Los autores no tienen nada que revelar.

las células t reguladoras: potencial terapéutico para el tratamiento de rechazo de trasplantes y diabetes tipo i

Regulatory T cells: Therapeutic Potential for Treating Transplant Rejection and Type I Diabetes

Las células T reguladoras: potencial terapéutico para el tratamiento de rechazo de trasplantes y diabetes tipo I

Me llamo Jeff Bluestone. Soy director del Centro de Diabetes de la UCSF. Estamos en un laboratorio aquí y supervisamos la red de tolerancia inmunitaria.Mi trabajo consiste en comprender los mecanismos básicos mediante los cuales el sistema inmunológico distingue lo propio de lo ajeno, y en cómo podemos utilizar terapias para intentar inducir lo que denominamos tolerancia inmune, es decir, la capacidad del sistema inmunológico para modularse y protegerse a sí mismo de reconocerse como extraño y atacar tejidos como su propio páncreas, cerebro o articulaciones. Esto ocurre en muchas enfermedades autoinmunes. Estamos particularmente interesados en terapias, tanto farmacológicas como celulares, que podrían utilizarse para educar o reeducar al sistema inmunológico, de modo que no bloqueemos ni destruyamos nuestra propia capacidad de proteger nuestros tejidos.De modo que cada vez que un linfocito T atraviesa el timo o un linfocito B sale de la médula ósea, debe aprender a distinguir lo propio de lo no propio, y esto es lo que denominamos tolerancia inmunitaria, es decir, la capacidad de tolerar los propios tejidos sin destruirlos ni atacarlos. Lo que suele ocurrir en muchos contextos de enfermedad es que, por razones ambientales y genéticas, el sistema inmunitario comienza a atacar los propios tejidos y se rompe la tolerancia; es precisamente este sistema el que intentamos restablecer con algunas de nuestras terapias. Y el objetivo final de las terapias de tolerancia inmunitaria, a diferencia de la inmunosupresión generalizada, consiste en tratar de desarrollar terapias o fármacos que logren restablecer efectivamente la tolerancia sin necesidad de un tratamiento continuo.De modo que hoy en día, una persona con un trasplante de riñón o de hígado podría necesitar 20 o 30 pastillas diarias para evitar que el sistema inmunitario ataque el riñón, el páncreas o el hígado en el futuro. Y podríamos ser capaces de proporcionar algún tipo de terapia que modificara el sistema inmunitario para que se volviera tolerante al riñón o al hígado y no los rechazara. Por tanto, uno de los aspectos más interesantes de la tolerancia inmunitaria ha sido el descubrimiento de que existen células especializadas en el cuerpo cuya función consiste en proteger los órganos del organismo y regular el sistema inmunitario para que no ataque esos tejidos.Estas llamadas células T reguladoras se han convertido en una parte muy importante y central para comprender la tolerancia inmunitaria en la última década, más o menos. De hecho, las células T reguladoras a menudo son conocidas como células supresoras. Las células T han existido durante 30 años desde su descubrimiento inicial y descripciones realizadas por personas como Dick Han.Desafortunadamente, en los años ochenta, estas células cayeron en cierto descrédito debido a la ausencia de marcadores biológicos o bioquímicos únicos que permitieran distinguirlas de otras células, y a datos difíciles de interpretar según nuestra comprensión actual de cómo las células T reconocen las proteínas y de cómo funciona el sistema inmunitario. Sin embargo, a partir de mediados de los noventa, gracias a trabajos fundamentales de investigadores como Shimon Succi y otros, comenzamos a comprender tanto la base celular como bioquímica de las células T reguladoras, de modo que cuando se descubrió un factor de transcripción denominado Fox P tres a principios de los dos mil, finalmente pudimos asignar una etiqueta especializada a estas células y comprenderlas realmente. Desde entonces, hemos podido aprovechar estas células amplificándolas, aislándolas y reintroduciéndolas en animales para demostrar que son capaces de inducir tolerancia inmunitaria, que es precisamente nuestro objetivo principal.Una de las preguntas más importantes que plantea un desafío para el campo consiste en tratar de comprender cuál es el mecanismo de las células T reguladoras, tanto en las respuestas inmunitarias como durante la inducción de la tolerancia. Y ha habido varias preguntas relacionadas con si estas células actúan sobre otras células T que son patógenas, si actúan sobre las células presentadoras de antígenos o si producen citoquinas que finalmente regulan la respuesta inmunitaria.Nuestros propios estudios han sugerido, basados en imágenes in vitro e in vivo, que en realidad estas células actúan directamente sobre la principal célula presentadora de antígenos en el páncreas, que es una célula dendrítica. Y demostramos que, de hecho, podíamos marcar las células T reguladoras con un color verde, mientras que las células dendríticas se marcaban con otro color, y mostrar que estas células T reguladoras interactuaban directamente con las células dendríticas y que, al hacerlo, alteraban fundamentalmente la capacidad de dichas células dendríticas para activar la respuesta de células T patógenas. Por lo tanto, creemos que, ya sea directamente o a través de alguna citoquina intermedia como IL-10 o TGF-beta, las células T reguladoras educan o modifican a las células dendríticas para hacerlas menos capaces de activar una respuesta de células T patógenas.Sí, uno de los aspectos más interesantes de las células T reguladoras ha sido la idea de que, además del subconjunto muy especializado que existe en el timo y se desarrolla durante la maduración tímica, las llamadas células T reguladoras naturales, durante el transcurso de una respuesta inmunitaria, otras células T pueden transformarse en células T reguladoras, ya sea mediante la regulación positiva directa de Fox P3 inducida por citoquinas como TGF-beta, que se sabe que activan FOX P3, o incluso otras células que no son positivas para Fox P3, pero que adquieren características de células T reguladoras. Estas llamadas células T reguladoras adaptativas son generalmente muy importantes para regular una respuesta inflamatoria, ya que interactúan con los antígenos presentes localmente en ese tejido inflamado. Y es probable que estas células adaptativas sean fundamentales para mantener la tolerancia local en un tejido específico, mientras que las células T reguladoras naturales probablemente sean más útiles o importantes para mantener una homeostasis inmunitaria o una supresión generalizada de la autorreactividad en todo el organismo o paciente.Así que ahora que sabemos que estas células reguladoras son esenciales para mantener la homeostasis inmunitaria, podemos imaginar lo que ocurriría si se alteraran. De hecho, si se destruye Fox P three en modelos de ratón mediante tecnología de knock-out, o en realidad existe una enfermedad humana llamada I pex, los animales individuales mueren en un corto período de tiempo debido a una enfermedad autoinmune masiva en la que cada tejido diana, como el hígado, el riñón y el corazón, se infiltran con linfocitos T y los tejidos se destruyen. Esa es la homeostasis inmunitaria fundamental que se requiere y que estas células realmente protegen al individuo.Uno de los descubrimientos importantes con respecto a las células T reguladoras es la posibilidad de que podamos aislarlas y expandirlas de manera específica para reintroducirlas en individuos con enfermedades y así devolver al sistema inmunitario a un equilibrio homeostático. De hecho, trabajos realizados en nuestro laboratorio y en otros han logrado extraer estas células y expandirlas hasta mil veces, demostrando que conservan su actividad supresora y pueden reintroducirse en animales individuales para inducir una respuesta reguladora. Hasta ahora, el mayor éxito se ha obtenido en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y modelos animales de diabetes; por ejemplo, podemos prevenir o incluso revertir la diabetes mediante la introducción de pequeñas cantidades de estas células T reguladoras específicas del antígeno, expandidas ex vivo, y esperamos poder aplicar pronto en humanos poblaciones similares expandidas de manera análoga.Ahora, se espera que el futuro vaya más allá de las enfermedades autoinmunes y abarque entornos inmunológicos más amplios, siendo quizás el más desafiante el de los trasplantes. Hoy en día trasplantamos más de media docena de órganos en personas, pero aún es necesario administrarles inmunosupresión de por vida para evitar que estos trasplantes sean rechazados. La esperanza consiste en poder utilizar células reguladoras que reconozcan el tejido donante de estos trasplantes de riñón, hígado, páncreas o islotes pancreáticos, dirigir dichas células reguladoras hacia esos tejidos y evitar que el sistema inmunitario reconozca esos tejidos como ajenos, transformando así la respuesta aloinmune en una respuesta propia segura y previniendo el rechazo sin necesidad de terapia inmunosupresora continua.Lo que esperamos es que esta terapia en particular sea muy adecuada para tratar a personas con diabetes tipo 1. Una vez que todas las células beta productoras de insulina han sido destruidas, la única forma en que finalmente podremos tratar la enfermedad será reconstituyendo al individuo con un islote o alguna célula productora de insulina, y al mismo tiempo evitando que las respuestas autoinmunes y aloinmunes las destruyan. Nuestro enfoque consiste en tomar personas con diabetes de larga evolución y trasplantar islotes actualmente provenientes de donantes cadavéricos, pero en el futuro, quizás de células madre u otras fuentes, para reemplazar efectivamente la capacidad de producción de insulina. Esperamos introducir células T reguladoras en ese entorno para prevenir el rechazo de los islotes provenientes de fuentes ajenas.Como mencioné, esta idea de que podemos inducir tolerancia en estos individuos requerirá no solo una fuente de células productoras de insulina, sino también una combinación de fármacos y terapias celulares. Esperamos utilizar células reguladoras para inducir en el individuo un estado de tolerancia en la homeostasis, de modo que estos tejidos extraños no sean reconocidos ni destruidos una vez introducidos en el paciente diabético. Específicamente, nuestro enfoque para reconstituir realmente las células beta productoras de insulina en pacientes comienza con el tipo de experimentos que realizamos en modelos animales, que consiste en tomar islotes preparados a partir de un páncreas, recordando que solo alrededor del 0,5 % de todas las células del páncreas son en realidad los islotes productores de insulina, con el fin de aislar esas células y purificarlas de manera que podamos reintroducirlas en un receptor.Los reintroducimos bien colocándolos bajo la cápsula renal, que es la forma habitual en que lo hacemos en modelos animales, o directamente en el hígado, que es la manera en que se realiza en humanos. Y una vez que esas células ingresan a ese sitio, ya sea el riñón o el hígado, se establecen en dicho lugar y comienzan a recibir la sangre y otros nutrientes que necesitan para sobrevivir y producir la insulina, la cual luego se distribuye a otros tejidos y órganos según sea necesario. El objetivo es que, obviamente, una vez que esas células se encuentran en ese tejido, se trate con nuestros diversos inmunoterapéuticos para impedir que el sistema inmunitario ataque a las células dentro de esos tejidos.Por supuesto, existen una serie de desafíos para todas las inmunoterapias novedosas y las células Treg no son una excepción. Debemos preocuparnos por varios aspectos al intentar utilizar esto con fines terapéuticos. En la actualidad, debemos preocuparnos por el número de células, ya que solo podemos identificar pequeñas cantidades de células que poseen la especificidad antigénica necesaria para bloquear tanto la autoinmunidad como la aloinmunidad.Por lo tanto, necesitaremos encontrar formas de aislar esas células y expandirlas hasta obtener un número suficiente para tratar a un individuo. Además, debemos tener cuidado de que estas células sean verdaderamente linfocitos T reguladores puros. No queremos cometer el error de introducir células que tengan la capacidad de ser patógenas y atacar el tejido extraño, en lugar de las células reguladoras que protegen.Por lo tanto, comprender la estabilidad y la solidez de estas células, así como la forma en que sobreviven en diversos entornos inflamatorios, será fundamental. La tercera cuestión que debemos tener en cuenta es la inmunosupresión no específica que podría producirse. Estas células reguladoras están diseñadas para suprimir de manera amplia la respuesta inmunitaria.Por lo tanto, no queremos que, al mismo tiempo que bloqueamos el rechazo del injerto, se vea afectada la capacidad de un individuo para reconocer bacterias, virus o células cancerosas que podrían aparecer, sino que permanezca dirigida y enfocada en el tejido que hemos trasplantado en el individuo. Y finalmente, creo que el otro desafío con cualquier terapia celular consiste en poder realizarla de forma robusta y rutinaria una y otra y otra vez, porque cada paciente requerirá su propio conjunto de células. Esta no es una medicina que simplemente se pueda obtener de un estante.Y por lo tanto, tendremos que desarrollar tecnologías que utilicen buenas prácticas de fabricación aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos, que nos permitan cultivar estas células de la misma manera cada vez y asegurarnos de que trabajamos con una población verdaderamente homogénea y bien definida de células. Cuando uno piensa en la financiación para proyectos como este, siempre existe una combinación entre la financiación federal que obtenemos a través de los NIH para respaldar la ciencia básica, que es fundamental para impulsar este avance, y luego, para nosotros, afortunadamente, otras organizaciones como la Fundación para la Diabetes Juvenil, que han sido muy solidarias y han recaudado una cantidad enorme de dinero proveniente de la comunidad para ayudar en estos proyectos de alto riesgo.Y así hemos tenido la fortuna de poder colaborar tanto con los NIH como con la JDRF, así como ocasionalmente con compañías farmacéuticas, para poder impulsar este tipo de proyectos. Por tanto, en la actualidad, considero que la financiación es realmente adecuada y esperamos poder llevar a cabo este proyecto de manera efectiva. Hemos tenido la suerte de contar, en la comunidad de la diabetes, con un interés tan sólido, tanto federal como no federal, en la enfermedad.Por supuesto, eso no es inapropiado dada la realidad de que la enfermedad está creciendo realmente y alcanzando proporciones epidémicas, pero esperamos que la financiación disponible sea suficiente para que podamos avanzar con este proyecto. Así que, como todos los científicos, siempre sentimos que estamos subfinanciados y subvalorados cuando consideramos cuánto dinero se gasta para abordar problemas en todo el mundo, para hacer frente a la guerra en Irak, para sostener a nuestras fuerzas militares, y sabemos que apenas unos días de ese financiamiento podrían sostener los NIH durante un año. Es difícil imaginar cómo hemos establecido nuestras prioridades, porque nosotros, como científicos, creemos que existen muchas acciones que podemos emprender para transformar la salud humana, el estado humano.Así que solo seguiremos esperando que los avances en la ciencia tengan una buena perspectiva dentro de 50 años. No estaremos hablando de seguros médicos, no estaremos hablando de organizaciones de mantenimiento de la salud ni de gestión. Estaremos hablando de los descubrimientos asombrosos que se han realizado y que van a transformar la salud en nuestro país, lo que a su vez transformará la salud en el mundo.Y al igual que la revolución industrial a comienzos del siglo pasado, en este siglo el impacto principal recaerá en cómo hemos modificado las enfermedades, tanto agudas como crónicas. Por ello, esperamos que el público valore este hecho y aprecie nuestros esfuerzos por lograr ese tipo de diferencia.

Las células T reguladoras: potencial terapéutico para el tratamiento de rechazo de trasplantes y diabetes tipo I

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