankungen des Nervensystemssein 26. Die vorherrschende Ansicht im Bereich der Schmerzen ist, dass NPP durch Mikroglia im somatosensorischen Verarbeitungsbereich des dorsalen Spinalhorns angetrieben wird. Die Reaktion der spinalen Mikroglia auf extrazelluläre Stimulation verändert ihre Aktivierung und Polarisation und induziert die Freisetzung von entzündlichen Zytokinen über intrazelluläre Signalwege, wie mitogenaktivierte Proteinkinasen, p38 und extrazelluläre signalregulierte Proteinkinasen. Neuroinflammatoriske Reaktion auslösen und zu Schmerzen führen. Hemmung oder Veränderung der Mikroglialaktivierung/-proliferation kann jedoch die abnormale Erregbarkeit und NPP in dorsalen Hornneuronenreduzieren 27,28,29. Microglia GI DREADD kann Neuroinflammation, synaptische Funktion und NPP nach der Durchquerung des Spinalnervs30 reduzieren.
P2X7R wird im Nervensystem weit verbreitet exprimiert, insbesondere in Mikroglia. P2X7R reguliert die Aktivität der Mikroglia, indem es an deren Liganden bindet (ATP oder sein Analogon BzATP) und spielt eine Schlüsselrolle in NPP 31,32. Das Ausdrucksniveau von P2X7R steht in engem Zusammenhang mit dem Schmerzgrad. NPP wird durch eine erhöhte Aktivierung oder Expression von P2X7R bei Nervenschäden indusert.
Sieben Tage nach der peripheren Nervenverletzung war die Expression von P2X7R-mRNA und -protein im Rückenmark signifikant erhöht, das hauptsächlich in den Mikroglia des dorsalen Horns lokalisiert war. Die intrathekale Injektion des P2X7R-Antagonisten (A438079) könnte die mikrogliale Aktivierung effektiv hemmen und die mechanische Überempfindlichkeit33 lindern. Es ist gut belegt, dass die Aktivierung von P2X7R zu neuropathischen Schmerzen (NPP) beiträgt, indem sie die mikrogliale Aktivierung auslöst, deren Polarisierung in Richtung eines proinflammatorischen (M1)-Phänotyps fördert, die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine vermittelt, eine neuroinflammatoriske Kaskade auslöst, Nervengewebeschäden verschärft und letztlich Schmerzen induziert oder verschlimmert34,35. Bemerkenswert ist, dass allein die Überexpression von P2X7R ausreicht, um die Aktivierung und Vermehrung von Mikroglia zu fördern. Konkret führt die Aktivierung von P2X7R in Mikroglia zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine wie Interleukin-1β (IL-1β), und dieser Prozess ist eng mit der Entwicklung und Erhaltung von NPP7 verbunden. IL-1β wirkt als Schlüsselvermittler bei der Mikroglialaktivierung und -proliferation, und seine Freisetzung oder Produktion hängt von der Makroporenfunktion von P2X7R34 ab. Die Behandlung mit dem P2X7R-Agonisten BzATP kann Mikroglia dazu bringen, IL-1α, IL-1β und IL-18 freizusetzen, während die Freisetzung anderer Zytokine/Chemokine unabhängig von der Aktivierung von P2X7R erfolgt. Diese Ergebnisse unterstreichen die spezifische Rolle von P2X7R bei der Regulierung der Freisetzung der IL-1-Familienzytokine36. Zusammen zeigen diese Ergebnisse, dass P2X7R ein entscheidender Mediator der mikroglia-induzierten neuroinflammatorischen Reaktionen im NPP ist. In primär kultivierten Rattenmikroglia kann Cilnidipin P2X7R-vermittelte Kalziumantworten und die Freisetzung von IL-1β hemmen; In-vivo-Studien bestätigen außerdem, dass Cilnidipin mechanische Allodynie rückgängig machen kann, die durch mikrogliale P2X7R-vermittelte Entzündung7 induziert wird.
Darüber hinaus kann P2X7R die Wechselwirkung zwischen Mikroglia und Neuronen regulieren und so an der Pathogenese von NPP mitwirken. In NPP-Modellen ist der P2X7R-p38-Signalweg eng mit dem Mikroglialverlust von Mikrovesikeln verbunden und spielt eine wichtige Rolle im NPP-Fortschreiten, indem er Mikroglial-neuronale Interaktionen vermittelt37. Es wurde gezeigt, dass Elektroakupunktur die Dichte der dendritischen Stacheln verringert, abnormale synaptische Remodellierung hemmt, Neuroentzündungen lindert und neuropathische Schmerzsymptome verbessert; diese Effekte sind mit einer verminderten P2X7R-Expression und verbesserter neurobehavioraler Funktion verbunden. Im Gegensatz dazu kann die Aktivierung von P2X7R durch BzATP eine abnormale dendritische Wirbelsäulen-/synaptischen Remodellierung verstärken und Neuroentzündungen fördern, wodurch die Schmerzen verschlimmertwerden 38.
Daher stellt die Modulation der P2X7R-Aktivität, um Mikroglia von einem pro-inflammatorischen M1-Phänotyp hin zu einem antiinflammatorischen M2-Phänotyp zu verschieben, eine vielversprechende therapeutische Strategie für NPP dar. Der M1-Phänotyp der Mikroglia ist durch die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine (wie IL-1β und TNF-α) und durch die Förderung von Neuroentzündungen gekennzeichnet, während der M2-Phänotyp mit der Freisetzung entzündungshemmender Faktoren und der Förderung der Gewebereparatur assoziiert ist. Die Hemmung der P2X7R-Aktivität kann neuropathische Schmerzen umkehren, indem die Expression von Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), Interleukin-1α und IL-6 durch Hemmung der P38MAPK-Phosphorylierung in Mikroglia reduziert wird, was mit dem Übergang der Mikroglia vom M1- zu M2-Phänotyp39 einhergeht.
Botulinumtoxin A (BTX-A) lindert NPP, indem es P2X7R hemmt und die M2-Polarisation glücklicher Mikroglia fördert, die durch Lipopolysaccharid40 stimuliert wird. Hochfrequente Rückenmarkstimulation reduziert die Immunantwort im dorsalen Spinalhorn signifikant und fördert eine anhaltende Schmerzlinderung durch Inaktivierung der Kaiso-P2X7R-Achse in der Mikroglia. Die Zielsetzung von Kaiso-P2X7R in Mikroglia verbesserte die Wirksamkeit der Hochfrequenzstimulation des Rückenmarks signifikant, reduzierte so Neuroentzündungen und sorgte für anhaltende Schmerzlinderung41. Die Elektroakupunktur kann die durch Ischiasnervverletzungen oder P2X7R-Agonist BzATP bei Mäusen ausgelöste Schmerzschwelle signifikant erhöhen, die Aktivierung der Rückenmarksmikroglia P2X7R hemmen, die Überexpression von IL-1β und IL-18 im Rückenmark hemmen sowie die taktile Überempfindlichkeit sowie thermische Hyperalgesie42 reduzieren (Abbildung 1). Andere Studien haben ebenfalls gezeigt, dass die intrathekale Injektion von thermisch verarbeitetem Aconitum jaluense die Produktion und Expression von P2X7R im Rückenmark hemmen und die Aktivierung der Mikroglia verringern kann, die eine anti-hypersensitive Wirkung auf NPP43 hat. Darüber hinaus spielt die Aktivierung von Mikroglia nach peripheren Nervenverletzungen eine wichtige Rolle bei der abnormalen Konvergenz nozizeptiver Signale zu den dorsalen Hornneuronen des wirbelsäulen Spinales und beim Auftreten von NPP. Das Übersprechen zwischen Mikroglia und Neuronen ist schließlich an der Expression des nozizeptiven hypersensorischen Schmerzes beteiligt. Galectin-3, das von verletzten sensorischen Neuronen gewonnen wird, verbessert die exzitatorische synaptische Übertragung der exzitatorischen Neuronen im spinalen Dorsalhorn, indem es Mikroglia aktiviert, was zu NPP44 führt. Diese Studien haben gezeigt, dass die von P2X7R vermittelte Mikrogliaaktivität eine Schlüsselrolle bei NPP spielt. Die gezielte Mikroglialaktivierung durch Hemmung oder Herunterregulierung der P2X7R-Expression ist ein neuer Ansatz zur Behandlung von NPP.
3. P2X7R vermittelt Astrozyten.
Astrozyten machen etwa 20–40 % der Gesamtzahl der Gliazellen im zentralen Nervensystem aus, was der Schlüssel zur Aufrechterhaltung der Stabilität der Umgebung im zentralen Nervensystem ist. Astrozyten gelten als strukturelle und ernährungsphysiologische Unterstützung für Neuronen und können von anderen Gliazelltypen durch die Expression des glialen fibrillären sauren Proteins (GFAP) unterschieden werden. GFAP wird in allen wichtigen Zweigen und Prozessen von Astrozyten exprimiert und verändert sich dynamisch während des Übergangs von der Verletzung in einen reaktiven Zustand 45,46,47. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass chronische Schmerzen durch astrozytische Gliose verursacht werden können. Darüber hinaus können Astrozyten die nozizeptische synaptische Übertragung über Neuron-Glia- und Neuroglial-Gliazell-Interaktionen regulieren und an der Modulation von Schmerzsignalen sowie an der Aufrechterhaltung von NPP 45,48,49,50 mitwirken. Astrozyten haben umfangreichen Kontakt mit neuronalen Synapsen. Die Aktivierung von Astrozyten kann die spinale Plastizität auslösen, indem sie die kurz nach der Ligatur des Ischiasnervs entstehenden Synapsen reduziert und Schmerzverhalten50 auslöst. Studien haben gezeigt, dass CXCL13, produziert von Neuronen, Astrozyten über CXCR5 aktiviert und so neuropathische Schmerzen fördert und die Interaktion zwischen Neuron und Astrozyt im Rückenmark51 offenbart. Die Aktivierung reaktiver Astrozyten umfasst eine Vielzahl von Signaltransduktionsmechanismen und Molekülen, darunter intrazelluläre Kinasen, Kanäle, Rezeptoren und Transkriptionsfaktoren. Sobald pathologische Veränderungen auftreten, spielen sie eine Rolle bei der Regulierung der Schmerzen nachVerletzung 52. Die Expression von Rückenmarksaquaporin AQP4 ist nach einer Rückenmarksverletzung, hauptsächlich in Astrozyten, signifikant hochreguliert, während die Hemmung von AQP4 die Entwicklung und Erhaltung von NPP durch Hemmung der Gliazellaktivierung und des Anti-Neuritis-Mechanismus schwächen kann. Diese zeigen, dass die Aktivierung von Astrozyten an der Pathogenese von NPP beteiligt ist. Daher ist es hilfreich, Astrozyten anzuvisieren und ihre Aktivierung zu hemmen, um NPP zu lindern.
P2X7R wird auch in Astrozyten exprimiert und kann an NPP teilnehmen, indem es die Aktivität der Astrozyten reguliert. Verschiedene Studien haben bestätigt, dass im Modell des neuropathischen Schmerzes die Expression von P2X7R bei Astrozyten signifikant erhöht ist und die Aktivierung der Astrozyten eng mit der Entwicklung und Erhaltung von Schmerzen53,54 zusammenhängt. In solchen Modellen wurden erhöhte mRNA- und Proteinwerte von P2X7R sowie seine Kolokalisierung mit dem astrozytischen Marker GFAP im Hippocampus beobachtet. Gleichzeitig sind die Spiegel der inflammasom-bezogenen Komponenten (NLRP3, ASC, Caspase-1), des porenbildenden Proteins Gasdermin D und der reifen Zytokine IL-1β und IL-18 erhöht, was auf die Beteiligung des Inflammasom-Signalwegs55 hindeutet (Abbildung 1). Von 11 bis 21 Tagen nach dem neuropathischen Schmerzmodell A438079 die chronische Behandlung mit P2X7R-Antagonisten die Schwelle für mechanische Fußkontraktionen erhöht und depressives und angstähnliches Verhaltenum 56 reduziert. A438079 kann die Immunantwort von IBA-1 und GFAP in Mikroglia und Astrozyten nach pathologischen Schmerzen, die durch Nervenverletzungen ausgelöst werden, erheblich reduzieren und das Schmerzverhalten bei Rattenlindern. Die exzitatorischen postsynaptischen Ströme, induziert durch einzelne synaptische C-Fasern, wurden in den Abschnitten des lumbalen Rückenmarks von Ratten aufgezeichnet. BzATP aktiviert Mikroglia und Astrozyten oder stimuliert primäre afferente C-Fasern mit hoher Frequenz, was zu einer langfristigen Potenzierung der C-Faser-Afferenten9 führt. Die durch BzATP induzierte verstärkte Faserafferantant-Antwort könnte durch P2X7R-Antagonisten A438079 bzw. Astrocytotoxin-Fluoroacetat blockiertwerden. Die koordinierte Aktivierung von Mikroglia und Astrozyten kann glia-vermitteltes LTP an diesen Synapsen induzieren, indem D-Serin und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α9 freigesetzt werden. Diabetische neuropathische Schmerzen und Depressionen, ausgelöst durch hohe Glukose, Substanz P (SP) und Kortikosteron, können die Expression von P2X7R und die Phosphorylierungswerte von Tumornekrosefaktor-α, IL-1β, freiem Kalzium und ERK1/2 in primär kultivierten hippocampalen Astrozyten erhöhen. Dieser Effekt kann jedoch durch Dihydromyricetin oder die P2X7R-shRNA-Behandlung57 gehemmt werden.
Astrozyten sind aktive Teilnehmer an der Signalübertragung von ATP und Glutamat im Gehirn. ATP und Glutamat koordinieren die Aktivierung der Astrozyten, indem sie Kalziumionen mobilisieren, die wiederum dazu führen, dass Astrozyten mehrere neuroaktive Moleküle, darunter ATP und Glutamat selbst, freisetzen, um Neuronen zu signalisieren und die synaptische Übertragung sowie die neuronale Erregbarkeit zu regulieren58,59. Die gallertartige Substanz (SG) des Rückenmarks ist dafür verantwortlich, die afferenten Schmerzinformationen an die aufsteigenden Projektionsneuronen weiterzugeben. Neuronen und einige Astrozyten haben nach innen gerichtete Reaktionen auf NMDA, AMPA und Mycophenol58,59. Astrozyten regen Neuronen durch calciumabhängige Glutamatfreisetzung an NMDA-Rezeptoren extrasynaptischer Neuronen an, während eine verzögerte Transformation von Astrozyten zu neuronaler Hemmung58 führt. Entscheidend ist, dass der P2X7R-Agonist BzATP die Einwärtsströme sowohl in Neuronen als auch in SG-Astrozyten verstärkt. Die Upregulation und Aktivierung von P2X7R in diesen Astrozyten fördert die Freisetzung von Glutamat, die dann kationische Ströme in benachbarten Neuronen über NMDA- und AMPA-Rezeptoren stimuliert und so die Schmerzübertragung60 erleichtert. Darüber hinaus können dorsale Wurzelganglienneuronen eine starke ATP-Freisetzung aus ihren somatischen Zellen induzieren. Das freigesetzte ATP aktiviert P2X7R in astroglialen Satellitenzellen, die jedes dorsale Wurzelganglion umschließen, und löst die Kommunikation zwischen Neuronen und Gliazellen61 aus. Die Aktivierung von P2X7R führt zur Freisetzung des Tumornekrosefaktor-α aus astrozytenähnlichen Satellitenzellen. Tumornekrosefaktor-α wiederum verstärkte die von P2X3R vermittelte Antwort und erhöhte die Erregbarkeit der DRG-Neuronen61. Diese Studien haben gezeigt, dass P2X7R an NPP teilnehmen kann, indem es die Interaktion zwischen Astrozyten und Neuronen reguliert.
4. P2X7R vermittelt die Aktivierung von Makrophagen
Die Wechselwirkung zwischen Immunsystem und Nervensystem ist bei neuropathischen Schmerzen sehr wichtig. Als Hauptverursacher neuropathischer Schmerzen wurde die Immunantwort im Nervensystem etabliert, die nicht nur den Beginn und die Entwicklung von Schmerzen unterstützt, sondern auch deren Auflösung62 unterstützt. Tatsächlich gelten Immunzellen als Förderer von Neuroinflammation, was zu Schmerzen und Allergien auf allen Ebenen des Neuralgiepfads führt. Die Aktivierung und Infiltration von Immunzellen bei der Schmerzprogression tragen zur Progression von NPP 62,63,64 bei. Parallel zur Aktivierung der Mikroglia im dorsalen Horn nach peripherer Nervenverletzung erfolgt die erhebliche Ausdehnung und Vermehrung der Makrophagen um die verletzten sensorischen Neuronen im dorsalen Wurzelganglion (DRG). Die Entfernung der Makrophagen der dorsalen Wurzelganglien kann die mechanische Überempfindlichkeit und die durch Nervenverletzung verursachte DRG-Makrophage-Erweiterungverringern. Systemische oder lokale Entfernung von Makrophagen kann die Schmerzallergie66 verhindern.
Die erhöhte Expression von P2X7R in Makrophagen/Monocyten kann das angeborene Immunsystem verändern. Makrophagen erscheinen als M1 (pro-inflammatorisk) oder M2 (entzündungshemmende) Phänotypen und exprimieren P2X7-Rezeptoren. Unter pathologischen Bedingungen reagiert P2X7R auf hohe Konzentrationen von extrazellulärem ATP, indem es den nicht-selektiven Fluss von Kationen (Na+, Ca2+, K+)67,68 zulässt. Die Aktivierung von P2X7R mit höheren ATP-Konzentrationen, insbesondere nach wiederholter Gabe von Agonisten, führt dazu, dass sich Membranporen öffnen, die Durchlassung von ~900Da Molekülen ermöglicht und Veränderungen der Makrophagenfunktion67 vermittelt. Ein weiterer wichtiger Faktor in der neuroinflammatorischen Reaktion von P2X7R ist die Regulation der Makrophagenaktivität, die neuropathische Schmerzen induziert oder aufrechterhält, indem sie die Aktivierung der Makrophagen fördert, proinflammatoriske Zytokine produziert und eine Entzündungskaskade auslöst. Makrophagen P2X7R müssen mit dem endotoxinsensitiven Toll-ähnlichen Rezeptor 4 (TLR4) koaktiviert werden, um die Bildung des Entzündungskörpers 3 (NLRP3) zu induzieren. Anschließend aktiviert der entzündliche Körper 3 (NLRP3) Pre-Interleukin-1β (Pro-IL-1β), um Cystein Aspartase-1 (Caspase-1) abzubauen, was zur Freisetzung von IL-1β67,69 führt (Abbildung 1). Das Naringenin-Derivat Trimethoxyflavanon (Y3) hemmte die Funktion von P2X7R nach Verabreichung von PTX, verringerte die Infiltration von IBA1-positiven makrophagenähnlichen Zellen im dorsalen Wurzelganglion und die Überaktivierung von Astrozyten und Mikroglia im Rückenmark, linderte neuropathische Schmerzen und Neurotoxizität.15 RAW264.7-Makrophagen wurden mit hohem Glukose- und freien Fettsäuren behandelt, um das P2X7R-vermittelte Immunsystem zu induzieren, Neuropathische Schmerzen und Entzündungen durch Sekretion von Zytokinen, ROS und Aktivierung des ERK-Signalwegs70.
Die Aktivierung von P2X7R ist der Mechanismus, der Makrophagen dazu anregt, schnell zu reifen und IL-1β freizusetzen, das am Entzündungsprozess und an der nozizeptiven Nervenübertragung71,72 beteiligt ist. Der P2X7R-Antagonist blockierte A839977 den durch BzATP induzierten Kalziumzufluss von rekombinantem Mensch-, Ratten- und Maus-P2X7R, blockierte effektiv die Yo-Pro-Aufnahme und Freisetzung von IL-1β durch menschliche THP-1-Zellen, die durch Agonisten induziert wurden, und erzeugte einen starken Anti-Hyperalgesie-Effekt73. Interessanterweise verschwand bei IL-1αβ-Knockout-Mäusen die schmerzlindernde Wirkung von A83997773 vollständig. Es wird vermutet, dass die antihyperalgetische Wirkung der P2X7R-Blockade in einem Mausschmerzmodell durch die Blockierung der IL-1β-Freisetzung vermittelt wird. Studien haben gezeigt, dass der P2X7R-Antagonist A438079 die von peripheren Makrophagen freigesetzte Menge von IL-1β dosisabhängig reduzieren, die spontane Aktivität der Rückenmarksneuronen bei neuropathischen Ratten hemmen und das Schmerzverhalten regulieren kann, indem er die durch endogene Zytokine freigesetzte Immun-Neural-Interaktionmoduliert.
5. P2X7R-reguliertes Neuron
Eine periphere Nervenverletzung verursacht eine übermäßige nozizeptive Reaktion der spinalen dorsalen Hornneuronen und aktiviert konvergente nozizeptive Afferenten der spinalen dorsalen Hornneuronen. Diese Änderung gilt als Indikator für die Entwicklung des NPP75. Im Rückenmark der Ratten verringerte der RNA-vermittelte Kurzinterferenz-RNA-vermittelte Kollapsin-Response-Mediatorprotein-2 (CRMP2)-Gen-Knockout die Frequenz und Amplitude spontaner exzitatorischer postsynaptischer Ströme in akuten oberflächlichen spinalen dorsalen Hornneuronen, reduzierte jedoch nicht die Häufigkeit und Amplitude spontaner inhibitorischer postsynaptischer Ströme und hatte keinen Einfluss auf kleine exzitatorische postsynaptische Ströme und inhibitorische postsynaptische Ströme76. Die Expression von P2X7R auf Neuronen wurde historisch diskutiert. In der Vergangenheit war es umstritten, ob P2X7R in Neuronen exprimiert wird. Mit dem Fortschritt der Forschung haben einige Studien gezeigt, dass P2X7R in Neuronen exprimiert wird, die die neuronale Aktivität regulieren und an der sensorischen Informationsübertragung sowieSchmerzerzeugung beteiligt sind. Im Ratten-NPP-Modell wurden DRG-Neuronen mit dem HIV-Hüll-Glykoprotein 120 (Gp120) behandelt. Die Aktivierung des P2X7R-Agonisten (BzATP) erhöhte den neuronalen Strom, während der P2X7R-Antagonist BBG den BzATP-aktivierten Strom signifikant hemmte und die Hyperalgesie in den mit gp120 behandelten DRG-Neuronen80 linderte. ATP kann die ROS-Produktion in spinalen dorsalen Hornneuronen induzieren, die durch den ROS-Scavender N-tert-butyl-α-benzonitril und den P2X7R-Antagonist A43807981 eliminiert werden kann. Die intrathekale Injektion des P2X7R-Agonisten BzATP kann die ROS-Produktion des Rückenmarks und DNA-oxidative Schäden an dorsalen Hornneuronen induzieren und das bipolare spontane nozizeptive Verhalten bei Ratten erhöhen81. Dies liefert Hinweise darauf, dass die neuronale P2X7R-Aktivierung bei Ratten zur ROS-Produktion und anschließenden nozizeptiven Schmerzen führt.
Die Aktivierung von P2X7R hat einen umfassenden Einfluss auf die Aktivität der Rückenmarksneuronen nach chronischer Verletzung. Im Tiermodell pathologischer Schmerzen kann der P2X7R-Antagonist A438079 die ausgelöste Aktivität verschiedener Arten von Rückenmarksneuronen (niedriger Schwellenwert, nozizeptiv-spezifisch, großer Dynamikbereich) reduzieren, die zentrale Sensibilisierung regulieren und einen antinozizeptiven Effekt82 erzeugen. Andere Studien haben gezeigt, dass die Hochregulation des DRG BDNF-Proteins, induziert durch Ischiasnervenverletzung, die P2X7R-Aktivität steigern und zur Hochregulation der durch Ischiasnervenverletzunginduzierten DRG P2X7R-Proteinexpression beitragen kann. Darüber hinaus erhöht die BDNF-Überexpression die P2X7R-Expression in DRG-Neuronen und vermittelt die Entwicklung von NPP. Es wurde weiter gezeigt, dass die BDNF-Überexpression die P2X7R-Expression in DRG-Neuronen erhöhte und NPP83 vermittelte. Diese Studien haben gezeigt, dass P2X7R in Neuronen exprimiert wird und neuronale Ströme und Aktivitäten neuropathische Schmerzen vermitteln. Einige Studien haben jedoch gezeigt, dass bei neuropathischen Schmerzen P2X7R nicht in Neuronen, sondern in Gliazellen (wie Satellitengliazellen im dorsalen Wurzelganglion) exprimiert wird, die das NPP regulieren. Daher sind weitere Studien erforderlich, um die Mechanismen der P2X7R-Expression und -regulation der neuronalen Funktion zu bestätigen und aufzuklären.
6. Antagonistische P2X7R-Aktivierung und NPP-Therapie
Wie bereits erwähnt, vermittelt die Aktivierung von P2X7R das Auftreten und die Entwicklung neuropathischer Schmerzen. Daher hat die Hemmung der P2X7R-Aktivierung pharmakologische Auswirkungen auf die Linderung und Behandlung von NPP. Derzeit wurden verschiedene P2X7R-Antagonisten (wie BBG, A438079 und A740003) entwickelt. Diese Antagonisten können die P2X7R-Aktivität anvisieren und wurden bei verschiedenen Krankheiten (wie Rückenmarksverletzungen, Tumore und Herz-Kreislauf-Erkrankungen) gut eingesetzt. Es ist bestätigt, dass das gezielte P2X7R die Funktion zur Behandlung verwandter Krankheiten 84,85,86 hat. Dementsprechend wurden diese Antagonisten auch in der Schmerzbehandlung eingesetzt, und die pharmakologischen Eigenschaften der Analgesie können durch Hemmung der Aktivierung von P2X7R87,88 ausgeübt werden.
A740003 (N-(1-{[Cyanoimino) (5-Quinolinylamino) Methyl] Amino}-2 Cyanoimino-Dimethylpropyl)-2-(3-Methoxyphenyl) Paracetamid und A438079 (3-(5-(2mae 3muricophenyl)-1H-tetrazol-1-yl)) Methylpyridinhydrochlorid wurden fast gleichzeitig identifiziert. A740003 ist eine Ableitung von Cyanoguanidin, während A438079 eine Ableitung von Tetrazol ist. Sie wurden zunächst als potente Inhibitoren von P2X7-Rezeptoren gemeldet und später als allosterische Antagonisten charakterisiert, die an eine Stelle gebunden waren, die sich von der ATP-Bindungstasche89,90 unterschied. Sie wirken auf P2X7R auf dieselbe Weise und zeigen denselben Effekt unter verschiedenen Mutationen in der allosterischen Bindungstasche, was darauf hindeutet, dass sie in einer sehr ähnlichen Konfiguration binden. A740003 ist ein neuartiger, wettbewerbsorientierter Antagonist von P2X7R. Sein IC50 gegen Mensch und Ratte beträgt 40 nM bzw. 18 nM,also 89. Der antagonistische IC50 von A438079 zum menschlichen P2X7R betrug 130 nM91,92. Im Tiermodell diabetischer neuropathischer Schmerzen A438079 die intrathekale Injektion des P2X7R-Antagonisten die mechanische Rückzugschwelle und die thermische Entzugslatenz signifikant verlängert, die Spiegel von mRNA und Protein von TRPV1 im dorsalen Wurzelganglion verringert, das Phosphorylierungsniveau von p38 und dem extrazellulären Signalregulatorprotein 1sum2 (ERK1/2) verringert und NPP93 lindert. A438079 die Aktivität von Mikroglia und Astrozyten nach Ischiasnerv-Ligation signifikant reduziert, die Mechanische Pfotenentzugsschwelle (MWT) erhöht, die thermische Entzugsdauer verkürzt und depressives und angstähnliches Verhaltenreduziert 94. Die PWTs der Mäuse stiegen 3 Stunden nach der intrathekalen Injektion des selektiven P2X7R-Antagonisten A740003 (50 nmol/L × 5 μL) an und erreichten den Höhepunkt nach 5 Stunden. Außerdem kann es auch Schmerzen lindern, indem es die Expression von P2X7R beiMäusen 95 ausschaltet.
Ein weiterer Antagonist bei der Anwendung von NPP ist Brilliant Blue G, ein häufig verwendetes Derivat der synthetischen Lebensmittelfarbverbindung FD&C Blue 1, der ein hochselektiver P2X7R-Antagonist96 ist. BBG wirkt in Rattenmodellen als hochselektiver P2X7R-Antagonist, wo es auf nicht-kompetitive Weise an eine allosterische Tasche bindet und ATP-induzierte Ströme mit einem IC50 um 300 nM97,98 hemmt. Sein potenzieller Nutzen wird durch Studien gestützt, die seine Sicherheit und Fähigkeit zeigen, die Blut-Hirn-Schranke in Nagetiermodellen99 zu durchdringen. Der P2X7R-Inhibitor BBG könnte die Expression von NLRP3, IL-1β, IL-18, Caspase-1 und P2X7R in Mikroglia, die durch Lipopolysaccharid stimuliert werden, reduzieren und die Schmerzschwelle beiRatten 100 erhöhen. Die intraperitoneale Injektion des TRPV4-Agonisten GSK-1016790A könnte die mechanische Hyperalgesie und thermische Hyperalgesie bei Ratten signifikant erhöhen, während der P2X7R-Antagonist BBG die Hyperalgesie beiRatten 100 teilweise hemmen könnte. Der P2X7R-Antagonist BBG kann die Expression von IL-1β und dem Tumornekrose-Faktor-α-Rezeptor sowie das Phosphorylierungsniveau von ERK1/2 reduzieren, die Expression von IL-10 erhöhen und Hyperalgesie bei Ratten mit NPP101 lindern.
Andere häufig verwendete P2X7R-Antagonisten wie KN-62, JNJ-54175446 und AZ10606120 haben pharmakologische Auswirkungen auf die Schmerzlinderung bei anderen Schmerzarten, darunter entzündliche Schmerzen, viszerale Schmerzen und Knochenkrebsschmerzen 102,103,104, aber es gibt nur wenige Berichte über die Anwendung von NPP, die sich von P2X7R in verschiedenen Tiermodelltypen und Designschemata unterscheiden kann. Dennoch haben P2X7R-Antagonisten einige Fortschritte in der NPP-Therapie gemacht und bieten Raum für weitere Entwicklung. Daher besteht eine großartige Aussicht, weitere Antagonisten zu erkunden, die P2X7R im NPP ins Visier nehmen.
7. Gezielte Downregulation der P2X7R-Expression zur Linderung von NPP
Es ist bekannt, dass das zentrale Nervensystem (Rückenmark) oder periphere Nervenverletzungen (wie der Ischias- oder Trigeminusnerv) die P2X7R-Expression im Gewebe signifikant hochregulieren können, was eng mit dem Auftreten und dem Fortschreiten von NPP zusammenhängt. Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die Expression von P2X7R in einem neuropathischen Schmerzmodell signifikant hochreguliert ist. Daher kann das Zielen auf P2X7R und die Herunterregulierung seiner Expression NPP lindern oder behandeln. Derzeit haben einige Studien gezeigt, dass Physiotherapie, Zellwanderung, Pflanzenbestandteile (wie Gallensäure), Botulinumtoxin und Resveratrol die P2X7R-Expression im Rückenmark oder Nervengewebe herunterregulieren können, und es wurden bedeutende Ergebnisse bei der Behandlung von NPP 105,106,107,108,109,110 berichtet. Cannabinoid-Rezeptor 2 (CB2R) ist einer der wichtigsten Rezeptoren im endogenen Cannabinoid-System. Sie ist im zentralen Nervensystem, insbesondere in Gliazellen, weit verbreitet und spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und dem Fortschreiten der Entzündung des Nervensystems111. Nach einer verschonten Nervenverletzung stieg der Gehalt von P2X7R im dorsalen Spinalhorn mit der Zeit, aber nach kontinuierlicher intrathekaler Injektion des CB2R-Agonisten PM226 nahm der Gehalt des P2X7R-Proteins im Gehirngewebe deutlich ab, verringerte die Anzahl der Mikroglia und die Freisetzung entzündlicher Zytokine, spielte eine neuroprotektive Rolle und linderte mechanische Hyperalgesie bei Ratten111. Gallensäure (3-4-5-Trihydroxybenzoesäure), die natürlich in vielen Pflanzen vorkommt, hat entzündungshemmende, antioxidative und schmerzlindernde Wirkungen. Studien haben gezeigt, dass Gallinsäure die Ferroptose in Rückenmarksmikroglia hemmen und Mitochondrienschäden reduzieren kann, indem sie den P2X7R-ROS-Signalweg reguliert, wodurch Verhaltensänderungen bei Ratten mit Schmerzen und Depression112 gelindert werden. Dihydromyricetin kann die Expression von P2X7R in DRG, Rückenmark und Hippocampus reduzieren, die Konzentration des phosphorylierten extrazellulären signalregulierten Proteins 1, P38, TNF-α und IL-1 senken und NPP bei Ratten113 effektiv lindern.
In den letzten Jahren wurde mit der kontinuierlichen Erforschung von Schmerzbehandlungsmethoden das Konzept der Zelltransplantationstherapie eingeführt. Die Forscher kultivierten aktive und funktionelle Zellen (wie mesenchymale Stammzellen, neuronale Stammzellen, Schwann-Zellen und olfaktorische Zellen) in vitro und transplantierten sie durch Neuroprotektion, Anti-Entzündung und Förderung der axonalen Regeneration in den Wirt, reduzierten die Expression von P2X7R im Gewebe und spielten so eine Rolle bei der Linderung von NPP 114,115,116,117,118. Eine Studie zeigte, dass 4 Wochen nach der Injektion neuronaler Stammzellen in das verletzte Rückenmarkssegment in einem Modell der Ratten-Rückenmarksverletzung die Expression des Neurofilamentproteins signifikant anstieg, während die Expression des glialen fibrillärsäurehaltigen Proteins und P2X7R (P2X4R) abnahm, motorische und sensorische Funktionen sich signifikant verbesserten und neuropathische Schmerzen119 linderten. In unserer vorherigen Studie wurde nach der Transplantation von olfaktorischen Hüllenzellen und mikroenkapsulierten olfaktorischen Hüllenzellen in das Ischiasnerven-Verletzungsmodell die Expression von P2X7R im Rückenmark mit Verhaltensmethoden bewertet. Die Ergebnisse zeigten, dass eine Zelltransplantation die Expression von P2X7R-Protein und mRNA sowie die Anzahl der P2X7R-markierten positiven Zellen im Rückenmarkgewebe signifikant reduzieren und Hyperalgesie beiRatten 118 lindern konnte. Wir haben die Downregulation der P2X7R-Expression in olfaktorischen Zellen, kombiniert mit Biomaterialien (Chitosan) an der verletzten Ischiasnervstelle, weiter verbessert und das NPP bei Ratten120 signifikant gelindert. Alle diese Studien zeigen, dass das Zielen auf P2X7R und die Herunterregulierung seiner Expression NPP lindern oder behandeln können und so eine breiter verfügbare Behandlung für NPP ermöglichen.
Die Klärung der NPP-Modellheterogenität ist entscheidend für die klinische Transformation der P2X7R-gezielten Therapie. Im Vergleich zu anderen gängigen NPP-Behandlungen haben P2X7R-gezielte Strategien (Antagonisten, gezielte Downregulation) einzigartige Vorteile bei der Regulierung wichtiger Zellpopulationen und der Blockierung purinergergerer Signalübertragung 3,4,6,7,10,12.
NPP kann in traumatische, diabetische, chemotherapiebedingte und virale Typen unterteilt werden, mit unterschiedlichen P2X7R-vermittelten Mechanismen 2,5,12,55,80,101: traumatische Modelle beinhalten gliale Aktivierung und purinerge Störung 4,5,33; diabetische Modelle beziehen sich auf hyperglykämie-induzierte Neuroentzündung und NLRP3-Inflammasomenaktivierung 5.113; Chemotherapie-induzierte Modelle beinhalten Makrophage-/Gliaaktivierung und Sensibilisierung 2,15; Virale Modelle werden durch immune/gliale Aktivierung und erhöhte sensorische neuronale Erregbarkeit 6,80,101 vermittelt, was mit klinischen Fällen12 übereinstimmt.
Die Initiierung von NPP basiert auf ATP-induzierter P2X7R-Aktivierung und initialer Neuroinflammation 3,5,2,55,80; Die Erhaltung hängt von anhaltender P2X7R-Aktivierung und abnormaler glial-neuronaler Kommunikation 4,6,56,60 ab. Weibliche Tiere zeigen eine höhere P2X7R-Expression, stärkere Schmerzen und eine größere Empfindlichkeit gegenüber Antagonisten in traumatischen und diabetischen Modellen55,66, während Geschlechtsunterschiede in anderen Modellen weiterhin wenig untersucht werden.
Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.
Der Mechanismus der NPP nach einer Nervenverletzung ist komplex, was zu sensorischen und motorischen Dysfunktionen führen kann, die Lebensqualität der Patienten erheblich beeinträchtigen kann, und es gibt keine wirksame Behandlung. Daher ist die Förderung der molekularen Basis von NPP hilfreich für die Behandlung von NPP. Glücklicherweise wurde gezeigt, dass der Ionenkanal P2X7R eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und Entwicklung von NPP spielt. Die Aktivierung oder Überexpression von...
Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.
Zugriff eingeschränkt. Bitte melden Sie sich an oder starten Sie eine Testversion, um diesen Inhalt anzuzeigen.