23.1: Receptor de tirosina quinasas

Los receptores tirosina quinasas o RTK son receptores unidos a la membrana que fosforilan tirosina específica en sustratos proteicos. Las RTK regulan el crecimiento, la diferenciación, la supervivencia y la migración celular. Contienen un dominio de unión al ligando extracelular, un dominio transmembrana y una cola citosólica con actividad cinasa intrínseca. Varias moléculas de señalización extracelular activan las RTK de una o más maneras y transmiten la señal aguas abajo. Los ligandos como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) o el factor estimulante de colonias-1 (CSF-1) con dos sitios de unión al receptor se unen a los RTK simultáneamente e inducen la dimerización mediada por ligandos.

Por el contrario, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y algunos otros ligandos activan los RTK mediante dimerización mediada por receptores. Los ligandos monoméricos con un solo sitio de unión al receptor se unen a las RTK e inducen cambios conformacionales en el dominio extracelular de la RTK. Esto expone la interfaz de dimerización del receptor y acelera la dimerización mediada por el receptor.

La dimerización del receptor coloca el dominio de la cinasa citoplasmática juntos. Induce la trans-autofosforilación, donde el dominio quinasa de un monómero fosforila la tirosina en el bucle de activación de la cola citoplasmática del segundo RTK y viceversa. Una vez fosforilado, el bucle de activación se retira y se estabiliza en la posición que expone la región de unión a proteínas del sustrato y la entrada de ATP. Esto activa el dominio quinasa, lo que permite a las RTK fosforilar las proteínas de señalización intracelular. Por ejemplo, las proteínas con dominios de homología Src 2 (SH2) o de unión a fosfotirosina (PTB) se unen a residuos específicos de fosfotirosina en RTK para ser fosforilados y activados por RTKs.

Las fosfotirosinas en las RTK también inducen la inhibición de las RTK. Son un sitio de unión para Cbl, una proteína que contiene el dominio SH2 que causa la degradación del receptor mediada por ubiquitina, que desactiva la señalización RTK.