23.4: La vía de señalización JAK-STAT

Varios receptores de citocinas tienen proteínas Janus quinasa o JAK fuertemente unidas en su cola citosólica. Pequeñas moléculas de señalización, como las citocinas, las hormonas de crecimiento o las prolactinas, se unen a los receptores de citocinas e inician su dimerización. La dimerización reúne los JAK citosólicos que se transfosforilan y se activan entre sí. Los JAK activados ahora fosforilan las colas citosólicas de los receptores de citocinas, que sirven como sitios de unión para proteínas adaptadoras como los transductores de señal que contienen el dominio SH2 y los activadores del factor de transcripción o STAT. Siete tipos de factores de transcripción STAT (STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5a, STAT5b y STAT6) están asociados con las respuestas celulares de los mamíferos. Los STAT constan de un dominio de unión al ADN N-terminal, un dominio SH2 y un dominio C-terminal con un residuo de tirosina conservado.

Las STAT no fosforiladas son inactivas y permanecen en el citoplasma. JAK fosforila el residuo de tirosina C-terminal de STAT una vez que se unen al residuo de fosfotirosina de un receptor de citocinas activado. Las STAT fosforiladas sufren un cambio conformacional y se disocian del receptor. Dos monómeros STAT fosforilados ahora pueden dimerizarse a través de su dominio SH2. La dimerización expone la señal de localización nuclear (NLS) a medida que se mueven hacia el núcleo para unirse a secuencias cis-reguladoras específicas de un gen e iniciar la transcripción.

señalización de JAK-STAT es esencial para varios procesos celulares. Por ejemplo, la unión de la eritropoyetina (Epo) al receptor EpoR en las células progenitoras eritroides activa la proteína STAT5. STAT5 activado induce la expresión de Bcl-xL, una proteína antiapoptótica que evita la muerte celular programada o la apoptosis, al tiempo que facilita la supervivencia y la diferenciación irreversible para producir glóbulos rojos.

Una vez que se provoca una respuesta adecuada, la vía JAK-STAT se cierra mediante uno de los tres mecanismos:

1. Regulación por la proteína supresora de la señalización de citocinas (SOCS): SOCS se une a los residuos de fosfotirosinas de un receptor activado a través de su dominio SH2. A continuación, SOCS recluta ligasas de ubiquitina E3 a través de su dominio de caja SOCS y ayuda a ubiquitinilar la quinasa JAK. A continuación, los JAK ubiquitinados se degradan en el complejo proteasoma.
2. Regulación por la proteína tirosina fosfatasas, SHP1: SHP1 es una enzima fosfotirosina fosfatasa que contiene dos dominios SH2. SHP1 desfosforila las JAK y las inactiva.
3. Regulación por inhibidores de proteínas de STATs activadas (PIAS): Las proteínas PIAS evitan que los dímeros de STAT activados se unan al ADN, cerrando así la cascada de señalización.

Además de activar las STAT, la quinasa JAK también activa otras proteínas de señalización. Los JAK activados son un sitio de unión para la fosfatidilinositol-3-quinasa que contiene el dominio SH2 o las proteínas adaptadoras Grb2-SOS que contienen el dominio PI-3K o SHP-2. La unión de PI-3K activa la vía PI3K /mTOR, mientras que la unión de Grb2-SOS promueve la cascada de señalización Ras-MAPK.