Degradación regulada de proteínas

Las células necesitan regular sus niveles de proteínas intracelulares de acuerdo con las alteraciones en su estado, como estímulos ambientales u otros cambios metabólicos o de desarrollo.

Esta regulación o control de las concentraciones de proteínas dentro de una célula depende de su tasa de síntesis, así como de su degradación.

En los eucariotas, la degradación intracelular de proteínas está mediada principalmente por el sistema ubiquitina-proteasoma. Este sistema cumple dos funciones principales dentro de las células: el control de calidad de las proteínas mal plegadas o dañadas y el control de los niveles de proteínas celulares importantes.

La especificidad de la degradación proteasómica en la célula se regula a través de varios mecanismos.

Las células eucariotas tienen una clase de proteínas llamadas ligasas E3, la principal unidad catalítica de la ubiquitina ligasa. Cada una de estas moléculas E3 únicas puede ubiquitinar solo una proteína objetivo específica tras la activación.

Además, cada proteína ligasa E3 solo puede activarse a través de una señal específica, como la fosforilación, la transición alostérica debido a la unión de ligandos o la adición de subunidades de proteínas. Esto regula la ubiquitinación de la proteína diana, lo que conduce a su degradación por el proteasoma.

Por ejemplo, el APC, o complejo promotor de anafase, es una ligasa E3 de múltiples subunidades responsable de la degradación de importantes reguladores del ciclo celular. Sin embargo, solo se activa en puntos de tiempo específicos durante el ciclo celular mediante la adición de subunidades coactivadoras. Estas subunidades desempeñan un papel importante en la unión selectiva de la APC a sus proteínas diana.

Alternativamente, un cambio conformacional en la propia proteína diana tras la fosforilación de un sitio específico, o la disociación de una subunidad de proteína, o la escisión de un enlace peptídico, puede desenmascarar una señal de degradación normalmente oculta. Esta señal puede ser reconocida por una ubiquitina ligasa, lo que resulta en la ubiquitinación de la proteína.

Por ejemplo, las proteínas ciclinas contienen una señal de degradación interna que solo puede ser reconocida por APC. Sin embargo, esta señal solo se expone cuando una ciclina quinasa fosforila un sitio específico en la proteína ciclina. Esto provoca un cambio conformacional en la proteína que desenmascara su señal de degradación, lo que lleva a su poliubiquitinilación y degradación en el proteasoma.