Síntesis y purificación de Iodoaziridines Involucrar cuantitativa Selección de la fase estacionaria óptima para cromatografía

Resumen

Un protocolo para la preparación de un solo recipiente diastereoselectiva de cis - N-TS-iodoaziridines se describe. La generación de diiodomethyllithium, además de la N-Ts aldiminas y ciclación de la gema diyoduro intermedio a iodoaziridines amino se demuestra. También se incluye un protocolo para evaluar rápidamente y cuantitativamente la fase estacionaria más apropiado para la purificación por cromatografía.

Resumen

La preparación altamente diastereoselectiva de cis - N-TS-iodoaziridines través de la reacción de diiodomethyllithium con N-Ts aldiminas se describe. Diiodomethyllithium se prepara por la desprotonación de diyodometano con LiHMDS, en una mezcla de éter de THF / dietil, a -78 ° C en la oscuridad. Estas condiciones son esenciales para la estabilidad del reactivo de lichi ₂ generado. La posterior adición gota a gota de N-TS aldiminas a la solución diiodomethyllithium preformado ofrece un amino-diyoduro intermedia, que no se aísla. El calentamiento rápido de la mezcla de reacción a 0 ° C promueve la ciclación para dar iodoaziridines con exclusiva cis-diastereoselectividad. Las etapas de adición y ciclación de la reacción están mediados en un matraz de reacción mediante el control cuidadoso de la temperatura.

Debido a la sensibilidad de los iodoaziridines a la purificación, la evaluación de los métodos adecuados de la PUSe requiere rificación. Un protocolo para evaluar la estabilidad de compuestos sensibles a fases estacionarias para cromatografía en columna se describe. Este método es adecuado para aplicar a nuevos iodoaziridines, u otros nuevos compuestos potencialmente sensibles. En consecuencia, este método puede encontrar aplicación en serie de proyectos sintéticos. El procedimiento implica en primer lugar la evaluación del rendimiento de la reacción, antes de la purificación, por ¹ H espectroscopía de RMN con respecto a un patrón interno. Las porciones de la mezcla de producto impuro se exponen entonces a suspensiones de diversas fases estacionarias adecuadas para la cromatografía, en un sistema disolvente adecuado como el eluyente en la cromatografía de flash. Después de agitar durante 30 min para imitar la cromatografía, seguido de filtración, las muestras se analizaron por espectroscopía ^{de 1H} RMN. Los rendimientos calculados para cada fase estacionaria se comparan entonces con la obtenida inicialmente con la mezcla de reacción en bruto. Los resultados obtenidos proporcionan una evaluación cuantitativa de tque la estabilidad del compuesto para las diferentes fases estacionarias; de ahí la óptima se puede seleccionar. La elección de alúmina básica, modificado para actividad IV, como una fase estacionaria adecuada ha permitido el aislamiento de ciertos iodoaziridines en excelente rendimiento y pureza.

Introducción

El objetivo de este método es para preparar iodoaziridines que ofrecen un potencial para funcionalización adicional a los derivados de aziridina. El método incorpora un protocolo para la selección cuantitativa de la fase estacionaria óptima para la cromatografía.

Aziridinas, como ciclos de tres miembros, poseen tensión del anillo inherente que hace que sean elementos importantes en la química orgánica ^1. En ellas se muestran una amplia gama de reactividad a menudo con apertura del anillo de aziridina ^2,3, particularmente como intermedios en la síntesis de aminas funcionalizadas ^4,5, o la formación de otros heterociclos de nitrógeno que contiene ^6,7. La síntesis de una serie de derivados de aziridina por funcionalización de un precursor que contiene un anillo de aziridina intacto ha surgido como una estrategia viable ^8. Tipo de grupo funcional-de metal, para generar un anión aziridinilo, y reacción con electrófilos se ha demostrado ser eficaz ^{9,10,11, y recientemente desprotonación regio-y estereoselectiva de aziridinas N-protegidos también se ha logrado 12-15. Muy recientemente, catalizada por paladio métodos de acoplamiento cruzado para formar aziridinas a partir de precursores de aziridina arilo funcionalizados ha sido desarrollado por Vedejs 16,17, y nosotros mismos 18.}

La química de heteroátomos sustituido aziridinas abre preguntas fascinantes de la reactividad y la estabilidad ^19. Hemos estado interesados ​​en la preparación de iodoaziridines como un grupo funcional novela que ofrece el potencial de proporcionar precursores a una amplia gama de derivados con la reactividad complementaria para reacciones de funcionalización aziridina existentes. En 2012 se informó de la primera preparación de aril N-Boc-iodoaziridines ^20, y muy recientemente informó de la preparación de arilo y alquilo ^N-TS-21 iodoaziridines sustituido.

El método para acceiodoaziridines ss utiliza diiodomethyllithium, un reactivo que recientemente también ha sido empleado en la preparación de diiodoalkanes ^{22,23, 22,24} diiodomethylsilanes y yoduros vinílicos ^25-27. La naturaleza carbenoide similar de este reactivo requiere preparación y el uso a bajas temperaturas ^22,28. A continuación se describen las técnicas y las condiciones utilizadas para la generación de diiodomethyllithium en la preparación de iodoaziridines.

Mientras que la sílice se ha convertido en el material de elección para cromatografía ^{de 29 años,} que resultó no ser adecuado para la purificación de los N-TS-iodoaziridines. El gel de sílice es generalmente el primer y único material sólido fase empleado en cromatografía flash en química orgánica debido a la disponibilidad y eficaces separaciones. Sin embargo, la naturaleza ácida de gel de sílice puede causar la descomposición de sustratos sensibles durante la purificación, la prevención de aislamiento del material deseado. Mientras que otra víafases acionario o geles de sílice modificados están disponibles para la cromatografía de ^30, no había manera de evaluar la compatibilidad de la molécula diana para estas diferentes materiales. Debido a la naturaleza sensible de los iodoaziridines, establecimos un protocolo para evaluar la estabilidad de un compuesto de una serie de fases estacionarias ^21, lo que se demuestra aquí. Esto tiene potencial para su aplicación en la síntesis de una amplia gama de compuestos con grupos funcionales sensibles. El siguiente protocolo proporciona un acceso eficiente a iodoaziridines N-Ts, lo que permite la síntesis diastereoselectiva de ambos alquilo y aromáticos cis-iodoaziridines con un alto rendimiento.

Protocolo

1. Preparación de Iodoaziridines con Diiodomethyllithium

1. Llama seque un matraz de fondo redondo de 100 ml que contenía una barra de agitación y equipado con un tabique, bajo una corriente de argón, a continuación, dejar enfriar a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. NOTA: Material de vidrio se secó en un horno durante la noche (125 ° C) y se enfrió a temperatura ambiente en una forma análoga también es apropiado.
2. Al matraz, añadir 5,7 ml de THF anhidro y 2,7 ml de Et2O _anhidro mediante una jeringa, y hexametildisilazano recién destilado (1,50 mmol, 315 l) a través de una microjeringa.
3. Se agita la solución resultante y se enfría a -78 ° C en un baño de hielo seco / acetona en un Dewar de tamaño adecuado para permitir que el matraz esté bien sumergido. Cubrir el Dewar con papel de aluminio, para reducir al mínimo la exposición del recipiente de reacción a la luz.
4. Añadir n BuLi (1,50 mmol, 0,60 ml, 2,5 M en hexanos) gota a gota mediante una jeringa durante 2-3 minutos a la solución a -78 ° C.Dejar que la mezcla en agitación a -78 ° C durante un 30 min más para formar una solución 0,17 M de LiHMDS. PRECAUCIÓN: solución de n BuLi es inflamable, corrosiva para la piel y pirofórico. El exceso de reactivo en la jeringa debe ser apagado en consecuencia.
5. Después de 30 min, se añade 1 ml de THF anhidro a un matraz secado a la llama de fondo redondo de 10 ml con una jeringa, seguido de diyodometano (1,70 mmol, 135 l) a través de una microjeringa y asegurarse de que estén bien mezclados.
6. Añadir la solución gota a gota diyodometano durante 2 min a la solución de hexametildisilazano de litio a -78 ° C. Deje esta solución durante 20 minutos a -78 ° C.
7. Durante este tiempo, pesar N - [(E)-4-methylphenylmethylidene]-4-metilbencenosulfonamida (137 mg, 0,50 mmoles) en otro secado a la llama 10 ml matraz de fondo redondo y se disuelven en 2,0 ml de THF anhidro.
8. Después del tiempo de desprotonación 20 min, se añade gota a gota la solución de imina a la solución diiodomethyllithium más de 5 min a -78 & #176; C.
9. Inmediatamente después de la adición gota a gota se ha completado, levante el recipiente de reacción del baño de hielo seco, y transferir a un baño de hielo / agua a 0 ° C. Vuelva a cubrir con papel de aluminio y dejar actuar durante 15 minutos a 0 º C. NOTA: La solución debe ser de color naranja.
10. Después de 15 min a 0 ° C, enfriar rápidamente la reacción por la adición de 30 ml de solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Transfiera la mezcla a un embudo de separación y añadir 30 ml de CH ₂ Cl _2. Agitar la mezcla y remover el CH ₂ Cl ₂ capa inferior. Repita este procedimiento de extracción dos veces más, y combinar los CH ₂ Cl ₂ capas.
11. Añadir sulfato sódico a las capas orgánicas para eliminar cualquier agua presente en la solución, a continuación, se separa por filtración el sulfato de sodio y se recoge el filtrado en un 250 ml de matraz de fondo redondo.
12. Eliminar el disolvente bajo presión reducida en un evaporador rotatorio para dar una muestra impura del producto deseado iodoaziridine.

2. Evaluación de la estabilidad del producto a las Fases estacionarias para cromatografía

1. Disolver la muestra aziridina crudo en CH ₂ Cl ₂ (16 ml) y añadir 1,3,5-trimetoxibenceno (28,0 mg, 0,167 mmol) como un estándar interno, asegurarse de que este se disuelve completamente. Tomar una alícuota (2 ml) de esta mezcla, se elimina el disolvente a presión reducida y analizar esta muestra por espectroscopía de RMN ¹ H.
2. Abra el registrado espectro de RMN ¹ H utilizando el software estándar de procesamiento de RMN. En Mestrenova, haga clic derecho en el espectro y optó por la "integración", y luego "manual" para proporcionar la herramienta de integración. Haga clic y arrastre para cubrir la anchura de los picos a 6,08 ppm y 4,87 ppm en la integración de las señales de la norma interna y la señal CHI aziridina respectivamente. Haga clic derecho en la integral para el pico a 6,08 ppm, seleccione "editar integral" y cambie el valor "normalizado" a 3,0. NOTE: Pasos similares se pueden aplicar a otros paquetes de software.
3. Utilice el valor actualizado de la integral de la señal de CHI aziridina (4,87 ppm) para determinar el rendimiento de la iodoaziridine, aquí el uso de (100/3) × (la integral de la señal de CHI), que ofrece un rendimiento calculado de 59%. NOTA: Dada la cantidad conocida de estándar interno (0,167 mmoles), y el pico de producto correspondiente a 1 protón, el rendimiento de iodoaziridine se calcula por la siguiente ecuación: 100 × (integral de pico del producto) x (moles de patrón interno) / moles de material de partida.
4. Preparar suspensiones de las siguientes fases estacionarias (25 g): sílice, sílice + 1% _NEt3 (trietilamina), alúmina neutra, de alúmina básica (actividad de E), de alúmina básica (actividad IV) y Florisil, cada uno en 5% de EtOAc / hexano (50 ml), en seis matraces cónicos de 250 ml separados que contienen barras de agitación. En otro matraz cónico de preparar una solución de 5% de EtOAc / hexano (50 ml), para ser utilizado como un experimento de control. PRECAUCIÓN: silicun gel, alúmina y otras fases estacionarias empleadas son peligrosos si se inhalan, por tanto, siempre debe ser manejado en una campana de extracción eficaz.
5. Añadir 2 ml de alícuotas de la solución estándar iodoaziridine / interno a cada uno de los matraces cónicos a TA. Agitar las mezclas de lechada durante 30 min. NOTA: esto representa la duración, el compuesto puede ser expuesto a la fase estacionaria durante un procedimiento normal de cromatografía en columna flash.
6. Filtrar las mezclas de suspensión usando un embudo sinterizado, y recoger el filtrado en un 250 ml de matraz de fondo redondo. Lavar el residuo en el embudo sinterizado con CH ₂ Cl ₂ (2 × 30 ml). Repita este proceso de filtrado de las suspensiones restantes. NOTA: Es adecuado que contrarreste al comienzo de cada fase estacionaria para dar tiempo a la filtración y así mantener el mismo tiempo para cada uno de los materiales de la fase estacionaria.
7. Eliminar el disolvente de las muestras resultantes a presión reducida, y analizar por ¹ H RMN SpectroSCOPY para calcular la cantidad de iodoaziridine recuperados en cada caso, como se describe en la Sección 2.2.
8. Comparar los rendimientos de iodoaziridine obtenidos de cada fase estacionaria probado con la obtenida en la Sección 2.1. NOTA: La muestra que proporcione el rendimiento más alto, idealmente el mismo que en 2.1, indica la fase estacionaria óptima para la cromatografía. En este ejemplo, alúmina básica (actividad IV) se consideró la mejor fase estacionaria para la purificación.

3. Desactivación de alúmina básica y purificación de la Iodoaziridine

1. Repita la Sección 1 para generar la mezcla iodoaziridine crudo.
2. Para generar alúmina básica (actividad IV), añadir 100 g de alúmina básica (actividad de I) a un 500 ml de matraz de fondo redondo y a continuación, añadir 10 ml de agua al matraz y encajar con un tapón de vidrio.
3. Agitar el frasco enérgicamente hasta que no haya grumos son visibles, indicando incluso la difusión de agua a través de la alúmina. Dejar que la alúmina se enfríe a temperatura ambiente. PRECAUCIÓN: la adsorciónción del agua es exotérmica, por lo que el frasco se puede calentar y puede dar lugar a una acumulación de presión. Liberar cualquier presión acumulada con frecuencia.
4. Se purifica el iodoaziridine bruto por cromatografía en columna usando la alúmina básica (actividad IV) como la fase estacionaria, eluyendo con hexano, la clasificación a 5% de EtOAc / hexano. NOTA: altas concentraciones de EtOAc no deben utilizarse con alúmina básica. En estos casos, dietil éter se puede utilizar en su lugar.
5. Combinar el producto que contiene fracciones y eliminar el disolvente a presión reducida para obtener el iodoaziridine pura.

Resultados

El procedimiento descrito permite cis - (±)-2-yodo-3-(4-tolil) -1 - (4-tolilsulfonil) aziridina como un solo diastereoisómero y con excelente pureza (Figura 1). Antes de la purificación, un rendimiento de 59% del producto iodoaziridine se calculó por espectroscopía de RMN ¹ H. Sin embargo, esta iodoaziridine fue especialmente difícil para purificar y se sometió a una descomposición significativa sobre sílice. La purificación sobre alúmina básica (actividad IV) tal como se determina p...

Discusión

Un procedimiento para la preparación diastereoselectiva de cis - N-TS-iodoaziridines se describe, junto con un protocolo de estudio de estabilidad para indicar cuantitativamente la mejor fase estacionaria para la purificación de compuestos potencialmente inestables por cromatografía en columna ultrarrápida. Se prevé que el acceso a iodoaziridines a través de este enfoque permitirá a los métodos para acceder a una amplia gama de aziridinas a ser desarrollado, por derivatización del anillo intacto.

<...

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Hexametildisilazano	999-97-3	Alfa Aesar	Destilar de KOH bajo argón antes de su uso.
n-Butilitio	109-72-8	Sigma Aldrich	2.5 M en hexanos, valorar antes de su uso.
Diyodometano	75-11-6	Alfa Aesar	Contiene cobre como estabilizador.
1,3,5-trimetoxibenceno	621-23-8	Sigma Aldrich
Sílice	112945-52-5	Merck
Alúmina básica	1344-28-1	Sigma Aldrich
Alúmina neutra	1344-28-1	Merck
Florisil	1343-88-0	Sigma Aldrich
THF	Todos los disolventes anhidros se secaron mediante activación Columnas de purificación de alúmina.
E2O
CH2Cl2
RMN espectrómetro	Bruker AV 400	n/a
software de procesamiento de RMN	MestReNova	7.0.2-8636