10.13: Reguladores maestros de la transcripción

Los reguladores maestros de la transcripción son proteínas reguladoras que son predominantemente responsables de regular la expresión de múltiples genes. A menudo, estos genes trabajan en conjunto para impulsar un proceso complejo. La activación de un regulador maestro de la transcripción puede conducir a una cascada de activación transcripcional necesaria para ese resultado. Estos reguladores pueden unirse directamente a las secuencias reguladoras de los diversos genes implicados, o pueden regular indirectamente la transcripción uniéndose a secuencias reguladoras de reguladores transcripcionales adicionales e inducir su producción. La expresión de un fenotipo particular en un organismo suele estar bajo el control de uno o dos reguladores maestros de la transcripción. La importancia de estos reguladores en el funcionamiento de los organismos y la expresión de fenotipos enfermos los convierte en objetivos ideales para la investigación sobre el desarrollo de fármacos.

MEF2C es un regulador transcripcional maestro que es predominantemente responsable del desarrollo del cáncer de mama. Pertenece a la familia Mef2 de activadores de la transcripción responsables de la diferenciación y el desarrollo celular. Hay varios rasgos característicos de MEF2C que demuestran su función como regulador maestro de la transcripción. Consta de dos dominios de unión al ADN: Mef2 y MADS-box. El dominio Mef2 es conocido por su función de dimerización y unión al ADN de alta afinidad. MEF2C también tiene sitios de unión para TEAD1, un corregulador responsable de mejorar la transcripción; MAPK7, un factor de transcripción que regula la proliferación y diferenciación celular; EP300, un factor de transcripción implicado en la regulación del crecimiento y la división celular; y varias histonas desacetilasas, como HDAC4, HDAC7 y HDAC9.

El análisis experimental ha demostrado que MEF2C puede regular directamente muchos genes responsables del fenotipo oncogénico. También puede regular indirectamente el fenotipo activando otros factores de transcripción: 1896 genes y 2156 interacciones reguladoras de segundo orden y 5852 genes y 18801 interacciones de tercer orden.

Muchos procesos celulares complejos están controlados por unos pocos factores de transcripción clave, conocidos como reguladores maestros de transcripción. Estos reguladores maestros promueven o inhiben la transcripción de grupos de genes, como los necesarios para la diferenciación celular.

Estas importantes proteínas pueden funcionar directa o indirectamente para regular la expresión génica.

Los reguladores de transcripción maestros pueden unirse directamente a secuencias cis-reguladoras para controlar la transcripción de múltiples genes involucrados en respuestas celulares relacionadas.

MyoD es un regulador transcripcional maestro necesario para la diferenciación de las células musculares. Se une a secuencias cis-reguladoras de cientos de genes involucrados en el desarrollo muscular, incluida la cadena pesada de miosina, una proteína motora que se encuentra en el músculo, y desmina, un filamento intermedio específico del músculo.

Los reguladores maestros de transcripción también pueden actuar indirectamente uniéndose a secuencias cis-reguladoras que controlan la producción de otros factores de transcripción.

MyoD se une a secuencias reguladoras que inducen la expresión de otros factores de transcripción, como el factor potenciador 2 específico de miocitos, que regula genes adicionales necesarios para el desarrollo y la reparación del tejido muscular.

Los reguladores maestros a menudo trabajan juntos para promover la diferenciación celular. Los reguladores maestros Oct4 y Sox2 trabajan juntos para regular la expresión de Zfp206. Este factor de transcripción debe estar altamente expresado en las células madre embrionarias de ratones y humanos para desencadenar la diferenciación celular.

De manera similar, juntos, PPARγ y C/EBPα desencadenan el desarrollo de adipocitos o células grasas al unirse a sitios cis-reguladores para proteínas específicas de adipocitos. Además, PPARγ y C/EBPα se unen cada uno a un sitio regulador de transcripción para el otro, creando un bucle de retroalimentación positiva para aumentar aún más la transcripción durante la diferenciación.