19.6: Cadena de transporte electrónico: complejos I y II

La cadena de transporte de electrones mitocondrial (ETC) es el principal sistema de generación de energía en las células eucariotas. Sin embargo, las mitocondrias también producen especies reactivas de oxígeno (ROS) citotóxicas debido al gran flujo de electrones durante la fosforilación oxidativa. Si bien el Complejo I es una de las principales fuentes de radicales superóxido, la producción de ROS por el Complejo II es poco común y solo se puede observar en células cancerosas con complejos mutados.

La generación de ROS se regula y mantiene a niveles moderados necesarios para los procesos normales de señalización celular en una célula sana. Sin embargo, las células cancerosas poseen una mayor capacidad antioxidante, lo que permite el mantenimiento de las ROS a un nivel que desencadena vías protumorigénicas sin causar la muerte de las células cancerosas. Por lo tanto, las células cancerosas tienen un entorno redox alterado, con una alta tasa de producción de ROS que contrarresta una alta tasa de eliminación de ROS. Esta característica única de las células cancerosas las hace más sensibles a la alteración de los niveles de ROS que las células normales. Los compuestos inhibidores que dificultan el flujo regular de electrones en el ETC también pueden desencadenar la vía de muerte de las células mitocondriales. Por ejemplo, los inhibidores de ETC, como la metformina, el resveratrol y la fenretinida, alteran el funcionamiento normal de los complejos respiratorios. Esto induce una producción elevada de ROS a un nivel que excede la capacidad antioxidante de las células cancerosas, lo que resulta en su muerte.

El complejo I es inhibido por la metformina, una proteína quinasa activada por AMP que bloquea las funciones respiratorias mitocondriales e induce la muerte celular programada en varios tipos de células cancerosas, incluidas las células de cáncer de páncreas y de mama. Las mutaciones en el complejo II, aunque raras, pueden dar lugar a tumores del cuerpo carotídeo-órgano sensorial del sistema nervioso periférico.

Además del cáncer, la actividad anormal o deficiencia en los complejos de la cadena de transporte de electrones se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas humanas. Por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, hay una falta de función del complejo I. Del mismo modo, los defectos en el complejo II se han relacionado con la enfermedad de Huntington.