11.12: lncRNA: ARN largos no codificantes

En los humanos, se transcribe más del 80% del genoma. Sin embargo, sólo alrededor del 2% del genoma codifica proteínas. La parte restante produce ARN no codificantes que incluyen ARN ribosómicos, ARN de transferencia, ARN de telomerasa y ARN reguladores, entre otros tipos. Un gran número de ARN reguladores no codificantes se han clasificado en dos grupos dependiendo de su longitud: ARN pequeños no codificantes, como el microARN, que tienen menos de 200 nucleótidos de longitud, y ARN largos no codificantes (lncRNA), que son más de 200 nucleótidos de longitud. Los LncRNA desempeñan un papel vital en la modificación de la cromatina, la regulación de la expresión genética, la diferenciación celular y la respuesta inmune. Aunque se denominan ARN no codificante, algunos lncRNA pueden producir péptidos cortos. Los LncRNA están presentes en muchos tejidos, pero son particularmente abundantes en el cerebro y otras partes del sistema nervioso central.

El LncRNA se puede clasificar según su ubicación genómica. Algunos lncRNA se sintetizan a partir de regiones entre dos genes y se conocen como grandes ARN intergénicos no codificantes (lincRNA). Los LncRNA también se producen a partir de regiones dentro de los genes e incluyen lncRNA sentido sintetizado a partir de la cadena de ADN sentido y lncRNA antisentido producido a partir de la cadena de ADN antisentido. Los lncRNA intrónicos son otra clase de lncRNA que se producen a partir de los intrones presentes en un gen.

Los LncRNA también se pueden clasificar por su función. El lncRNA guía dirige complejos proteicos específicos a sus genes diana para realizar diferentes funciones, como la modificación de la cromatina y la regulación transcripcional. Un ejemplo bien estudiado de lncRNA guía es el ARN intergénico antisentido de transcripción Hox (HOTAIR), que guía el complejo represivo 2 de Polycomb, un complejo represor transcripcional, hacia el locus HOXD. Algunos lncRNA actúan como armazón para la unión a proteínas específicas, como se ve en el componente de ARN de telomerasa (TERC), que actúa como armazón para la unión del complejo de telomerasa. El lncRNA también puede actuar como una esponja molecular o señuelo y secuestrar moléculas reguladoras como proteínas y microARN de sus genes diana. Por ejemplo, el lncRNA PANDA secuestra la subunidad alfa del factor de transcripción nuclear Y lejos de sus genes diana para prevenir la apoptosis mediada por p53.

Los lncRNA desempeñan un papel importante en el desarrollo del cáncer y pueden actuar como supresores o promotores de tumores. Se ha observado la expresión anormal de varios lncRNA de manera específica del tumor. Por ejemplo, los lncRNA de MALAT1 y XIST están asociados con el cáncer de cerebro, mientras que los lncRNA de HOTTIP y HOTAIR están asociados con el cáncer de pulmón. Estos lncRNA asociados al cáncer se pueden utilizar como biomarcador de diagnóstico, así como como nuevas dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer.

Los ARN largos no codificantes o lncRNAs pueden regular la expresión génica y otros procesos celulares. Están muy extendidos y se encuentran en plantas, animales, bacterias y virus; sin embargo, muestran una baja conservación de secuencia entre las diferentes especies.

Los LncRNAs son transcripciones de ARN de más de 200 nucleótidos que no se traducen en proteínas; sin embargo, la mayoría se procesan de la misma manera que el ARNm precursor a través del empalme y la adición de una tapa 5' y una cola de poli-A 3'.

En comparación con la síntesis de proteínas, la síntesis de ARN requiere menos energía y se produce más rápidamente. Como el ARN se produce en el núcleo, se puede utilizar inmediatamente para la regulación génica y puede proporcionar una respuesta más rápida que las proteínas, que deben importarse del citoplasma.

El LncRNA puede realizar sus funciones a través de varios mecanismos diferentes. Cuando está presente cerca del ADN, el lncRNA puede actuar como un andamio para las proteínas formando múltiples estructuras de bucle de tallo donde las proteínas pueden unirse y llevar a cabo su función, como proteínas modificadoras de la cromatina o activadores y represores transcripcionales.

Al igual que el microARN, el ARNl puede actuar como ARN guía, donde una parte se une a varios complejos de proteínas, mientras que otra parte puede emparejarse selectivamente con la región de ADN objetivo y, por lo tanto, ayuda en la localización de los complejos de proteínas.

El LncRNA puede actuar como sitios de unión alternativos o esponjas, secuestrando algunas moléculas lejos de su ubicación objetivo. Por ejemplo, los lncRNAs se unen a los microRNAs y evitan su interacción con su mRNAm objetivo.

El LncRNA puede emparejarse con una región complementaria en el ARNm. Este emparejamiento de bases puede inhibir el empalme previo al ARNm al ocultar sitios de empalme particulares o puede bloquear la traducción del ARNm maduro.

Algunos lncRNA también llevan exones y producen pequeños péptidos de función desconocida.

Los LncRNAs están emergiendo como un actor importante en procesos celulares adicionales como las modificaciones de la cromatina y la regulación epigenética, así como en varias enfermedades como el cáncer y las enfermedades neurológicas