Un directa, Protocolo Guanidinylation Etapa Temprana para la Síntesis de complejos productos naturales que contiene aminoguanidina-

Resumen

Aquí, presentamos un protocolo para la guanidinilación directa en etapa temprana que permite la síntesis total rápida de pequeñas moléculas orgánicas que contienen aminoguanidina. Utilizando este protocolo se preparó un intermediario sintético avanzado utilizado en la síntesis de un inhibidor del factor de coagulación sanguínea XIa.

Resumen

El grupo funcional de guanidina, que se muestra más prominente en el aminoácido arginina, uno de los pilares fundamentales de la vida, es un elemento estructural importante que se encuentra en muchos productos naturales complejos y productos farmacéuticos. Debido al continuo descubrimiento de nuevos productos naturales que contiene guanidina-y pequeñas moléculas diseñadas, métodos rápidos y eficientes guanidinylation son de gran interés para los químicos orgánicos sintéticos y medicinales. Debido a que el nucleófilo y basicidad de guanidinas pueden afectar transformaciones químicas posteriores, tradicional guanidinylation, indirecto es típicamente perseguido. Los métodos indirectos emplean comúnmente múltiples etapas de protección que implican un precursor de amina latente, como una azida, ftalimida, o carbamato. Por eludir estos métodos tortuosos y empleando una reacción directa guanidinylation temprano en la secuencia sintética, fue posible para forjar el terminal de guanidina lineal que contiene columna vertebral de clavatadine A a darse cuentauna síntesis breve y simplificada de este factor inhibidor potente XI bis. En la práctica, el hidrocloruro de guanidina se elabora con una matriz de proteger cuidadosamente construida que está optimizado para sobrevivir a las etapas de síntesis para venir. En la preparación de clavatadine A, guanidinylation directa de una diamina comercialmente disponible eliminado dos pasos innecesarios de su síntesis. Junto con la gran variedad de grupos protectores de guanidina conocido, guanidinylation directa pone en evidencia un sentido práctico y eficiente sucinta inherentes a los métodos que encuentran un hogar en la caja de herramientas de un químico sintético.

Introducción

El objetivo de este video es mostrar cómo el uso de un método guanidinylation directa y pronto para hacer una estructura terminal de guanidina es más práctico, rápido y eficiente que los métodos tradicionales guanidinylation en síntesis orgánica. El grupo funcional de guanidina, se encuentra en el aminoácido arginina, es un elemento estructural fundamental en muchos productos naturales complejos y productos farmacéuticos. El descubrimiento y diseño de nuevos guanidina que contiene productos naturales y moléculas pequeñas establecen la necesidad de un método guanidinylation más eficiente. El enfoque utilizado comúnmente tortuosa cuenta con la introducción de un precur....

Protocolo

Precaución: Por favor, consultar y prestar atención a las Hojas de Datos de Seguridad (FDS) para cada producto químico antes de su uso. Algunos de los productos químicos usados ​​en esta síntesis son corrosivas, tóxicas, cancerígenas, o de otra manera perjudicial. En consecuencia, tomar todas las precauciones para evitar la inhalación, ingestión o contacto con la piel con estos productos químicos. Por favor, use equipo de protección personal (EPP) apropiado correctamente. PPE apropiado incluye gafas envolventes de seguridad, guantes de nitrilo o químicamente más resistentes guantes, bata de laboratorio, pantalones largos que cubren la parte superior de los zapatos, z....

Resultados

Guanidinylation directa de un α disponible en el mercado, ω-diamina, seguido por reacción con trifosgeno, proporcionó el isocianato reactivo 8 como la parte lineal de clavatadine A (Figura 1b). Los rendimientos de esta secuencia de reacción de dos etapas son invariablemente alta, 95% o mayor. Reactivo Guanidinylation 6 se preparó exactamente como se describe por Goodman. ^11,24

Discusión

Los esfuerzos iniciales para preparar clavatadine A alistaron un enfoque tradicional, indirecta a guanidinylation partir de un precursor de amina adecuado, que en este caso era una azida terminal. Fundamental para este esfuerzo fue la unión de las dos mitades de la molécula para construir el resto carbamato. Desafortunadamente, todos los intentos de realizar una reducción de la azida en previsión de una guanidinylation de la última etapa planificada no tuvieron éxito. ^25,26 Estos retrocesos inspirados la búsq.......

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Cloroformo-d	Sigma-Aldrich	612200-100G	99,8% D, 0,05% v/v tetrametilsilano; Precaución: tóxico
Dimetilsulfóxido-d6		185965-50G	99.9% D, 1% v/v tetrametilsilano
tiosulfato de sodio pentahidratado	Sigma-Aldrich	S8503-2.5KG
sulfato de sodio, anhidro	Sigma-Aldrich	238597-2.5KG
gel de sílice	Fisher Scientific	S825-25	Merck, Grado 60, malla
arena de mar lavada	Sigma-Aldrich	274739-5KG
hexano	Sigma-Aldrich	178918-20L	Precaución:
acetato de etilo	Sigma-Aldrich	319902-4L
cloruro de metileno	Sigma-Aldrich	D65100-4L
cloruro de sodio	Sigma-Aldrich	S9888-10KG
bicarbonato	de sodioSigma-Aldrich	S6014-2.5KG
ácido acético	Sigma-Aldrich	695092-2.5L
clorhídrico	Sigma-Aldrich	258248-2.5L	Precaución: Bromo corrosivo
	Sigma-Aldrich	470864-50G	>99.99% base de metales traza; Precaución: Corrosivo, causa quemaduras graves
ácido bromhídrico	Sigma-Aldrich	244260-500ML	48% acuoso; Precaución:
Ácido 2,5-dimetoxifenilacético corrosivo	ChemImpex	26909
cloroformo	Sigma-Aldrich	132950-4L	Precaución:
Tetrahidrofurano	Sigma-Aldrich	360589-4x4L	Precaución: altamente inflamable
N,N-diisopropiletilamina	Sigma-Aldrich	D125806-500ML	Precaución: Corrosivo
trietilamina	Sigma-Aldrich	T0886-1L	Precaución: Tamices moleculares corrosivos
3 Angstrom	Sigma-Aldrich	208574-1KG
hidruro de calcio	Sigma-Aldrich	213268-100G	Precaución: Corrosivo, reacciona violentamente con el agua
molibdato de amonio	Sigma-Aldrich	431346-50G
ácido fosfomolíbdico	Sigma-Aldrich	221856-100G
sulfato de cerio (IV)	Sigma-Aldrich	359009-25G
1-butanol	Sigma-Aldrich	537993-1L
1,4-butanediamina	Sigma-Aldrich	D13208-100G	Precaución: Corrosivo / caliente en baño de agua caliente para derretir antes de usar
trifosgeno	VWR	200015-064	Precaución: Metanol
	altamente tóxicoSigma-Aldrich	646377-4X4L
acetato de sodio	Sigma-Aldrich	241245-100G
Dimetilsulfóxido-d6	Sigma-Aldrich	570672-50G	Anhidro, hidróxido de sodio 99.9% D
	Sigma-Aldrich	221465-500G	Precaución:
Clorhidrato de guanidina	Sigma-Aldrich	G4505-25G	Precaución: Tóxico, Corrosivo
di-terc-butil dicarbonato	VWR	200002-018%	Precaución: Tóxico / puede calentarse en un baño de agua caliente para derretirse antes
de usar anhídrido trifluorometanosulfónico	Fisher Scientific	50-206-771	98%, anhidro; Precaución: tóxico, corrosivo, extremadamente sensible a la humedad