17.10:

17.10: Proliferación anormal

Abnormal Proliferation

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Molecular Biology

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Abnormal Proliferation

17.9: Replicative Cell Senescence

17.11: Cells Coordinate Growth and Proliferation

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02:23 min

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April 07, 2021

Overview

Under normal conditions, most adult cells remain in a non-proliferative state unless stimulated by internal or external factors to replace lost cells. Abnormal cell proliferation is a condition in which the cell's growth exceeds and is uncoordinated with normal cells. In such situations, cell division persists in the same excessive manner even after cessation of the stimuli, leading to persistent tumors. The tumor arises from the damaged cells that replicate to pass the damage to the daughter cells and all the future daughter cells. Such abnormal cell proliferation defines the characteristic of what we call cancer. The best example to explain this condition is the mutation in the RAS and MYC proteins.

Normal RAS proteins are GTPases that function in signal transduction from cell surface receptors to the cell’s interior. RAS proteins can be denoted as the binary switches that cycle between ON and OFF states during cellular growth. Usually, these switches are tightly regulated, but in RAS-related diseases such as cancer, the RAS gene mutation or their regulator renders RAS proteins persistently active. For instance, a single amino acid missense mutation in the KRAS protein (a type of RAS protein) impairs its normal functioning. The mutant KRAS cannot be inactivated, leading to continuous growth stimulation. KRAS mutation occurs in 15%- 20% of human cancers, and is most commonly seen in colon cancer, lung cancer, pancreatic cancer, and leukemia.

Abnormal cell proliferation can also occur when mutation results in overexpression of MYC protein. The MYC oncogene belongs to a family of "super-transcription factors" and is deregulated in more than 50% of human cancers. The MYC affects a spectrum of cellular functions, including protein translation, cell cycle progression, ribosome biosynthesis, cell proliferation, differentiation, survival, and immune surveillance.

Transcript

Las células tienen genes especiales llamados genes supresores de tumores que pueden neutralizar el efecto de las alteraciones genéticas dañinas y prevenir la proliferación celular descontrolada.

Por ejemplo, p53 es un gen supresor de tumores que mantiene un nivel basal de expresión en condiciones celulares normales.

La proteína Mdm2 actúa como un regulador negativo de la actividad de p53. Se une al dominio funcional de la proteína p53, reduciendo su actividad transcripcional.

Mdm2 también exhibe actividad ubiquitina ligasa específica de p53 y cataliza la unión de ubiquitina a p53. Las proteínas p53 poliubiquitinadas son entonces reconocidas y degradadas por el proteasoma, manteniéndolo en niveles extremadamente bajos dentro de la célula.

Sin embargo, cuando las células se encuentran con condiciones anormales como el estrés celular o la estimulación mitogénica excesiva, se induce al gen p53 a reforzar su actividad de supresión tumoral.

Por ejemplo, la sobreexpresión del factor de transcripción Myc en el nucléolo desencadena la acumulación de una proteína supresora de tumores llamada Arf.

Arf se une directamente a Mdm2, inhibiendo su actividad de ubiquitina ligasa y secuestrándola en el nucléolo, liberando así p53 activo en el nucleoplasma.

A continuación, el p53 activo se une a secuencias específicas de ADN e induce la expresión de sus genes diana que pueden desencadenar una reparación acelerada del ADN, detener el ciclo celular o inducir la apoptosis celular, evitando así una mayor propagación de las células dañadas.

Sin embargo, cuando los cambios genéticos o epigenéticos alteran la actividad de p53, se produce el colapso de los mecanismos protectores de la célula. Estas células comienzan a proliferar de forma agresiva y forman tumores.

Además, la sobreexpresión de Mdm2 también se observa con frecuencia en los liposarcomas. Aunque estos tumores conservan el gen p53 normal, el aumento de los niveles de Mdm2 mantiene a p53 en un estado inactivo, por lo tanto, restringe su actividad de supresión tumoral.

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Proliferación Celular Anormal Crecimiento Celular División Celular Descoordinada Tumores Persistentes Células Dañadas Cáncer Proteínas Ras GTPasas Estados ON y OFF Mutación del gen Ras Proteínas Ras persistentemente activas Mutación de la proteína K-Ras Estimulación continua del crecimiento Cánceres humanos