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CINTA: Un biodegradable hemostático pegamento Inspirado por un Compuesto ubicua en plantas para aplicación quirúrgica

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DOI:

10.3791/53930

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8 de junio de 2016

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1The Graduate School of Nanoscience and Technology, Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), 2Department of Chemistry, Korea Advanced Institute of Science and Technology (KAIST), 3Center for Systems Biology, Massachusetts General Hospital/Harvard Medical School

En este artículo

Resumen

Se describe el protocolo más simple para preparar adhesivo médico biodegradable que tiene una capacidad hemostática eficaz. La cinta es un agregado supramolecular inmiscible en agua preparado mediante la mezcla de ácido tánico, un compuesto ubicuo encuentra en las plantas, y poli glicol (etileno), produciendo 2,5 veces mayor adhesión resistente al agua en comparación con la cola de fibrina comercial.

Resumen

Este video describe el protocolo más simple para la preparación de pegamento quirúrgico biodegradable que tiene una capacidad hemostática eficaz y una mayor fuerza de adhesión resistente al agua que los adhesivos de tejidos comerciales. adhesivos médicos han atraído una gran atención como posibles herramientas alternativas a las suturas y grapas debido a su conveniencia en el uso con mínima invasividad. Aunque hay varios protocolos para el desarrollo de los adhesivos tisulares incluyendo los que están disponibles comercialmente, tales como colas de fibrina y materiales a base de cianoacrilato, la mayoría de ellos requieren una serie de síntesis químicas de moléculas orgánicas, o métodos proteína de purificación complicados, en el caso de materiales bio-driven (es decir, cola de fibrina). Además, el desarrollo de pegamentos quirúrgicos que exhibe altas propiedades adhesivas, manteniendo la biodegradabilidad sigue siendo un desafío debido a las dificultades para lograr un buen rendimiento en el ambiente húmedo del cuerpo. Ilustramos un nuevo método para preparar unaadhesivo médico, conocido como cinta, por la separación basada en el peso de un agregado supramolecular inmiscible en agua formado después de una mezcla física de a, molécula de adhesivo húmedo-resistente de origen vegetal, T Annic A cid (TA), y una bien conocida biopolímero, poli (etileno) glicol (PEG). Con nuestro enfoque, TAPE muestra alta resistencia a la adherencia, que es 2,5 veces más de cola de fibrina comercial en presencia de agua. Además, la cinta es biodegradable en condiciones fisiológicas y se puede usar como un pegamento hemostático potente contra el sangrado del tejido. Esperamos que el uso generalizado de la cinta en una variedad de entornos médicos y aplicaciones de administración de fármacos, tales como polímeros para muco-adherencia, como depósitos de fármacos, y otros.

Introducción

En una década pasada, se han hecho esfuerzos para reemplazar las suturas y grapas quirúrgicas actuales para cerrar heridas con adhesivos biodegradables / bioabsorbibles debido a su conveniencia en el uso y capacidad de invasión de tejidos baja durante los tratamientos quirúrgicos. Disponibles comercialmente de tejido-adhesivos se clasifican en cuatro tipos: (1) derivados de cianoacrilato 1, (2) colas de fibrina formados por conversión enzimática de fibrinógeno en fibrina por la trombina polímeros 2,3, (3) materiales a base de proteínas, tales como química o físicamente albúmina reticulada y / o gelatina 4,5, y (4) a base de polímeros sintéticos los 6. A pesar de que se han utilizado en muchas aplicaciones clínicas, todos los adhesivos tienen sus propias desventajas intrínsecas y los inconvenientes que pueden ser obstáculos para su uso generalizado. colas a base-cianoacrilato muestran una alta fuerza de adhesión a los tejidos, pero su subproductos tóxicos tales como cianoacetato y formaldehído formado durante la degradación, a menudo causan signoificant grados de respuestas inflamatorias 7. Los pegamentos de fibrina y albúmina o materiales a base de gelatina tienen problemas de seguridad respecto a la transmisión de los componentes infecciosos, tales como virus de origen animal: plasma sanguíneo humano para pegamentos de fibrina y animales, incluyendo ganado vacuno, pollo, cerdos y peces para los pegamentos a base de gelatina 8. Aunque algunos adhesivos a base de polímeros sintéticos han sido aprobados por la Administración Federal de Drogas (FDA), la mayoría de los adhesivos hechos de polímeros sintéticos siguen teniendo dificultades para reducir al mínimo los pasos del proceso de fabricación y el logro de biocompatibilidad 9. Lo más importante, todas las colas sufren de mala resistencia mecánica y la adhesión a los tejidos húmedos 10. Recientemente, los adhesivos tisulares biomiméticos inspirados en los mejillones marinos 11-13, lagartijas, 14 gecko con el mejillón 15 y gusanos endoparásitos 16 han ido emergiendo como alternativas prometedoras a los pegamentos médicos actuales debido a su mecánica y sintonizablepropiedades adhesivas con biocompatibilidad. Sin embargo, a día de hoy, todavía hay cuestiones que deben abordarse antes de que se conviertan en productos comerciales 17.

Aquí, se presenta un nuevo tipo de adhesivo médico llamado cinta que se prepara mediante la unión de hidrógeno intermolecular entre una molécula de origen vegetal adhesivo, ácido tánico (TA), y un polímero bio-inerte poli (etilenglicol) (PEG), como su nombre lo indica. TA es un tanino hidrolizable representante ubicua encontrado durante el metabolismo secundario de las plantas. Se ha llamado mucho la atención debido a su anti-oxidante, anti-mutagénico, y propiedades anti-cancerígenos y se ha demostrado para participar en interacciones supramoleculares con muchos polímeros, tales como poli (N -isopropylacrylamide) (PNIPAM) y poli (N - vinilpirrolidona) (PVPON), para formar la capa por capa (LBL) películas 18-20 y drogas liberadora de microcápsulas 21-23. En este estudio, descubrimos que el AT puede actuar como un eficienteresto funcional adhesivo resistente al agua para formar un adhesivo médico, TAPE. Por la simple mezcla con TA, un ensuciamiento no PEG polímero se convierte en un pegamento supramolecular con 2,5 veces mayor fuerza de adhesión en comparación con la cola de fibrina comerciales, y esta adhesión se mantuvo durante hasta 20 ciclos de unión y separación, incluso en la presencia de agua . Su capacidad hemostática fue probado en un modelo de hemorragia hepática in vivo y mostró una buena capacidad hemostática para detener la hemorragia dentro de unos pocos segundos. La cinta tiene su significado importante en un campo relacionado como el primer adhesivo de origen vegetal que puede revelar nueva información sobre la solución de los inconvenientes de los problemas actuales con los enfoques inspirados en la biología. También esperamos que el uso generalizado de la cinta en una variedad de aplicaciones médicas y farmacéuticas tales como muco-adhesivos, parches de liberación de fármacos, vendajes para el cuidado de la herida, y otros debido a su método de preparación simple, la escalabilidad, la velocidad de biodegradación sintonizable, así como ADHES altamente resistentes en húmedopropiedades de los iones.

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Protocolo

Todo el cuidado de los animales y los experimentos se realizan de acuerdo con el protocolo ético proporcionada por el KAIST (Corea del Instituto Avanzado de Ciencia y Tecnología) IRB (Institutional Review Board).

1. Formación CINTA

  1. Para la preparación de una solución de TA, coloque un vial de vidrio de 4 ml de tamaño en un agitador magnético, y se añade 1 ml de agua destilada con una barra de agitación. Añadir 1 g de ácido tánico al vial, y se disuelven en el agua de agitación suave a 200 rpm durante más de 1 hr. Cuando la TA se haya disuelto completamente, la mezcla se vuelve transparente con un color marrón.
  2. Preparar una solución de PEG mediante la adición de 1 g de PEG en polvo (4-brazos, 10 kDa, y lineal, 4,6 kDa) a 1 ml de agua destilada seguido de mezclado por agitación ellos por unos pocos segundos para hacer una suspensión de color blanco. Mantener esta suspensión en la incubadora a 60 ° C durante 10 min. hasta que el blanco se vuelve completamente claro.
    NOTA: El punto de fusión del PEG con peso molecular de 10 kDa es de alrededor de 55- 60 ° C, y el 4 kDa uno es de 53 - 58 ° C. Derretido PEG se hace miscible con agua de manera que una alta concentración de PEG en agua hasta 1 g / ml se puede lograr como una solución clara. Una vez una solución clara PEG se forma a una alta temperatura, la solución sigue siendo estable a temperatura ambiente después del enfriamiento.
  3. Añadir 329 l de la PEG (4-brazos, 10 kDa) solución preparada en el paso 1.2 a 671 l de la solución TA preparado en la etapa 1.1 (En el caso de un PEG lineal con 4,6 kDa, añadir 311 l de una solución de PEG a 689 l de una solución de TA) en un tubo de microcentrífuga. mezclar suavemente las dos soluciones viscosas y similar a la miel con una espátula estrecha para que se mezclen homogéneamente.
    PRECAUCIÓN: Ambas soluciones son bastante viscoso, por lo que el científico lentamente pero suficientemente ha de tirar hacia arriba y transferir las soluciones con una micropipeta.
  4. Girar la mezcla preparada en la etapa 1.3 a 12.300 xg durante 3 min en una centrífuga equipada con un rotor de ángulo fijo.
  5. Con cuidado, remove tanto del sobrenadante como sea posible usando una micropipeta, y recoger el producto que se ha establecido: Esta es la cinta completamente formado. Después de la formación CINTA, almacenarlo en el refrigerador (4 - 8 ° C) hasta por varias semanas. NOTA: CINTA se puede esterilizar por radiación gamma o tratamiento por haz de electrones antes de su uso en aplicaciones quirúrgicas.

2. Medición de la fuerza de adhesión de CINTA

  1. Preparar dos piezas de tejido de la piel porcina con un diámetro de 6 mm por corte con un punzón de biopsia después de eliminar toda la grasa en el tejido de la piel.
    NOTA: El tejido de la piel porcina se obtuvo a partir de piel porcina flanco saludable y se adquirió en un mercado de carne local ubicado en Daejeon en Corea del Sur.
  2. Aplicar pegamento de cianoacrilato comercial al lado exterior de cada tejido, y adjuntar el tejido a la varilla metálica.
    NOTA: La varilla metálica se utiliza como empuñadura suplementaria así los tejidos unaNo estás agarrado directamente por la máquina. En consecuencia, puede ser sustituido por otros materiales a partir de la configuración de la máquina de tracción.
  3. Aplicar una gota de TAPE (una gota de la cinta es de aproximadamente 3-6 mg) a un lado del tejido. A continuación, se extendió la CINTA uniformemente utilizando otro tejido entre los dos tejidos en sus lados interiores para que se adjuntan como se muestra en la Figura 2A.
  4. A continuación, conecte manualmente y separar las dos partes de los tejidos varias veces para mezclar y maximizar la superficie de contacto entre cada tejido y TAPE homogénea.
  5. Con el UTM, cuidadosamente agarre cada lado de la varilla. La fuerza de adhesión se determina por la fuerza necesaria para separar dos tejidos unidos con cinta adhesiva. En primer lugar, aplicar una fuerza de 20 N durante 1 min. A continuación, con la máquina, tirar de cada barra en una dirección opuesta a una velocidad de 1 mm / min. hasta que los tejidos se desprende completamente.
    Nota: No se incluyen datos como una fuerza-distancia (FD) curva detectada por el movimientode cada varilla.
  6. Calcular la fuerza de adhesión de cinta por parte de la división de la fuerza máxima (kN) que se muestra en la curva FD alcanzado en el paso 2.5 por el área de superficie de la muestra, es decir, 3,14 x (0.003 m) 2.
  7. Para el control de la fuerza de adhesión en presencia de agua, añadir 20 l de agua en el área individual entre dos tejidos, y adjuntarlos inmediatamente. Con la máquina, realizar la prueba de desprendimiento de nuevo.

3. Ensayo in vitro de degradación

  1. Cortar una tapa (d = 8 mm) del tubo de microcentrífuga, y se pesa la tapa para definirla como W c.
  2. Llenar la tapa con 150 mg de la cinta, y se pesa de nuevo todos juntos para establecerlo como un peso total inicial W 0.
    PRECAUCIÓN: No sobrecargue cinta en la tapa. La altura de la cinta será más baja que la parte superior de la tapa, ya que puede ser una barrera física a una corriente de tampón PBS generada por el proceso de agitación durante la incubación en el paso 3.4.
  3. A colocar la tapa que contiene cinta en un matraz de cultivo de células (75 cm 2), y añadir 50 ml de tampón PBS (1X, pH 7,4) al matraz de cultivo de células de modo que la cinta en la tapa está completamente inmerso en el tampón de PBS, como se muestra en la Figura 3A (n = 5).
  4. Incubar el frasco de cultivo celular preparado en la etapa 3.3 en un incubador con agitación orbital a 37 ° C, similar a las condiciones fisiológicas, con suave agitación (50 rpm).
    PRECAUCIÓN: Mantenga la condición de agitación a 50 rpm. rpm más alta podría causar un colapso de cinta adhesiva.
  5. En cada punto de tiempo, tomar la tapa con cinta del matraz de cultivo celular y, a continuación, secar por soplado de gas nitrógeno. Pesar la tapa que contiene cinta restante. Establecer el peso en cada punto de tiempo para W t. Vuelva a colocar la PBS fresca de nuevo, y volver a agitarlo después de medir W t en cada momento.
  6. Calcular el peso restante relativa (%) de la siguiente ecuación.
    Peso relativo restante (%) = (W t - W c) / (W 0 - W c) x 100%

4. Capacidad de hemostática CINTA

NOTA: Todos los experimentos con animales se realizaron de acuerdo con las directrices y protocolos éticos proporcionados por el Ministerio de Salud y Bienestar de Corea.

  1. Para evaluar la capacidad hemostática in vivo, revisar el modelo de hígado de ratón hemorragia como se describe en la ref 24.
  2. Anestesie quince ratones (ratón normal ICR, 6 semanas, 30 - 35 g, macho) con una inyección intraperitoneal de tiletamina-zolazepam (33.333 mg / kg) y xilazina (7,773 mg / kg) (n = 5 por grupo). Para confirmar la anestesia adecuada, pellizcar la pata del animal con cuidado y observar los movimientos tales como la retirada de la pata, etc. Ningún movimiento indica que el animal es suficientemente anestesiado hacer la cirugía.
  3. Para evitar la sequedad de los ojos de los animales, aplicar el ungüento veterinario para los ojos lo suficiente, mientras que bajo unaestesis. Exponer el hígado a través de una incisión en la línea media abdominal, y se pincha el hígado con una aguja de 18 G para inducir el sangrado.
  4. Retire la sangre que fluye con una gasa estéril, y poner 100 l de cinta adhesiva o pegamento de fibrina (control positivo) inmediatamente en el lugar de la hemorragia.
    NOTA: No se necesita más de sutura después de aplicar la cinta debido a sus propiedades adhesivas altamente resistente sanguíneos en los tejidos de la herida. Para el control negativo, sin tratamiento ocurre en el sitio de sangrado.
  5. En cada caso, se puso un papel de filtro con masa conocida debajo del hígado para recoger la sangre desde el sitio de daño. Sustituir el papel por uno nuevo cada 30 segundos por 4 veces (es decir., 2 min).
  6. Medir la masa de la sangre absorbida en cada papel de filtro recogidos cada 30 seg. Después de que el experimento con animales, sacrificar a los ratones mediante asfixia con CO2 eutanasia.

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Resultados

La cinta es un agregado supramolecular que se establece después de centrifugar la mezcla de dos soluciones acuosas que contienen TA (1 g / ml en agua destilada) y PEG (1 g / ml en agua destilada) con relación de 2: 1 volumen (Figura 1A). La proporción de mezcla es el factor clave para conseguir una alta fuerza de adhesión; Si la cinta está formado por una proporción de 2: 1 de mezcla, 20 unidades del grupo hidroxilo (-OH) en 25 unidades de TA interactúan entre grupo éter...

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Discusión

Hemos desarrollado una nueva clase de cinta adhesiva llamado hemostático inspirado en la interacción molecular resistente al agua de un compuesto polifenólico de origen vegetal, TA. TA es un tanino hidrolizable representativa que ha atraído considerablemente la atención debido a sus propiedades anti-oxidantes, anti-bacterianas, anti-mutagénicas y anticancerígenas.

El proceso de fabricación de cinta es extremadamente simple, escalable y con el medio ambiente, ya que es sólo la mezcla de un so...

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Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Investigación de Corea del Sur: Subvención para científicos de mitad de carrera (2014002855), y el Ministerio de Industria, Comercio y Recursos Naturales: Programa de Desarrollo de Materiales de Premier Mundial. Este trabajo también está apoyado, en parte, por el Centro de Tecnología Inspirada en la Naturaleza (CNiT) del Instituto KAIST para el NanoSiglo (KINC).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Ácido tánicoSigma-aldrich403040
Poli(óxido de etileno), 4 brazos, hidroxiterminadoAldrich565709Averge Mn ~ 10,000
Poli(etilenglicol)Aldrich373001Promedio Mn 4,600
Punzón de biopsiaMiltex33-36Diámetro = 6 mm
Aron AlphaToagosei Co., Ltd.Pegamento instantáneo
Máquina de ensayo universal (UTM)Instron5583
Tubos de microcentrífugaSPL ciencias de la vida600151,5 ml
Placa de PetriSPL ciencias de la vida1009090 x 15 mm
Fosfato de sodio monobásicoSigmaS50111x Ingrediente de PBS
Fosfato de sodio dibásicoSigmaS51361x Ingrediente PBS
Cloruro de sodioDuchefa biochemieS0520.50001x Ingrediente PBS
Agitador de incubaciónCompañero de laboratorioSIF6000R
ratones ICROrient bio RatónICR normal6 semanas, 30 - 35 g, macho
Tiletamina-zolazepam (Zoletil 50)Virbac
Zylazine (Rompun)Bayer
Aguja PrecisionGlideTM (18 G)BD30203218 G
Papel de filtroWhatman1001 125Diámetro = 125 mm
ParafilmBemis Flexible PakagingPM996

Referencias

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