Fijación de roturas de doble hebra

Cuando ambas hebras de ADN están dañadas, no queda una plantilla intacta para una reparación precisa, pero si no se repara, este escenario puede conducir a la muerte celular.

Hay dos mecanismos para reparar roturas de doble hebra. El primer tipo, la unión de extremos no homólogos, permite la unión de extremos incluso si no hay similitud de secuencia entre ellos, y tiene lugar antes de la duplicación del ADN, cuando el ADN necesita una reparación rápida.

En las células de mamíferos, esto se lleva a cabo mediante la proteína heterodimérica Ku que se une al extremo del ADN, que forma un complejo con las subunidades catalíticas de la proteína quinasa dependiente del ADN.

Este complejo mantiene los extremos rotos del cromosoma en su lugar mientras una ADN polimerasa inserta nucleótidos para cerrar la brecha entre estos extremos. A continuación, la ADN ligasa IV forma un complejo con su cofactor XRCC y otra proteína llamada XLF, y se vuelve a unir y sella estos extremos.

Las soluciones rápidas como estas pueden conducir a mutaciones en el sitio de reparación, o reordenamientos genómicos que incluyen deleciones, translocaciones de material genético y fusiones que pueden resultar en cromosomas con dos centrómeros, o sin centrómeros por completo.

Las mutaciones están muy extendidas, y las células somáticas humanas pueden tolerar hasta 2000 de ellas. Los reordenamientos genómicos, por otro lado, son raros, pero se pueden encontrar en células cancerosas.

La mayoría de las roturas de doble cadena de ADN conducen a salientes de una sola cadena y el segundo tipo de reparación, la recombinación homóloga, corrige estas roturas. Esta forma de recombinación es mucho más precisa que la unión de extremos no homólogos y requiere ADN de una cromátida hermana como plantilla, por lo que normalmente se produce después de la duplicación de genes durante la división celular.