23.2: GTPasas pequeñas - Ras y Rho

Small GTPases – Ras and Rho
JoVE Core
Cell Biology
A subscription to JoVE is required to view this content.  Sign in or start your free trial.
JoVE Core Cell Biology
Small GTPases – Ras and Rho
Please note that all translations are automatically generated. Click here for the English version.

3,782 Views

01:24 min
April 30, 2023

Ras y Rho son pequeñas GTPasas monoméricas que actúan aguas abajo del receptor tirosina quinasa (RTK) y regulan varios procesos celulares. Estas GTPasas cambian entre estados activos e inactivos al unirse a nucleótidos de guanina.

Tres proteínas reguladoras controlan su actividad:

  • Factores de intercambio de nucleótidos de guanina o GEF,
  • proteínas activadoras de GTPasa o GAPs, y
  • Inhibidores de la disociación de nucleótidos de guanina o GDI.

El FMAM activa la GTPasa intercambiando el PIB consolidado por el GTP. La actividad de las GTPasas está desactivada por GAP. Hidrolizan el GTP ligado al PIB. El GDI detiene aún más la GTPasa en su forma inactiva vinculada al GDP.

Ras es una GTPasa unida a la membrana y se adhiere a la membrana plasmática a través de cadenas de prenyl. Hay tres tipos de Ras presentes en los mamíferos: H-Ras, K-Ras y N-Ras. La unión del ligando del factor de crecimiento activa los RTK y desencadena que Ras-GEF desplace el PIB con GTP. El Ras-GTP activo ahora puede reclutar y activar la primera quinasa de la cascada de señalización MAPK, como MAPKKK/Raf, desencadenando la señalización de MAPK, iniciando así la proliferación celular. Sin embargo, hidroliza rápidamente el GTP y se apaga, evitando la proliferación celular incontrolada. Las formas mutantes hiperactivas de Ras permanecen en el estado unido a GTP y, a menudo, conducen a la tumorigénesis.

Las proteínas de la familia Rho, como Cdc42, Rho y Rac, modulan la forma, el movimiento y la migración de las células. El Rho puede ser soluble o unido a membranas. RhoGDP soluble se une a GDI y permanece inactivo. Después de la estimulación, la GDI se disocia, lo que facilita la localización de la membrana de Rho de una de las siguientes maneras:

  1. Las fuerzas de atracción electrostáticas entre los terminales C cargados positivamente de Rho y los lípidos de la membrana plasmática cargados negativamente promueven su localización.
  2. El receptor de quinasa B relacionado con la tropomiosina truncada o T1 se une a RhoGDI y lo secuestra en la membrana plasmática, lo que permite que Rho escape a la membrana para su activación. Alternativamente, los factores de desplazamiento como la ezrina (E), la radixina (R) y la moesina (M) o las proteínas de la familia ERM interactúan con el complejo RhoGTPasasas-GDI, desplazando posteriormente al GDI de Rho.
  3. Alternativamente, la fosforilación de RhoGDI por proteínas quinasas desestabiliza el complejo RhoGTPasasas-GDI, liberando Rho para la localización de la membrana.

Una vez localizado en la membrana, el Rho interactúa con un RhoGEF activado cercano y experimenta un intercambio de GDP/GTP. El RhoGTP activado ahora promueve la señalización descendente y regula varios procesos celulares.