Un procedimiento de recuperación basada en el Error de predicción para desestabilizar y reescribir recuerdos recompensa desadaptativas en bebedores peligrosos

Summary

Este manuscrito describe un procedimiento de recuperación de memoria para desestabilizar recuerdos recompensa robusto y reescritura con contracondicionamiento antes de su restablecimiento.

Abstract

Recuerdos de recompensa desadaptativas (MRMs) pueden convertirse en inestables tras la recuperación bajo ciertas condiciones, permitiendo su modificación posterior aprendiendo nuevas. Sin embargo, robusto (bien ensayada) y MRMs cronológicamente viejos, como los subyacentes sustancia trastornos, no desestabilizar fácilmente cuando obtenido. Una clave determinada de memoria desestabilización durante la recuperación es error de predicción (PE). Se describe un procedimiento de recuperación de alcohol MRMs en bebedores peligrosos que específicamente tiene como objetivo maximizar la generación de PE y por lo tanto la probabilidad de desestabilización de MRM. El procedimiento requiere explícitamente generando la expectativa de consumo de alcohol y luego violar esta esperanza (retención alcohol) después de la presentación de una breve serie de imágenes de referencia de alcohol prototípico (recuperación + PE). Procedimientos de control implican que presenta las mismas imágenes de cue, pero permiten alcohol ser consumido, generando mínimo PE (PE no recuperación) o generan PE sin recuperación de alcohol MRMs, presentando señales de jugo de naranja (no recuperación + PE). Posteriormente, describimos un procedimiento multisensorial contracondicionamiento basada en la repugnancia a prueba desestabilización MRM por reescribir asociaciones de cue-recompensa de alcohol antes de reconsolidación. Este alcohol de pares procedimiento de señales con imágenes invocando patógeno repugnancia y una solución de sabor muy amargo (benzoato de denatonio), generando aversión gustativa. Después de la recuperación + PE, pero no recuperación + PE o recuperación-no PE, contracondicionamiento produce evidencia de MRM reescribir como indexado por una duradera reducción de alcohol cue valuación, captura atencional y craving de alcohol.

Introduction

Edificio sobre el trabajo seminal de Lewis y sus colegas¹ en los últimos veinte años ha puesto de relieve un potencial sin precedentes para la plasticidad en memorias (consolidados) establecidos mediante el proceso de reconsolidación de memoria^2,3 . Reconsolidación ocurre bajo ciertas circunstancias, cuando los recuerdos son obtenido⁴ y consiste en dos temporal⁵ y molecularmente⁶ etapas disociables: inicial desestabilización⁷ y posterior estabilización⁸ . Tras desestabilización inducida por la recuperación de la memoria, recuerdos entran en estado ‘active’, maleable, en las que son susceptibles de modificación a través de la incorporación de nueva información^{9,10,11 , 12}, o el debilitamiento a través interferencia farmacológica con las vías moleculares necesarios para la estabilización^13,14,15,16. Esta ‘ventana de reconsolidación,’ el intervalo entre la desestabilización y estabilización, dura de 1 a 6 h y representa una oportunidad única para interferir directamente con los recuerdos de recompensa desadaptativas (MRMs) que se creen que desempeñan un papel clave en la etiología ¹⁷,¹⁸de progresión y mantenimiento^19,20 de sustancia usan trastornos (espuma) como trastorno de uso de alcohol.

MRMS son asociaciones formadas a través de mecanismos pavlovianos que estímulos ambientales o las ‘señales de droga’ a la disponibilidad, y embriagador y gratificante efectos de drogas²¹. MRMs imbuyen a señales de drogas con un valor, prominencia²², y propiedades motivacionales que estas señales tome atención²³, provocar deseo y motivan el comportamiento de búsqueda y utilizando drogas en personas con espuma. Estos MRMs por lo tanto se cree que son responsables de desencadenar recaídas cuando señales de drogas son encontrados²⁴. El principal reto en el manejo clínico a largo plazo de la espuma es por lo tanto reducir la capacidad de MRMs para promover el consumo de drogas, que, por extensión, debería reducir la incidencia de recaída de²¹. La ventana de reconsolidación ofrece una oportunidad para lograr este objetivo mediante la actualización de MRMs mientras que son inestables a una forma que es menos probable que contribuyen a la recaída.

Investigaciones recientes han demostrado que esto puede lograrse mediante intervenciones puramente conductuales^10,25. Estos pueden producir profundas reducciones en métricas de recompensa de verte y relacionados con las drogas heroína adictos²⁶,²⁷de los fumadores y bebedores peligrosos²⁸. Dando un breve recordatorio de MRMs (típicamente breve exposición a señales de drogas) para desestabilizar a los, y posteriormente volver a asociar señales de droga por falta de droga (extinción), o resultados aversivos (contracondicionamiento)²⁹ mientras MRMs son inestables, el asociaciones entre las señales de drogas y resultados estabilizar en una forma actualizada, más adaptable. Estos MRMs reescritos ya no soporte la recaída. La única diferencia entre estas y las intervenciones de extinción o contracondicionamiento estándar es la desestabilización de MRMs – producido por la breve exposición a señales de drogas – antes de la intervención de aprendizaje y recuperación. Son por lo tanto típicamente referidos a como ‘recuperación-extinción’ o ‘recuperación-contracondicionamiento’ intervenciones.

Sin embargo, ahora existe un cuerpo importante de investigación que muestran resultados inconsistentes con estas intervenciones^30,31,32,33. Esto puede explicarse parcialmente por las diferencias individuales en la expresión de proteínas promotoras de plasticidad³⁴. Sin embargo, puesto que la recuperación es necesaria pero no suficiente^4,35,36 para la desestabilización de la memoria, hay también ciertas condiciones límite que determinan si una memoria desestabiliza o no. La medida en que estas condiciones de límite eran operativas probablemente también varió de estudio a estudio. Entre estas condiciones están memoria edad (cronología)³⁷ y fuerza (historia de refuerzo)^38,39, duración del ensayo recordatorio⁵y la ocurrencia de la falta de coincidencia^{35, 40} entre resultados predichos y reales durante la recuperación, conocido como predicción de error (PE)^41,42,43. Estos factores están interrelacionados, PE es la recompensa central ‘señal de aprendizaje’^44,45 y disminuye en el transcurso del aprendizaje. PE codifica la diferencia entre resultado esperado codificados en la memoria y el resultado real, reflejando la inexactitud de las predicciones aprendidas. Es minimizar la ocurrencia de PE que se acumula el aprendizaje. Recuerdos viejos, fuertemente reforzados como MRMs – que han formado durante muchos años – tiene muy buen poder predictivo de los resultados a través de diferentes situaciones. Como tal, poco PE se generará cuando MRMs son obtenidos en condiciones normales, que confieren estos rastros con resistencia de desestabilización.

Aprovechando este conocimiento, hemos desarrollado un procedimiento de PE-generación (recuperación + PE) para el alcohol MRMs que pretende maximizar la probabilidad de que estas memorias desestabilizadoras maximizando PE en recuperación y recuperación. Hemos demostrado que posterior contracondicionamiento provoca una actualización completa de MRMs alcohol en bebedores peligrosos^28,46. Este manuscrito describe la implementación de la recuperación + PE procedimiento para desestabilizar alcohol MRMs, junto con una técnica de contracondicionamiento multisensorial que vuelve a escribir estas memorias.

La recuperación + PE procedimiento implica el uso de las instrucciones verbales para maximizar la esperanza de los participantes de recompensa del alcohol, entonces prevención del consumo de alcohol en el último momento. Sin el conocimiento de la historia de aprendizaje exacto, esta maximización PE supuestamente maximiza la probabilidad de MRMs desestabilización y proporciona una plataforma para probar la eficacia de las intervenciones conductuales de la desestabilización en la mejora de los índices de memoria de recompensa desadaptativas. Aquí describimos cómo implementar este procedimiento con posterior contracondicionamiento basada en la repugnancia, que nos²⁸ y otros²⁹ han demostrado ser una modalidad de aprendizaje eficaz para la actualización de MRMs. Sin embargo, la recuperación + PE procedimiento podría utilizarse también en combinación con intervenciones farmacológicas post recuperación alternativos y muchas otras formas de intervenciones basadas en el aprendizaje²⁵.

Protocol

Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité de ética de investigación de Universidad College Londres y llevado a cabo con arreglo a la declaración de Helsinki. Obtener la aprobación local necesario todos antes de usar este método. 1. preparación de estímulo incondicionado de aversión gustativa Con una micropipeta pipeta de 1 mL, agregar 80 μl de solución de benzoato de denatonio (2,5% en agua) a un recipiente de mezcla. Utilizando una probeta, Mida cuidadosamente 120 mL de agua limpia en el recipiente de mezcla que contiene la solución de benzoato de denatonium. Mezcle bien. Esto produce 120,08 mL de benzoato de denatonio 0.067%. Dividir uniformemente la solución de benzoato de denatonio 0.067% en 8 tazas opacas limpiamos, idénticos. Dividir la solución en tazas utilizando balanzas electrónicas de alta precisión. En primer lugar, colocar una taza vacía sobre la balanza y Tarar la balanza a cero. Agregue lentamente solución de benzoato de denatonio 0.067% hasta la escala Lee 15 g. repetir esto para todos 8 tazas. Esto le dará la misma cantidad de solución en cada taza. Alternativamente, usando una jeringa de 5 mL, añadir 15 mL de solución de benzoato de denatonio 0.067% a los vasos de plástico. Esto le dará la misma cantidad de solución en cada taza. Antes de la llegada de participantes, organizar las 8 tazas de bebida amarga detrás de una pantalla tal que son fácilmente accesibles por el experimentador, pero fuera de la vista del participante.Nota: Consumo de los contenidos de cada taza sirve como un estímulo incondicional de aversión gustativa (UCS) ensayo. 2. preparación de los participantes y tomar medidas Usando un comando de asignación al azar en un paquete estadístico (por ejemplo, usando las funciones ‘set.seed’ y ‘muestra’ en R47) o una herramienta adecuada asignación al azar en línea (por ejemplo, random.org48, aleatorizar los participantes a uno de los siguientes grupos de intervención: (1) recuperación + PE (RET + PE) (2) recuperación recuperación de (3) No No PE (RET + No PE) + PE (No RET + PE) tal que la asignación a cada grupo es igual. Confirman consumo peligroso de bebidas con Alcohol uso trastornos identificación Test (AUDIT)49. Partituras > 10 se consideraron aceptables para este estudio. Evaluar el nivel de dependencia del alcohol a través de la entrevista clínica estructurada para los criterios de diagnóstico y estadística Manual-5 (SCID)50 . Considerar < 4 artículos codificados como umbral de nivel aceptable (es decir, excluir a aquellos con trastorno actual de uso de alcohol). Consulte la sección 9 para obtener más información sobre criterios de inclusión y exclusión.Nota: Si utiliza el estímulo actual establece, los participantes deben uno mismo-informe principalmente bebiendo cerveza (> 60% el consumo de alcohol total). Criterios de inclusión/exclusión exacta dependerá de la naturaleza y el propósito del estudio. Asegúrese de que los participantes quedan excluidos los están contraindicados el contracondicionamiento o la exposición a señales de alcohol. Consentimiento informado de los participantes. Uso de un dispositivo de pruebas de alcoholemia de alcohol para los participantes no están intoxicados. Si la lectura está por encima de 0,001 mg/L, volver a organizar pruebas de día o excluir al participante. Asiento de los participantes frente a la computadora que se utilizará para mostrar los estímulos. Evaluar el craving de estado (en el momento) de alcohol al inicio del estudio y otra vez después de la exposición a las señales con el cuestionario de Craving de Alcohol (ACQ-ahora)51 y consumo de alcohol durante la semana anterior en la línea de base y de seguimiento (día 8) mediante el seguimiento de la línea de tiempo Para el Alcohol (TLFB)52 . Utilizar la escala de afán de tratamiento (Sócrates) y etapas de preparación para cambiar53 para determinar consumo preocupación y disposición al cambio, la propensión de repugnancia y sensibilidad escala revisada (DPSS-R) índice de propensión y sensibilidad que asco 54y el negativo Alcohol esperanza de cuestionario (NAEQ) para negativo beber esperanza55. Utilizar software de presentación de estímulo para presentar todos los estímulos durante el proceso de reactivación y contracondicionamiento de memoria (pasos 3.2.2. a 3.3.4 y 5.1. a 6.4.). 3. procedimientos no reactivación reactivación memoria y Control Nota: Vea la figura 1 para el esquema. Para los participantes en los grupos RET + PE y PE no RET, vierte 150 mL de cerveza sin alcohol helada en un vaso de cristal (284 mL) y colóquelo sobre la mesa entre los participantes y la pantalla. Para aquellos en la RET No + grupo PE, vierte 150 mL de zumo de naranja refrigerado en el cristal y coloque este sobre la mesa delante de los participantes. Para calificación de estímulo, presentar instrucciones y estímulos para la correspondiente recuperación/no procedimientos de recuperación.Nota: Las instrucciones exactas que se utilizan en un estudio publicado26 están disponibles a petición de los autores. Dígale a los participantes que el vaso delante de ellos contiene jugo de cerveza o naranja, según corresponda a su grupo. Informarles que en pantalla se consumen esta bebida según las instrucciones después de valorar una serie de cuadros para la simpatía y efectos en el impulso de beber la cerveza o jugo frente a ellos. Explicar a los participantes que la escala de 11 puntos de simpatía va de -5 (muy desagradable) al 0 (ni agradable ni desagradable) a + 5 (muy agradable). Para que el impulso de beber escala, explicar que va desde -5 (reduce necesidad de beber) al 0 (no tiene ningún efecto en el impulso) a 5 (mucho aumento de ganas de beber). Instruir a los participantes para hacer todas las calificaciones hacia fuera ruidosamente. Dígale a los participantes recordar casos anteriores cuando bebían cerveza (o jugo de naranja) para guiar sus calificaciones. Mostrar a los participantes ejemplos del en pantalla instrucciones se ven cuando están obligados a consumir la bebida delante del, por ejemplo, “PICK UP bebida” en texto negro, “Se prepara para beber” en texto azul y “Beber ahora” en texto verde. Instruir a los participantes a beber solamente cuando ven ‘Beber ahora’ escrito en texto verde. Desplegar la tarea de la reactivación y control de la manera correspondiente para el software de presentación de estímulos se utilizan. Programa la tarea de presentar a estímulo condicionado (CS) imágenes para 10 s en un orden de pseudo-aleatorios. Esta orden fue determinada por las opciones dentro del software usado para programar la tarea y estipula no más de dos presentaciones consecutivas de cerveza. Que los participantes beben sólo cuando “La bebida ahora” en el texto verde se presenta. Registrar calificaciones de los participantes simpatía/impulso en respuesta a las cuatro imágenes de cerveza (señales de alcohol; CS + s) y dos sin alcohol bebida imágenes (neutral señales CS-s, es decir, café y cola) para los grupos RET + PE y PE no RET, o cuatro imágenes de jugo de naranja y dos CS-s n RET + grupo PE. En Vivo Clasificación y procedimiento de Error de predicción Después de todas las imágenes han sido clasificadas, dirigir la atención de los participantes a la bebida delante de ellos. Pregunta a tasa (la vista) la bebida sí mismo de simpatía y cuánto afecta su actual impulso para beber (ambos en el mismo 4:55 escalas previamente usados). Instruir a los participantes a imaginar el consumo de la bebida y la velocidad agradable Cómo creen que resultará de -5 (muy desagradable) a 5 (muy agradable). Encomendamos a los participantes a imaginar el consumo de la bebida y la velocidad de su impulso actual para consumir la bebida de -5 (por lo menos me he siempre quería beber) a + 5 (la mayoría tengo siempre ganas de beber). Tenga en cuenta la redacción diferente a la anterior 4:55 instar a escala. Comienzan las instrucciones en pantalla potable. Para todos los participantes, presentamos las dos primeras pantallas que leen “PICK a beber” y “Preparar a beber”, respectivamente. Para aquellos en RET PE y No RET + grupos de PE, presentar la última pantalla que dice ‘ STOP! NO BEBA!’. Los participantes no deben beber la cerveza o jugo de naranja, engendrando el error de predicción negativa. Para aquellos en el grupo RET-no PE, presentar la pantalla final que dice “Bebe ahora” y que los participantes consumen la cerveza. Mostrar todas las pantallas de instrucciones de beber durante 5 s. Después de consumir o no consumir la bebida, aparece en la pantalla que dice ‘dejó la bebida y presione la barra espaciadora para continuar’. Garantizar el cumplimiento de esta instrucción. Retire el vaso de la vista de los participantes. Que los participantes en voz alta cómo lo esperado/inesperado las instrucciones anteriores fueron de -5 (totalmente inesperado) a 5 (totalmente esperada) de la tarifa. Escribir la respuesta. 4. distractor tareas Coloque los auriculares en los participantes. Inmediatamente realizar la serie de corto plazo memoria de pruebas en el orden que se enumeran a continuación. En primer lugar, juega uno de la prosa versiones de memoria de la prueba de memoria conductual Rivermead56. Obtener memoria inmediata pidiendo a los participantes a escribir todos los detalles acerca de la historia como pueden. Administrar el digit span tarea57, siguiendo protocolos estándar para esta tarea. Administrar la categoría y verbal fluidez tareas58, siguiendo protocolos estándar para la finalización de la tarea (60 s para nombrar tantos ejemplares como sea posible). 5. instrucciones para tarea de contracondicionamiento Implementar la tarea de contracondicionamiento en el mismo software de presentación de estímulo según lo utilizado en la recuperación/ningún procedimiento de recuperación se indica en el paso 3, por lo que puede proceder de la recuperación/ningún procedimiento de recuperación.Nota: Una versión previamente implementada de esta tarea que se ejecuta en PC la mayoría mayoría de sistemas operativos está disponible a petición de los autores. Empiezan las instrucciones para la tarea de contracondicionamiento. Informar a los participantes que ven una serie de fotografías que serán seguidos por diferentes resultados en la pantalla, como otra imagen o las palabras ‘beben ahora’. Tomar el UCS primera Copa por detrás de la pantalla y colóquelo delante del participante. Informar a los participantes que cada vez que ven las palabras ‘Bebida ahora’, deben recoger la Copa y beber todo el líquido dentro. Informar a los participantes que las bebidas se pueden degustar muy amargas pero no son dañinas.Nota: Los participantes deben desconocen el número total de bebidas o número restante a lo largo de contracondicionamiento. Instruir a los participantes que cada vez que ven la primera imagen (CS) en cada ensayo, debe tarifa cómo agradable encuentran la imagen (muy desagradable) de -5 a + 5 (muy agradable). Que los participantes teclas dedicadas en el teclado para hacer sus calificaciones. Utilice las teclas [backslash], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8] [9] y [0] o teclas consecutivas alternativas con pegatinas sobre ellos que leer-[5], [-4], [-3], [-2], [-1], [0], [+ 1], [+ 2], [+ 3], [+ 4] y [5], respectivamente. Para recordar a los participantes para hacer esta clasificación, las palabras ‘tasa de simpatía ahora’ aparece en pantalla cuando se muestra la primera imagen (CS). Informar a los participantes que después el resultado se ha producido (UCS bebida u otra foto) a la simpatía de los resultados en el mismo (muy desagradable) de-de 5 a + 5 escala (muy agradable). Esto se refiere a la presentación de la UCS pictórica o consumo de la bebida amarga UCS.Nota: El siguiente ensayo en la tarea no comienza hasta que estas calificaciones se hacen. Reiterar que los participantes, por tanto, hará dos clasificaciones por juicio, para el cuadro inicial (CS) y el segundo para el resultado (UCS). Asegurar que los participantes comprender estas instrucciones y comienzan la tarea de contracondicionamiento. 6. ejecución de la tarea de contracondicionamiento Uso de 4 estímulos de cerveza como CS + s (los estímulos 4 cerveza utilizados en la tarea de recuperación) y dos estímulos neutros como CS-s (las imágenes de café y cola utilizadas en la recuperación/ninguna tarea de recuperación). Preparar tres UCS “Tipos”. El primer tipo: “UCS gustativa” consiste en las palabras “Bebida ahora” que aparece en pantalla y a los participantes consumir la taza de líquido amargo colocado frente a ellos. El segundo tipo: “UCS pictórica”, consiste en la presentación de una de las asquerosas imágenes detalladas a continuación. El tercer tipo: “Neutral UCS” consiste en las imágenes neuronales detalladas a continuación. Par dos de cerveza CS + s (designadas la “Copa CS + s”) con las gustativas UCSs (éstos están etiquetados “gustativos” en la columna “Tipo de UCS” del cuadro 1). Tras estos CSs, deje que las palabras “Bebida ahora” aparece en pantalla y pida a los participantes consumir las tazas de líquido amargo, colocado delante de ellos. Par dos (señalado “Pictórica CS + s”) con visuales UCSs inducir repugnancia desde el sistema internacional de imágenes afectivas (IAPS; tres imágenes: 9301.jpg, 9325.jpg, 9405.jpg y una cuarta provienen de internet que representa una herida en un pie que está infestada con los gusanos; Estos CSs están etiquetados “Pictórico” en el cuadro 1).Nota: Asignación de cerveza CS resultados debe ser hecha antes de comenzar la recolección de datos y al azar. La asignación de CS al tipo de resultado debe entonces mantenerse constante a través de todos los participantes. Las pruebas y ensayos secuencia son idénticos en todos los grupos experimentales. Los resultados UCSs para el CS-s neutro son imágenes IAPS de neutro-valence (1020.jpg y 1021.jpg). Todos los emparejamientos están en un programa de refuerzo de 100%. Par cada uno de los dos CS + s pictórica con cada visual asco UCS de imagen una vez (total de 8 ensayos). Par cada uno de los CS gustativa + s con las palabras ‘Bebida ahora’ y el consumo de la aversión gustativa UCSs (bebida amarga) cuatro veces (total de 8 ensayos). Par cada uno del CS-s neutro con el neutro fotos de UCS cuatro veces (total de 8 ensayos). Por lo tanto, realizar un total de 24 ensayos. Comenzar la tarea de contracondicionamiento pulsando una tecla dedicada (barra espaciadora) una vez que el participante entiende que están obligados a hacer dos clasificaciones por ensayo: uno para la imagen inicial (CS) y otro para el resultado (UCS). Usar una orden de ensayo pseudo aleatorios para todos los participantes. Un ejemplo de trabajo se da la tabla 1, con todos los 24 ensayos en una sola sesión.Nota: Esta orden asegura que la UCSs mismo no ocurre en ensayos consecutivos y no más de dos ensayos de la misma CS se producen consecutivamente. Sin embargo, un ensayo alternativo ordenando que cumple estos requisitos puede utilizarse siempre y cuando sea consistente a través de los participantes. Que los participantes en la RET No + PE cerveza tasa los cuatro del grupo CS + s para agrado una vez, inmediatamente antes de comenzar el contracondicionamiento.Nota: Se trata de proporcionar base valorar en este grupo y para asegurarse de que el volumen de la preexposición a las CSs para ser counterconditioned es idéntico entre los grupos. No es necesario hacerlo en RET + no PE o RET + PE, como ya han clasificado las imágenes de la cerveza. Tomar el UCS primera Copa por detrás de la pantalla y colóquelo frente al participante en la preparación de la “bebida ahora” las instrucciones. Presentan la primera imagen (CS) en la secuencia del cuadro 1 para 6 s. Los participantes han tasa de lo agradable encuentran la imagen dentro de los 6 s de (muy desagradable) de -5 a + 5 (muy agradable) cuando se presenta la primera imagen (CS) en cada ensayo. Que los participantes teclas dedicadas en el teclado para hacer sus calificaciones. Utilice las teclas [backslash], [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8] [9] y [0] o teclas consecutivas alternativas con pegatinas sobre ellos que leer-[5], [-4], [-3], [-2], [-1], [0], [+ 1], [+ 2], [+ 3], [+ 4] y [5], respectivamente. Para recordar a los participantes para hacer esta clasificación, las palabras ‘tasa de simpatía ahora’ aparece en pantalla cuando se muestra la primera imagen (CS). Presentar las instrucciones de “Beber ahora” de 6 s y el participante coge la Copa y consumir el líquido. Asegúrese de que el importe total de la solución de benzoato de denatonium se consume en cada gustativo contracondicionamiento de UCS ensayo. Tan pronto como termine una bebida, quite la taza vacía y reemplazar con la siguiente Copa de 15 mL de solución de benzoato de denatonium. Que los participantes tarifa la simpatía de los resultados de UCS gustativo en el mismo (muy desagradable) de-de 5 a + 5 (muy agradable) escala utilizada para el CS después de que hayan consumido el entero 15 mL.Nota: No hay ningún límite de tiempo para la clasificación de la UCS. Una vez hecha la clasificación, un solo ensayo es completado. Presentar el siguiente CS en la secuencia (una imagen Neutral, CS-1 en la tabla 1) para 6 s. Tienen la tasa de participantes cómo agradable que encuentran la imagen dentro de este período con las teclas de respuesta para -5 (muy desagradable) a 5 (muy agradable), como anteriormente. Continuar con la presentación de los 22 ensayos restantes.Nota: La tarea de contracondicionamiento entero toma aproximadamente 10 minutos. Al finalizar, ofrece a los participantes consumir dos cuadrados de chocolate con leche para quitar el sabor amargo residual de la solución de benzoato de denatonium. Instruirlos para permitir que el chocolate a derretir en su lengua. 7. una semana seguimiento de medidas Programar esta sesión una semana después del procedimiento de recuperación/contracondicionamiento. Tome una lectura del alcoholímetro alcohol. Si la lectura es superior a 0.001, volver a organizar a pruebas día o excluir participante. Registrar si una lectura positiva (> 0.001 mg/L) se obtiene. Presentar todo el CSs utilizado en la tarea de contracondicionamiento más tres fotos nuevas de cerveza y tres nuevas fotos de vino (imágenes de alcohol 10 en total) durante 10 s en un orden pseudorandomized. Tienen el agrado de tasa de participantes de -5 (muy desagradable) + 5 (muy agradable) y efectos en el impulso a beber cerveza de -5 (reduce el impulso) a + 5 (grandemente aumenta impulso) para cada imagen. Registrar sus respuestas en papel.Nota: Se toman calificaciones foto novela para evaluar la generalización de los efectos dentro de la clase de estímulos de cerveza y otros tipos de alcohol. Administrar el ACQ-ahora49, alcohol TLFB52 para la semana anterior, DPSS-R54y Sócrates53.Nota: El mismo seguimiento medidas pueden utilizarse repetidamente para seguimiento adicional, extendida hasta. 8. punto-sonda tarea (opcional) Si hay acceso a una instalación de eye-tracking, completar una tarea atencional sesgo dot-probe usando las imágenes utilizadas en la tarea de contracondicionamiento en esta etapa.Nota: Los detalles de esta tarea se dan en el Das et al. 28 y son no dado aquí. Esta tarea está disponible a petición de los autores. 9. inclusión y exclusión criterios Utilice los siguientes criterios de inclusión para bebedores peligrosos: consumo peligroso de bebidas (definido como una puntuación > 10 en la prueba de identificación de trastornos de Alcohol uso, pero 3 unidades para las mujeres, > 4 unidades para los hombres en por lo menos 4 días por semana (8 g puro alcohol/unidad), visión de color fluido de inglés y normal o corregida a normal. Utilice los siguientes criterios de exclusión: edad 65, diagnóstico pasado o actual de trastornos de uso de drogas o alcohol, problemas de salud mental actualmente medicado, cualquier tema de salud física actual, embarazo actual, ni la lactancia.Nota: Criterios de inclusión y exclusión exacta pueden variar dependiendo de la población sometida a prueba mediante este procedimiento. 10. datos pre-procesamiento y análisis59 A los efectos de analizar calificaciones CS, calcular cuatro épocas para cada tipo de CS durante el contracondicionamiento. Para cada participante, esto se logra simplemente tomando el promedio de cada dos ensayos consecutivos de cada tipo. Por ejemplo, en el orden dado en la tabla 1, promedio de las calificaciones de la prueba 1 y 3 de ensayo para obtener la primera época de cerveza CS + 1.Nota: Esto producirá 4 niveles “Juicio” para cada estímulo para los datos de calificación de contracondicionamiento. Esto se hace para suavizar ensayo a ensayo variación en las calificaciones que se producen debido a los efectos de orden y esperanza falsos. Evaluar todos los datos de normalidad, homogeneidad de varianza y de esfericidad (para medidas repetidas con k> 2 comparaciones). Homogeneidad de varianza se viola en el análisis de varianza unidireccional, uso de prueba de F de Welch. Donde se ha vulnerado la esfericidad, utilice la corrección de Greenhouse Geisser, Huynh-Feldt según corresponda al nivel de epsilon56. Winsorize cualquier afloramiento > 3 s.d. lejos de la media muestral para esa variable un score 3 s.d. de la media. Ejecutar análisis con y sin este procedimiento para evaluar la sensibilidad de los resultados del procedimiento e informar cualquier divergencia. Evaluar si hay diferencias más de contracondicionamiento en respuesta a la gustativa CS s y CS pictórica + s. Si no, colapso de los dos tipos de CS para el análisis de contracondicionamiento. Si hay diferencias, son tipo CS como un nivel adicional en el análisis de los datos de contracondicionamiento.

Representative Results

Comparar el grupo de medios en línea de base para las medidas subjetivas. Grupos deben ser equivalentes en ingesta de referencia de alcohol, repugnancia sensibilidad/propensión, Sócrates y NAEQ partituras y antojo momentáneo (ACQ-ahora). Si hay diferencias en estas medidas al inicio del estudio, análisis deben seguir usando modelos de efectos mixtos y estas medidas debe incluirse como efectos aleatorios59. Resultados de estos análisis se describen aquí. Evaluar frecuencia de lecturas de alcoholemia positivos de alcohol en cada grupo y el informe de esto como resultado. Índices de simpatía de CS + y CS no difirió en condiciones basales (antes de contracondicionamiento), pero divergieron sobre ensayos de contracondicionamiento, con índices de simpatía para la cerveza CS + s reduciendo significativamente a través repetido emparejamiento con lo pictórico y bebida amarga UCSs. Si CS + s y CS-s diferencian al inicio del estudio, utilizar un modelo de efectos mixtos con intercepciones aleatorias y pendientes para analizar estos datos. CS-s nunca se aparean con UCSs, por lo que no muestran un descenso en la simpatía. Esto es representado por un tipo de CS (CS + vs CS-) x interacción ensayo (línea de base, ensayo 1, 2, 3 y 4) si contracondicionamiento ha sido exitoso, como se indica en la figura 2 (datos representativos de Das et al. 28) Evidencia de la reescritura de las redes MRM es proporcionada por una reducción generalizada en las calificaciones de simpatía a los estímulos de alcohol, pero no neutros estímulos en seguimiento (día 8). En el grupo RET + PE, calificaciones de menor simpatía eran evidentes en respuesta a la CS + s utilizado en la tarea de recuperación/contracondicionamiento (cerveza CS + s), así como a la novela cerveza y vino: fotos clasificadas por primera vez en seguimiento. Estadísticamente esto fue evidente en un tipo de CS (cerveza CS + Neutral CS – cerveza de novela, novela vino) x grupo (No RET + PE, el PE + RET, no RET PE) interacción. Resultados de ejemplo que muestra este patrón de Das et al. 28 se muestran en la figura 3. Examinar este patrón de resultados en la tarea de sesgo atencional opcional. Sesgo atencional se calcula como el tiempo de permanencia en una imagen de alcohol blanco – tiempo de permanencia en su imagen de composición comparable no par. Una puntuación de 0 indica que no hay sesgo, positivo puntuación sesgo atencional hacia los estímulos de alcohol y una puntuación negativa una aversión oculomotor para imágenes de alcohol. Resultados representativos de Das et al. 28 se muestran en la figura 4. Puede verse que una aversión oculomotora al alcohol imágenes en seguimiento (día 8) se produjo en el grupo RET + PE, indicado por un grupo significativo x interacción tipo CS. Figura 1: Un esquema de los tres grupos de recuperación y procedimientos del error de predicción.Clave de abreviaturas: RET + PE = recuperación + Error de predicción; el grupo que recuperar recuerdos de alcohol y haber esperado alcohol retenido. RET + PE n = recuperación + ningún Error de predicción; el grupo que recuperar recuerdos de alcohol y consumen alcohol como se esperaba. No RET + PE no = recuperación + Error de predicción; Este grupo no recuperar recuerdos de alcohol y espera retenido de jugo de naranja. En vivo bebida: un vaso de 150 mL de cerveza en RET + PE y RET + No PE o un vaso de 150 mL de jugo de naranja en el no grupo RET. 1) en vivo bebida: la bebida correspondiente al grupo de los participantes se coloca delante de los participantes y se les dice que consumen esta bebida según instrucciones que verá en pantalla; después de valorar una serie de cuadros para la simpatía. 2) Clasificación de la imagen de referencia: Participantes en el PE y RET, RET + PE No la tasa de cuatro imágenes de cerveza y dos imágenes de bebidas (café y cola) de simpatía. Exposición breve en vivo a la cerveza y clasificación de imágenes de cerveza activa recuperación de beber recuerdos en estos grupos. La RET No grupo cuatro imágenes tasas de jugo de naranja y las imágenes gaseosas de simpatía y así no recuperar recuerdos de alcohol. 3) Error de predicción: Como todos los participantes cuentan que se beben la bebida en vivo en el inicio del procedimiento, PE es engendrado por evitando participantes en RET PE y No RET + PE consuma la bebida delante de ellos. RET + No PE, la bebida se consume como se esperaba, no engendrando PE. 4) elementos interactivos: se realizan tareas de memoria de trabajo alta (memoria de prosa, span de dígitos y categoría y fluidez verbal) para distraer a los participantes y desenganche de la tarea de recuperación. 5) intervención: una tarea de contracondicionamiento donde imágenes de cerveza están emparejados con imágenes inducir repugnancia y bebidas muy amargos. Este procedimiento tiene como objetivo crear una asociación entre imágenes de cerveza y la experiencia de disgusto que sobrescribe asociaciones existentes en la RET + PE grupo debido a la desestabilización de las memorias de alcohol. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. Figura 2: media calificaciones de simpatía (± SEM) de los estímulos neutros y cerveza durante el contracondicionamiento. Representante de los cambios en índices de simpatía de CS + (imágenes de cerveza con resultados repugnantes) y CS (imágenes neutras con resultados neutros) en el transcurso de contracondicionamiento, tomado de Das et al. 28 como contracondicionamiento pretende invocar rechazo en respuesta a imágenes de cerveza, percibida simpatía de estas imágenes debe reducir durante el contracondicionamiento. Calificaciones no diferencian al inicio, pero reducen a CS + s en el transcurso de contracondicionamiento. ** = CS + > CS-en p< 0.001. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. Figura 3: media calificaciones de simpatía (± SEM) de alcohol counterconditioned, novela señales y señales neutrales en el test. Representante generalizadas reducciones en las calificaciones de agrado (gusto) de imágenes de alcohol siete días después de contracondicionamiento es realizada después de recuperación (RET) con error de predicción (PE) (RET + PE) de Das et al. 28 este patrón es consistente con la reescritura de las asociaciones de recompensa relacionados con alcohol en RET + PE. Clave: Neutral CS – = imágenes café y cola, acompañadas de imágenes neutras durante el contracondicionamiento. Cerveza CS + = imágenes de cerveza junto con resultados desagradables durante el contracondicionamiento. Novela cerveza = beer nunca antes visto imágenes. Vino = previousy oculto imágenes del vino. * = las comparaciones pares significativas en p< 0.05, Bonferroni corregido. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. Figura 4: significa sesgo atencional a señales de alcohol counterconditioned, novela y señales neutrales en el test. Representante generalizada abolición del sesgo atencional a los estímulos de alcohol en el grupo que experimentó el contracondicionamiento después RET + PE de Das et al28. Las barras indican puntuaciones medias de sesgo atencionales, calculados como la diferencia promedio en el tiempo total en una ‘imagen objetivo’ que contengan alcohol visible vs un emparejado de composición ‘no blanco’ imagelacking visible de alcohol. Barras de error son SEMs. Neutral CS – = imágenes café y cola, acompañadas de imágenes neutras durante el contracondicionamiento. Cerveza CS + = imágenes de cerveza junto con resultados desagradables durante el contracondicionamiento. Novela cerveza = beer nunca antes visto imágenes. Vino = vino: fotos nunca antes vistos. * = las comparaciones pares significativas en p< 0.05, Bonferroni corregido. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura. NÚMERO DEL ENSAYO TIPO CS TIPO DE UCS NOMBRE DE ARCHIVO DE UCS 1 Cerveza CS + 1 GUSTATIVO DRINK_SCREEN. PNG 2 CS-1 neutro NEUTRAL 7020.jpg 3 Cerveza CS + 1 GUSTATIVO DRINK_SCREEN. PNG 4 CS-2 neutro NEUTRAL 7019.jpg 5 Cerveza CS + 4 PICTÓRICO rotten_foot.jpg 6 Cerveza CS + 3 PICTÓRICO 9325.jpg 7 Cerveza CS + 2 GUSTATIVO DRINK_SCREEN. PNG 8 Cerveza CS + 4 PICTÓRICO 9325.jpg 9 Cerveza CS + 3 PICTÓRICO rotten_foot.jpg 10 CS-1 neutro NEUTRAL 7020.jpg 11 Cerveza CS + 1 GUSTATIVO DRINK_SCREEN. PNG 12 CS-2 neutro NEUTRAL 7019.jpg 13 CS-1 neutro NEUTRAL 7019.jpg 14 Cerveza CS + 2 GUSTATIVO DRINK_SCREEN. PNG 15 Cerveza CS + 4 PICTÓRICO 9405.jpg 16 Cerveza CS + 1 GUSTATIVO DRINK_SCREEN. PNG 17 Cerveza CS + 4 PICTÓRICO 9301.jpg 18 CS-2 neutro NEUTRAL 7019.jpg 19 Cerveza CS + 3 PICTÓRICO 9405.jpg 20 Cerveza CS + 2 GUSTATIVO DRINK_SCREEN. PNG 21 Cerveza CS + 3 PICTÓRICO 9301.jpg 22 CS-2 neutro NEUTRAL 7019.jpg 23 Cerveza CS + 2 GUSTATIVO DRINK_SCREEN. PNG 24 CS-1 neutro NEUTRAL 7020.jpg Tabla 1: Pseudorandomized la orden de ensayo para tareas de contracondicionamiento en Das et al. . 28Tipo CS = tipo de estímulo condicionado. Hay cuatro imágenes de cerveza en el contracondicionamiento. Estas se numeran arbitrariamente cerveza CS + 1 a 4. También se utilizan dos imágenes neutras de café y cola y son numerados arbitrariamente Neutral CS-1 y neutro CS-2. UCS tipo = tipo de estímulo incondicionado. Los estímulos incondicionado gustativa son la palabras “Bebida ahora” que aparece en la pantalla y los participantes consumiendo solución de benzoato de denatonio de 0.067% de 15 mL. Pictórico UCSs son desagradables, asquerosas imágenes procedentes de la base de datos de sistema internacional de la imagen afectiva (IAPS) e internet. Neutral UCSs son dos imágenes de la base de datos IAPS calificados neutral. Nombre de archivo de UCS: esta columna da las imágenes específicas que se mostrará como resultados en cada ensayo. Nombres de archivo numérico se refieren a números de la base de datos IAPS. Estas imágenes están disponibles bajo petición a la base de datos IAPS. Otras imágenes son de los autores a petición.

Discussion

El protocolo en este artículo describe un procedimiento de recuperación de alcohol MRM que explícitamente genera error de predicción en la entrega de alcohol (recuperación + PE) para maximizar la probabilidad de que el alcohol naturalistico que MRMs desestabilizará. Este procedimiento de recuperación toma cuenta de recientes trabajos experimentales que demuestran la necesidad del error de predicción para la desestabilización de la memoria y realizar el proceso de reconsolidación⁶⁰. Se ha demostrado para producir los cambios más profundos en los índices de alcohol MRMs de posteriores intervenciones conductuales (contracondicionamiento y reevaluación cognitiva) en dos documentos^28,46 y es actualmente más validado en los modelos de la droga. Puesto que este efecto parece ser independiente de la historia de aprendizaje, el procedimiento representa una mejora significativa sobre otras técnicas de reactivación de la memoria que no incorporan un PE y deben utilizarse como una plataforma para la evaluación de intervenciones de la desestabilización para reducir comportamiento beber desadaptativas. Tal refinamiento de técnicas es particularmente importante a la luz resultados nulos en el campo de la reconsolidación (véase abajo). Por otra parte, el método RET + PE tiene gran importancia aplicada y puede aplicarse en combinación con una variedad de métodos la recuperación de reaprendizaje. Por ejemplo, hemos demostrado efectos sobre la memoria semántica y antojo usando RET + PE seguido de reevaluación, una técnica de regulación emoción adaptativa prototipo utilizada comúnmente en la terapia cognitivo-conductual⁴⁶.

El procedimiento es modificado fácilmente para adaptarse a las características del grupo participante. Por ejemplo, los estímulos utilizados como CS + s durante el contracondicionamiento pueden cambiarse para vino fotos, si los participantes están prefiriendo sobre todo vino. Por otra parte, los estímulos relacionados con el fumar pueden utilizarse si el procedimiento se emplea en los fumadores de tabaco.

Contracondicionamiento eficaz se basa en señales de disgusto potente. Para garantizar suficiente reaprender durante la reconsolidación, seleccione UCSs visuales que pueden provocar respuestas poderosa repugnancia. Aunque estos son señales visuales, tienen relevancia para la aversión gustativa (p. ej., imágenes relacionadas con la contaminación; imágenes de deterioro de los alimentos). Si se utiliza una alternativa UCS gustativo (excepto benzoato de denatonio en las concentraciones utilizado aquí), se recomienda un compuesto que activa fuertemente las respuestas de la amargura.

Aunque utilizamos una violación de la expectativa, es teóricamente posible generar PE usando otros métodos, aunque su eficacia en desestabilizar sólidamente había codificada recuerdos recompensa aún tiene que demostrarse. Han probado un procedimiento alternativo que implica devaluación inesperada del alcohol (usando alcohol sabor inesperadamente amarga), aunque no demostramos convincente modificaciones de memoria usando este procedimiento⁴⁶.

Aleatorización de los participantes a los grupos debe evitar diferencias basales en medidas de rasgo cuestionario. Si este es el caso, sin embargo, estas diferencias deben ser modeladas como efectos aleatorios en el análisis de los efectos mezclados de los resultados. Un enfoque complementario, que los autores recomiendan, es un día extra de la línea de base antes de la fecha de recuperación y contracondicionamiento. Esto permite la mejor evaluación de existían diferencias de grupos, la fiabilidad de estas diferencias y da a investigadores la opción de aleatorización estratificada en grupos para evitar que esas diferencias.

Con el fin de generar un PE eficaz, es esencial que los participantes experimentan una ocurrencia sorprendente relevante durante la recuperación. Si se utiliza una violación de la expectativa, como se describe aquí, asegurar que los participantes observan durante este paso para que accidentalmente no consumen el alcohol en un punto que se les instruye no. Relacionado con esto, es esencial que los participantes no son conscientes de la intención del experimentador a retener alcohol después de generar la expectativa de recompensa del alcohol. Como tal, el protocolo implica un necesario grado de engaño. Al informe, asegúrese de que los participantes son conscientes de que no debe discutir el protocolo con otros.

Aunque no existe evidencia de que el procedimiento robusta desestabiliza recuerdos y ha sido diseñado para maximizar la probabilidad de hacerlo, actualmente no hay independiente medios de evaluar o no se ha producido desestabilización. Esta es una limitación de todos los procedimientos de desestabilización de memoria descrito hasta la fecha y por lo tanto, nulos efectos de las intervenciones de la desestabilización en prueba son difíciles de interpretar, ya que pueden ser debido a la baja eficacia de la intervención o no suficientemente desestabilizar el MRMs en primer lugar.

La generalización notable de efectos de contracondicionamiento dependiente de Ret + PE a los estímulos entrenados no hace este enfoque muy prometedores para la aplicación clínica. Sin embargo, la demostración de la eficacia se limita a un entorno experimental (no clínicos) con bebedores problema, que no tienen un alcohol trastorno de uso.

Correlativamente, aunque el procedimiento se adapta fácilmente, no se sabe si el procedimiento RET + PE es igualmente eficaz (en una forma modificada) en desestabilizar MRMs en diferentes sustancias (ilícito) con las poblaciones. Creemos que sería al menos tan eficaz, como alcohol MRMs suelen ser más overlearned, robusto y Cruz-contextual de MRMs para la mayoría de las drogas ilícita. Esto queda por verificarse experimentalmente sin embargo, y se desconoce la eficacia del procedimiento cómo sensible es a variaciones en el número de estímulos presentados o su naturaleza exacta. Por lo tanto animamos a experimentación con el procedimiento en diferentes poblaciones de consumo de drogas y con señales de recuperación diferentes, así como adaptando las intervenciones de la desestabilización para maladaptations recompensa de poblaciones específicas.

Para abordar los problemas de medición señalados anteriormente – a saber, la dependencia sobre la eficacia de la intervención de la desestabilización para inferir la desestabilización de la memoria efectiva – independientes medidas de desestabilización se requieren. Actualmente se están desarrollando técnicas electroencefalográficas y psicofisiológicas para resolver este problema y hacerlos disponibles a petición terminada.

Implementación en toda la gama de niveles de gravedad del problema es necesaria para establecer la utilidad clínica de esta técnica. Por otra parte, estudios orientados a la clínica son esenciales para determinar si este procedimiento será aceptable para los solicitantes de tratamiento.

Materials

Multipipette M4 x 1	Eppendorf	4982 000.012	High-accuracy pipette for dosing Bitrex
Combitips advanced 0.2ml x 1000	Eppendorf	0030 089.413	Syringe tip for use with Micropipette for dosing Bitrex
Simax 100ml measuring cylinder	Phillip Harris	B8A73325	Any suitable measuring cylinder may be used
Bitrex (2.5% w/v aqueaous Denatonium Benzoate solution)	Mcfarlan Smith	N/A	Bitter solution for counterconditioning drink UCSs
International Affective Picture System images	International Affective Picture System (Lang et al, 2008)	(http://csea.phhp.ufl.edu/media/iapsmessage.html)	Upon request from Margaret Bradley
Stimulus presentation monitor with 1024 x768 colour display minimum	Dell	N/A
Eyelink 1000 Core System	SR Research	Desktop-type mount	Other eye-tracking systems can be used
Experiment Builder	SR Resesarch	N/A	Other systems (Presentation/MATLAB/ePrime/Psychopy etc) can be used
DataViewer	SR Resesarch	N/A	Use software as appropriate to eye tracker setup
SPSS 21.0 for Windows	IBM	Base Package	Use any appopriate statistical software
Lion Alcometer 500	Lion Laboratories	N/A	Any accurate alcohol breath testing device may be used
Terumo 5ml syringe	MediSupplies	PMCO595	Any 5ml syringe may be used
Mini Table Top Scale	On Balance	MTT-200	Any high-accuracy scales may be used
Non-alcoholic beer	Bavaria	N/A	Any brand non-acloholic beer may be used