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Perfilado Redox Celular Utilizando Microscopía de Alto Contenido

DOI:

10.3791/55449

May 14th, 2017

In This Article

Summary

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Este trabajo presenta un flujo de trabajo de microscopía de alto contenido para la cuantificación simultánea de los niveles de ROS intracelular, así como el potencial de membrana mitocondrial y la morfología -conocidas conjuntamente como morfofonción mitocondrial- en células adherentes vivas utilizando las moléculas reportero fluorescentes permeantes a las células 5- 6) - clorometil - 2 ', 7' - diclorodihidrofluoresceína, éster acetilico (CM - H _ { 2 } DCFDA) y éster metílico de tetrametilrodamina (TMRM).

Abstract

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Las especies de oxígeno reactivo (ROS) regulan los procesos celulares esenciales incluyendo la expresión génica, la migración, la diferenciación y la proliferación. Sin embargo, los niveles excesivos de ROS inducen un estado de estrés oxidativo, que se acompaña de daño oxidativo irreversible al ADN, lípidos y proteínas. Por lo tanto, la cuantificación de ROS proporciona un proxy directo para la condición de salud celular. Dado que las mitocondrias están entre las principales fuentes celulares y objetivos de ROS, el análisis conjunto de la función mitocondrial y la producción de ROS en las mismas células es crucial para comprender mejor la interconexión en condiciones fisiopatológicas. Por lo tanto, se desarrolló una estrategia basada en la microscopía de alto contenido para la cuantificación simultánea de los niveles intracelulares de ROS, el potencial de membrana mitocondrial (ΔΨ m ) y la morfología mitocondrial. Se basa en microscopía de fluorescencia de campo ancho automatizada y análisis de imágenes de células adherentes vivas, crecidas en placas de pocillos múltiples, y staineD con las moléculas fluorescentes CM-H 2 DCFDA (ROS) y TMRM (ΔΨm y morfología mitocondrial) permeables a las células. En contraste con la fluorimetría o la citometría de flujo, esta estrategia permite cuantificar los parámetros subcelulares a nivel de la célula individual con alta resolución espacio-temporal, tanto antes como después de la estimulación experimental. Es importante destacar que la naturaleza basada en imágenes del método permite extraer parámetros morfológicos además de intensidades de señal. El conjunto combinado de características se utiliza para el análisis exploratorio y estadístico de datos multivariados para detectar diferencias entre subpoblaciones, tipos de células y / o tratamientos. Aquí, se proporciona una descripción detallada del ensayo, junto con un ejemplo de experimento que demuestra su potencial para la discriminación inequívoca entre los estados celulares después de la perturbación química.

Introduction

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La concentración de ROS intracelular se regula meticulosamente a través de una interacción dinámica entre la producción de ROS y ROS sistemas de desactivación. El desequilibrio entre los dos provoca un estado de estrés oxidativo. Entre las principales fuentes de ROS están las mitocondrias 1 . Dado su papel en la respiración celular, son responsables de la mayor parte de las moléculas de superóxido intracelular (O 2 • - ) 2 . Esto se debe principalmente a la fuga de electrones a O 2 en el complejo 1 de la cadena de transporte de electrones bajo condiciones de fuerte potencial negati....

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Protocol

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El protocolo siguiente se describe como realizado para células NHDF y con el uso de las placas de pocillos múltiples especificadas en el archivo de materiales. Consulte la Figura 1 para obtener una descripción general del flujo de trabajo.

1. Preparación de reactivos

  1. Preparar el medio completo suplementando el medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con 10% v / v de suero bovino fetal (FBS) y 100 UI / ml de penicilina y 100 UI / mL de estreptomicina (PS). Para 500 ml de medio completo, añadir 50 ml de FBS y 5 ml de PS a 445 ml de DMEM.
  2. Preparar HBSS-HEPES (HH) buffer de imagen median....

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Results

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El ensayo se ha comparado utilizando varios experimentos de control, cuyos resultados se describen en Sieprath et al. 1 . En resumen, se ha cuantificado la respuesta de fluorescencia de CM-H 2 DCFDA y TMRM a cambios inducidos por extrano en ROS intracelular y Δψ m respectivamente para determinar el rango dinámico. Para CM-H 2 DCFDA, el NHDF mostró un incremento lineal en la señal de fluorescencia cuando se trató con concen.......

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Discussion

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Este artículo describe un método de microscopía de alto contenido para la cuantificación simultánea de los niveles intracelulares de ROS y morfofonción mitocondrial en NHDF. Su desempeño se demostró con un estudio de caso sobre NHDF tratado con SQV. Los resultados apoyan la evidencia anterior de la literatura en la que se han observado niveles elevados de ROS o disfunción mitocondrial después del tratamiento con inhibidores de la proteasa del VIH de tipo 1, aunque en experimentos separados 19

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Disclosures

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Los autores afirman que no hay intereses financieros en competencia ni otros conflictos de intereses. El autor correspondiente también asegura que a todos los autores se les ha pedido que revelen todos y cada uno de los conflictos de interés.

Acknowledgements

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Esta investigación fue apoyada por la Universidad de Amberes (TTBOF/29267, TTBOF/30112), el Fondo Especial de Investigación de la Universidad de Gante (proyecto BOF/11267/09), NB-Photonics (código de proyecto 01-MR0110) y la iniciativa CSBR (Centros de Investigación en Biología de Sistemas) de la Organización Holandesa para la Investigación Científica (NWO; No: CSBR09/013V). Partes de este manuscrito han sido adaptadas de otra publicación1, con permiso de Springer. Los autores agradecen a Geert Meesen por su ayuda con el microscopio de campo amplio.

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Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
tetrametilrodamina fuerte, éster >metílico
, perclorato (TMRM)ThermoFisher ScientificT668
CM-H2DCFDA (indicador general de estrés oxidativo)ThermoFisher ScientificC6827
DimetilsulfóxidoSigma)AldrichD8418
MatriPlate 96-Pocillos Fondo de Vidrio MicroPlato 630 µ L-Negro 0.17 mm Tapa de vidrio bajoBrooks sistemas de ciencias de la vidaMGB096-1-2-LG-L
HBSS sin Rojo Fenol 500 mLLonzaBE10-527F
DMEM alta glucosa con L-glutaminaLonzaBE12-604F
Solución salina buferizada con fosfato (PBS) sin Ca y MgLonzaBE17-516F
HEPES 1 M 500 mLLonza17-737F
Solución de tripsina-verseno (EDTA)LonzaBE17-161E
Cy3 AffiniPure F(ab')2 Fragmento Burro Anti-Conejo IgG (H+L)Jackson711-166-152Anticuerpo utilizado para la adquisición de imágenes de campo plano
Alexa Fluor 488 AffiniPure F(ab')2 Fragmento Burro Anti-Conejo IgG (H+L)Jackson711-546-152Anticuerpo utilizado para la adquisición de imágenes de campo plano
NombreCompanyNúmero de catálogoComentarios
>Equipo
campo amplio Nikon Ti eclipseNikon
Perfect Focus System (PFS)Basado en hardware de Nikon sistema de enfoque automático
CFI Plan Apo Lambda 20X objetivoNikon
NameCompanyNúmero de catálogoComentarios
Software
NIS Elelements Advanced Research 4.5 con módulo JOBSNikonEste software se utiliza para dirigir el microscopio y programar/realizar la adquisición automática de imágenes prototocol
ImageJ (FIJI) Versión 2.0.0-rc-43/1.50g
RStudio Versión 1.0.44Rstudio
R versión 3.3.2
Microscopio de

References

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  1. Sieprath, T., Corne, T. D. J., Willems, P. H. G. M., Koopman, W. J. H., De Vos, W. H. Integrated High-Content Quantification of Intracellular ROS Levels and Mitochondrial Morphofunction. AAEC. 219, 149-177 (2016).
  2. Marchi, S., et al. Mitochondr....

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High content MicroscopyReactive Oxygen SpeciesMitochondrial Membrane PotentialMitochondrial MorphologyCellular Redox ProfilingFluorescence MicroscopyImage AnalysisCM H2DCFDA StainingTMRM StainingPrincipal Component Analysis

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