23.6: TGF - Vía de señalización β

La vía de señalización TGF-β regula el crecimiento, la diferenciación, la adhesión, la motilidad y el desarrollo celular. Los ligandos de TGF-β que inducen la señalización de TGF-β se sintetizan en su forma latente. Varias proteasas o receptores de superficie celular, como las integrinas, actúan sobre la forma latente, liberando el ligando activo. Hay tres tipos de TGF-β en mamíferos: (TGF-β1, TGF-β2 y TGF-β3) que se unen como homodímeros o heterodímeros a los receptores de TGF-β. Los receptores TGF-β son de tres tipos: RI, RII y RIII. Los tipos RI y RII son diméricos y tienen un dominio serina/treonina quinasa en sus colas citosólicas. El receptor RIII es un proteoglicano de la superficie celular con cadenas de glicosaminoglicanos (GAG). El RIII, un receptor transmembrana, se une primero al ligando y lo presenta al receptor RII. Alternativamente, el ligando TGF-β puede unirse directamente al RII constitutivamente activo. El RII recluta un RI cercano y lo fosforila, estimulando su actividad quinasa. La oligomerización mediada por ligandos de los receptores de serina/treonina conduce a la formación de un complejo tetrámero. El RI activado ahora fosforila el Smad o R-Smad activado por el receptor del transductor de señal, como Smad2 o Smad3. Esto induce cambios conformacionales en los R-Smads que desenmascaran su señal de localización nuclear (NLS). Dos R-Smads fosforilados forman un complejo con un co-Smad no fosforilado, como el Smad4, y se translocan al núcleo con la ayuda de importinas. Dentro del núcleo, el complejo Smad trimérico se asocia con factores de transcripción como TFE3. Se unen a secuencias reguladoras de genes e inducen la expresión génica, provocando una respuesta celular adecuada.

Una vez que se produce una respuesta específica, la vía de señalización TGF-β se apaga. Los Smads inhibidores o I-Smads, como el Smad6 y el Smad7, desempeñan un papel importante en la regulación negativa de la señalización de TGF-β. Los I-Smads se unen a la cola citosólica del receptor activado y cierran la vía a través de tres mecanismos:

1. Compite con los R-Smads para unirse al receptor e interfiere con la fosforilación de R-Smad.
2. Recluta factores reguladores de la ubiquitilación Smad o Pitufos que ubiquitilan el receptor. El receptor ubiquitilado está dirigido a la degradación proteasómica.
3. Dirige la proteína fosfatasa para desfosforilar el receptor.

Estos Smads inhibitorios también se unen al co-Smad, evitando así su unión con los R-Smads. Dirige Smad4 para la ubiquitilación y la digestión proteasómica, inhibiendo así la señalización de TGF-β.