Artículo de método

Carrera de la rueda y la complejidad del entorno como una intervención terapéutica en un modelo animal de TEAF

DOI:

10.3791/54947

⸱

2 de febrero de 2017

 , 
1Department of Psychological and Brain Sciences, University of Delaware

En este artículo

Resumen

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El ejercicio cardiovascular y experiencias estimulantes en un entorno complejo tienen beneficios positivos en múltiples medidas de plasticidad neuronal en el cerebro de roedores. En este artículo se va a discutir la implementación de estas intervenciones como "superintervention", que combina rueda corriente y la complejidad del medio ambiente y abordará las limitaciones de estas intervenciones.

Resumen

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El ejercicio aeróbico (por ejemplo, la rueda de rodadura (WR) se utiliza ampliamente en la investigación con animales) un impacto positivo en muchas medidas de potencial neuroplástico en el cerebro, como las tasas de neurogénesis adulta, la angiogénesis y la expresión de factores neurotróficos en roedores. Esta intervención también se ha demostrado para mitigar los aspectos conductuales y neuroanatómicos de los impactos negativos de los teratógenos (es decir, la exposición del desarrollo al alcohol) y la neurodegeneración relacionada con la edad en los roedores. complejidad ambiental (CE) se ha demostrado que producen numerosos beneficios neuroplásticos en estructuras corticales y subcorticales y se puede acoplar con la rueda de funcionamiento para aumentar la proliferación y supervivencia de células nuevas en el hipocampo adulto. La combinación de estas dos intervenciones proporciona un robusto "superintervention" (WR-EC) que puede ser implementado en una variedad de modelos de roedores de trastornos neurológicos. Vamos a discutir la implementación de WR / CE y su constituyente enintervenciones para su uso como un motor más potente intervención terapéutica en ratas utilizando el modelo animal de la exposición prenatal al alcohol en los seres humanos. También vamos a discutir los cuales son absolutamente necesarios elementos de los procedimientos de las intervenciones y cuáles se pueden alterar dependiendo de la pregunta o las instalaciones del experimentador.

Introducción

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La cría en diferentes entornos de mucho tiempo se sabe que causa cambios en varias mediciones del bienestar neurológico. Muchos estudios analizan los efectos beneficiosos de la cría en un entorno complejo (CE) empezando con la investigación innovadora por Diamond y Rosenzweig (por ejemplo, 1, 2) y Greenough (Por ejemplo, 3, 4). CE se ha demostrado que tiene un innegables efectos positivos sobre los cambios sinápticos y celulares en el cerebro 5, 6, 7. EC puede afectar a una multiplicidad de regiones del cerebro incluyendo el hipocampo 8, 9 y la corteza visual 10, 11, el cuerpo estriado ventral 12, 13, asícomo la función neuroinmune en todo el cerebro (revisado en 14). Particular interés se ha desarrollado a partir de los estudios sobre hipocampo cuando se demostró que la EC puede aumentar la tasa de supervivencia de las células granulares adultos nacidos de la circunvolución dentada a través de la plasticidad dendríticas 9, 13. Este último punto ha recogido mucho interés debido a la creciente cuerpo de literatura que indica que el ejercicio cardiovascular promueve la neurogénesis adulta, tanto en el cerebro sano y dañado 15, 16, 17, 18. Rueda de rodadura (WR) es un fácil de implementar forma de actividad cardiovascular voluntario que se ha demostrado que es beneficioso en modelos de roedores de trastornos neurológicos o envejecimiento 17, 19, 20. WR afecta a la expresión de factores de crecimiento tanto en el sistema nervioso central y periférico 21, 22, 23.

Combinando (posteriormente) WR y CE en un "superintervention" (WR-EC) (es decir, 12 días de WR seguido de 30 días en CE) proporciona un aumento robusto en la neurogénesis adulta del hipocampo y aumento de la supervivencia de las células recién proliferado 8, la sentido de que en el modelo animal de TEAF no se logra por componentes individuales (ver a continuación). Dado que los dos componentes de WR-CE afectan a una gran variedad de estructuras dentro del cerebro 13 (WR revisado en 22, CE revisado en 24), la implementación de esta intervención se puede aplicar fácilmente a los modelos de roedores de ambos modelos inicio de la vida y de desarrollo posteriores del neurológica deterioro (por ejemplo, la exposición al alcohol neonatal, el envejecimiento, el estrés primeros años de vida).

nt "> Integración de WR-CE en los períodos de los adolescentes y principios de adultos (es decir, los días postnatales 30 - 72) pueden mejorar algunos de los efectos negativos de un modelo de rata de los trastornos del espectro alcohólico fetal (TEAF) 8 Una colección de estudios ha. demostrado que los roedores expuestos al alcohol desde el primer día postnatal (PD) del 4 al 9 de visualización déficits significativos en las medidas neuroanatómicas tales como la complejidad dendrítica 25, el desarrollo del cerebelo 26, 27 y capacidad de respuesta neuroinmune 28, así como manifestaciones de problemas de aprendizaje y de la memoria 29, 30, 31 . Incluso una cantidad reducida de la exposición al alcohol dentro de esta ventana de tiempo (es decir, PD 7 a 9) puede dar lugar a deficiencias en el aprendizaje y la memoria en ratas adolescentes y adultas 32 mientras que algunas estructuras ya no ven signeuroanatomical deterioro significa- 27. Muchos de estos déficits - además de alteraciones del comportamiento en las tareas dependiente del hipocampo - se han atenuado después de la exposición a este paradigma de 8, 33 o WR solo 25, 31 WR-CE. Aunque WR solo ha habido una intervención ampliamente utilizado, la combinación de WR-CE aún no se ha utilizado en la literatura a pesar de su capacidad para mantener los beneficios relativamente a corto plazo de 8 WR. En este artículo se discutirá la implementación de la intervención WR-CE durante la adolescencia. Aunque este paradigma se utiliza en el contexto de la exposición temprana alcohol postnatal, puede ser introducido en varios modelos de roedores para evaluar el potencial cerebral para la neuroplasticidad en los modelos de trastornos cerebrales.

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Protocolo

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Declaración de Ética: El siguiente protocolo fue aprobado por el Comité de Cuidado y Uso de Animales Institucional (IACUC) de la Universidad de Delaware.

1. Exposición del desarrollo (o Modelo de Exposición etanol en exceso y similares)

  1. En PD3, determinar el sexo de cada animal y transversal fomentar cualquier animal si es necesario para mantener el tamaño de camada (8 animales) y sexo (4 machos: hembras 4) consistente dentro de cada camada.
    NOTA: Es importante mantener el tamaño de camada y sexo tan consistente como sea posible para evitar confusiones experimentales. Aunque este protocolo utiliza 8 cachorros (4 machos y 4 hembras) por camada, tamaño de las camadas alternativos o distribuciones sexuales pueden ser adaptados a las necesidades del diseño experimental.
  2. Por vía subcutánea inyectar una pequeña cantidad de tinta china negro en las patas para identificar a los animales dentro de cada camada.
  3. Pseudo-aleatoriamente asignar camadas como experimentales (que contienen 50% simulacro de control intubados expuesto al alcohol (AE) y el 50% SI) las crías (s) o succionar el control (SC) (animales que no estén sometidos a la intubación, el recorte de la cola, o protocolos de separación de EP 4 - 9 a excepción de peso diario y el oído-perforación).
    1. Para conservar el tamaño del grupo consistente, asigne el doble de camadas camadas experimentales como SC.
  4. Pesar cada animal y luego devolverlo a su jaula. Pesaje de animales debe ocurrir diariamente durante el período de intubación (PD 4 - 9).
    1. Retire toda la camada de la presa.
    2. Coloque perritos en la almohadilla caliente.
    3. Anotar el peso de cada cachorro individual.
  5. En PD4, después de pesar cada animal calcular la cantidad de alcohol necesaria para un total de 5,25 g / kg / día por cada animal (basado en peso de las crías de la etapa 1.4) 8.
    1. Administrar alcohol como 11,9% sustituto (vol / vol) de etanol-en-leche.
  6. Comenzando a las 9 am, eliminar uno de los cachorros de camada de la madre a la vez.
  7. Administrar el etanol en la leche de cada cachorro AE 34.
  8. Sham-intubar cada cachorro 8 SI.
  9. Repita los pasos 1.5. a través de 1,8. para cada camada experimental.
  10. Dos horas después de la primera dosis, repetir el procedimiento de dosificación (pasos 1.5 a la 1.8) para una segunda dosis de alcohol.
  11. Una hora y media después de la segunda dosis de alcohol (el punto en el que se alcanza el contenido de alcohol en la sangre todos los días pico), recoger y sangre centrífugo de las crías de AE y SI a través de la cola de recorte para el análisis futuro contenido de alcohol en sangre 35.
    1. Recoger 60 l de sangre.
    2. Coloque la sangre en un tubo de microcentrífuga de 1 mL. la sangre se centrifuga a 1,5 g durante 25 min.
    3. Recoger cuidadosamente el suero sobrenadante del tubo de centrífuga y ahorrar para el análisis de contenido de alcohol en sangre futuro.
  12. Repetir el procedimiento de dosificación (pasos 1.5 a la 1.8) utilizando leche en vez de etanol en la leche para evitar déficits nutricionales de la incapacidad de enfermería en AEcachorros.
    1. Realizar un total de 2 dosis suplementarias de leche 2 h de distancia en la EP 4.
  13. Repita los pasos 1.4 a través de 1.12 (excepto el paso 1,11) en DP 5 - 9.
  14. Después de la dosis suplementaria de la leche final sobre PD9, oído ponche todos los cachorros para su identificación en la jaula CE.
    1. Coordinar la oreja perforada con alguna medida de basura o número de identificación (por ejemplo, las camadas de número impar dentro de una cohorte conseguirían su oreja izquierda golpeó mientras que los animales de las camadas pares obtendrían sus orejas derechas con los puños). Esto hará que sea más fácil identificar a los animales en la jaula CE deben varios animales de diferentes camadas tienen el mismo patrón pawmark.

2. El destete

  1. En la EP 23, casa de todos los animales en jaulas de 2 - 3.
    1. Asegúrese de que todos los animales alojados en la misma jaula son del mismo sexo.
    2. Incluir uno SC, uno de SI, y uno de los animales por jaula AE cuando sea posible.
    3. Minimizar el número de compañeros de jaula THal son de la misma camada.
    4. Asegúrese de que todos los animales son capaces de acceder a los alimentos y el agua.

3. Rueda de reproducción

  1. En PD30, asignar la mitad de las jaulas con animales a WR. Casa estos animales en jaulas con un libre acceso a la rueda de rodadura de acero inoxidable adjunta.
    1. Asegúrese de que las ruedas tienen un contador para evaluar el número total de revoluciones.
  2. Pesar todos los animales en la EP 30 y EP 36.
  3. Compruebe el número de revoluciones de cada rueda a las 9 am todos los días.
  4. Deje a los animales en su estado respectivo alojamiento por 12 días.

4. Complejidad Ambiental

  1. Preparar la jaula CE antes de las 9 de la mañana del día que corresponde a la EP 42 para los animales de experimentación.
    1. Obtener una 30 "x 18" x 36 "jaula de acero galvanizado.
      NOTA: La jaula debe tener múltiples niveles, sea capaz de soportar el peso de varias ratas, se llenó con la normaropa de cama, y ​​tiene varias ubicaciones para sujetar las botellas de agua y dispensadores de alimentos.
    2. Coloque novela, colorido, objetos de tamaños variables y formas en la jaula.
      1. Coloque 6 grandes juguetes en la jaula CE. Asegúrese de que cada juguete es lo suficientemente grande para 3 o más ratas de interactuar con forma concurrente.
      2. Coloque 6 juguetes medianas en la jaula CE. Asegúrese de que cada juguete es lo suficientemente grande para 3 - 4 ratas interactuar con forma concurrente.
      3. Colocar una gran cantidad (al menos 20) de juguetes más pequeños en la jaula CE.
      4. Use juguetes de diferentes colores, formas, tamaño, etc. novedad es crítico para esta intervención (véase el debate).
    3. Coloque dos platos de comida en los extremos opuestos de la jaula.
    4. Coloque dos botellas de agua en los extremos opuestos de la jaula.
  2. A las 9 de la mañana del PD 42, sopesar todos los animales y reubicar a los animales WR a la jaula CE. Cada jaula CE debe incluir 9 - 12 animales.
    1. Asegúrese de que los animales no tienen ambos el mismo pawmark y el oído-juego de palabraspatrones ch.
  3. Compruebe todos los alimentos y el agua todos los días.
  4. Cada dos días, retire los juguetes de la jaula CE y sustituirán a ellos (según la etapa 4.1.2.).
  5. Cada tres días, limpiar la jaula CE.
    1. Quitar los animales de la jaula CE y ponerlos en jaulas de detención temporal de 2 - 3 animales.
    2. Quitar toda la ropa de cama de la parte inferior de la jaula.
    3. Devuelven los mismos juguetes a la jaula a menos que este día coincide con la agenda de cambio de juguete (de acuerdo al paso 4.4.).
    4. Vuelva a colocar todos los alimentos y el agua.
    5. Reemplazar las ratas en la jaula CE.

5. Tejido Collect

NOTA: Colección de tejidos (por ejemplo, la perfusión con paraformaldehído) y el almacenamiento (por ejemplo, la congelación, la inclusión en parafina) se puede realizar con una variedad de métodos. A continuación se explicará el proceso de la perfusión con paraformaldehído al 4% en 0,1 M tampón fosfato salino (4% de paraformaldehído en PBS) Solución al 8.

Precaución: El paraformaldehído es cancerígeno y también puede causar irritación de la piel, reacción alérgica de la piel o lesiones oculares. Use protección para los ojos / piel adecuado.

  1. Exponer a una rata a la vez al isoflurano para anestesiar al animal a la ligera.
  2. Intraperitonealmente inyectar la rata con 2 ml / kg de mezcla de ketamina / xilazina (1,5 ml de xilazina se mezcla con 10 ml de ketamina).
    NOTA: La ketamina y xilazina son tanto a concentraciones del stock de 100 mg / ml antes de la combinación de mezcla de inyección.
  3. Una vez que la rata ya no es sensible, perfundir el animal con solución salina tamponada 0,1 M de fosfato (PBS; pH = 7,2) seguido de paraformaldehído al 4% en PBS (pH = 7,2).
  4. Retire cerebro y la tienda en paraformaldehído al 4% en PBS a 4 ° C durante 48 h.
  5. Después de 2 días, la transferencia a la solución de 30% de sacarosa añadida a 4% de paraformaldehído en PBS a 4 ° C.

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Resultados

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Con el fin de evaluar el efecto de la intervención estupendo, hay que fijarse en los efectos de cada uno de sus elementos constitutivos - WR y CE - en nuestras medidas de interés. Las figuras 1 a 3 (más adelante) apareció en una publicación anterior utilizando este paradigma 8. Figura 4 apareció en una tesis doctoral 36. Estos datos ilustran el impacto de WR-CE sobre la neurogénesis adulta ...

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Discusión

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En el protocolo anterior, hemos demostrado una intervención conveniente para rescatar a los déficits neuroanatómicas después de la exposición neonatal alcohol. Esta intervención se puede utilizar como agente terapéutico en otros modelos animales debido a la solidez de cada uno de los componentes de la intervención. Actividad cardiovascular voluntaria en forma de WR se ha demostrado beneficiar a varios resultados conductuales 38, 39 e inducir alteraciones funcion...

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Divulgaciones

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Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

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Nos gustaría dedicar este trabajo a la memoria del difunto Dr. William T. Greenough, un gran mentor, un colega y un amigo. Este trabajo fue apoyado por la subvención número AA009838 de los NIH/NIAAA y la subvención 1P20GM103653 del Centro de Investigación en Neurociencia de los NIH/NIGMS COBRE: 1P20GM103653 a AYK. Agradecemos a los miembros anteriores y actuales del laboratorio Klintsova.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Hembra Ratas Evans Largas Preñadas Envigo(Anteriormente: Harlan, Inc.)El tamaño promedio de la camada es de 8 a 10 cachorros
Black India InkHiggins (Chartpak, Inc.)44201
Jeringas y agujas de inyecciónBecton, Dickinson and Company (BD)SurtidoPara inyección de tinta para marcar, administración de solución de alcohol lácteo
Ear PunchKent Scientific CorporationINS750076
Running WheelsWahmann LabsWahmann Running Wheel está descatalogado. Uno por jaula.
Jaula ECJaulas de Martin, Inc.R-695
Juguetes EC PequeñosSurtidos
Juguetes EC MedianosSurtidosDeben poder colocar de 1 a 2 ratas dentro de/encima del objeto
Juguetes EC GrandesSurtidosDeben poder colocar 3 o más ratas dentro/encima del objeto

Referencias

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