Artículo de método

Fabricación de electrodos finos en la punta de la aguja hipodérmica con capa de aerosol de la fotoresistencia y Photomask Flexible para aplicaciones biomédicas

DOI:

10.3791/56622

⸱

28 de noviembre de 2017

 ,  , 
1Department of Biomedical Science and Engineering, Gwangju Institute of Science and Technology (GIST), 2School of Mechanical Engineering, Gwangju Institute of Science and Technology (GIST)

En este artículo

Resumen

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El método de fabricación de finos electrodos interdigitados (espacio y ancho: 20 μm) en la punta de una aguja hipodérmica (diámetro: 720 μm) se demuestra mediante una capa de aerosol y la fotomáscara película flexible en el proceso de fotolitografía.

Resumen

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Hemos introducido un método de fabricación para espectroscopia de impedancia eléctrica (EIS) - en - un-aguja (EoN: EIS en la aguja) para localizar tejidos diana en el cuerpo, midiendo y analizando las diferencias en la impedancia eléctrica entre diferentes biotissues. Este documento describe el método de fabricación de finos electrodos interdigitados (IDEs) en la punta de una aguja hipodérmica con una capa de aerosol de photoresist y flexible película photomask en el proceso de fotolitografía. Un polietileno tereftalato (PET) calor tubo del encogimiento (HST) con un espesor de pared de 25 μm se emplea como capa de aislamiento y estabilización. El TGV de PET muestra un mayor durabilidad mecánica en comparación con polímeros poly(p-xylylene), que han sido ampliamente utilizados como material de recubrimiento dieléctrico. Además, el HST muestra buena resistencia química a la mayoría de ácidos y bases, que es ventajoso para limitar el daño químico a lo EoN. El uso de la EoN es especialmente preferido para la caracterización de productos químicos/biomateriales o fabricación utilizando productos químicos ácidos/básicos. La brecha fabricado y el ancho de los idus son tan pequeñas como 20 μm, y la anchura y la longitud de los idus total 400 μm y 860, respectivamente. El margen de la fabricación de la punta (distancia entre la punta de la aguja hipodérmica y punto de inicio de los idus) de la aguja hipodérmica es tan pequeño como 680 μm, lo que indica que innecesariamente excesiva invasión en biotissues se puede evitar durante la medida de impedancia eléctrica. El EoN tiene un alto potencial para uso clínico, tales como biopsias de tiroides y la administración de fármacos de anestesia en un espacio intervertebral. Además, incluso en una cirugía que consiste en la resección parcial de tumores, la EoN puede ser empleado para conservar tejido normal tanto como sea posible mediante la detección del margen quirúrgico (tejido normal que se elimina con la extirpación de un tumor) entre la normal y tejidos de la lesión.

Introducción

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Agujas hipodérmicas se utilizan ampliamente en los hospitales para las biopsias y el suministro de medicamentos porque son baratas y fácil de usar. También tienen excelentes propiedades mecánicas a pesar de su diámetro fino y una estructura afilada conveniente para la invasión. Durante una biopsia, los tejidos diana son muestreados en el hueco de la aguja hipodérmica con sonografía dirección1. Aunque la ultrasonografía está libre de radiación, segura para las mujeres embarazadas y fetos y proporciona imágenes en tiempo real, es difícil ver los órganos que son profundas dentro del cuerpo, especialmente en el caso de pacientes obesos, porque las ondas ultrasónicas no pueden penetrar el aire o tejido graso2. Además, un cirujano no puede adquirir información de la profundidad de la ecografía bidimensional que convencionalmente se utiliza en la mayoría de los hospitales, lo que resulta en la necesidad de biopsias múltiples si los médicos carecen de habilidad o experiencia. En la administración de fármacos para la anestesia espinal, los médicos determinan que la aguja alcanza el espacio espinal si el líquido cefalorraquídeo (LCR) fluye hacia atrás en la jeringa mientras cuidadosamente insertar la aguja en la espalda del paciente. Después de confirmar el reflujo de la CFS, la droga de la anestesia se inyecta en el espacio espinal3. Sin embargo, los médicos el riesgo de penetrar o cortando las fibras del nervio en el espacio espinal, causando dolor a los pacientes e incluso paraplejía4,5. Por lo tanto, este procedimiento también requiere a un médico hábil. Una solución para superar y mitigar las dificultades mencionadas es agregar una función de navegación a la aguja hipodérmica para que puede proporcionar información objetiva sobre la posición de la aguja. Esto ayudaría a un médico rápidamente realizar una biopsia, el suministro de medicamentos y hasta una cirugía sin depender de su juicio empírico solamente.

Para localizar eléctricamente los tejidos de destino en el cuerpo, una aguja hipodérmica incorporando una espectroscopia de impedancia eléctrica sensor (EIS) se ha introducido como EIS en aguja (EoN)6. El sensor de la EIS es utilizado actualmente en el campo de la ingeniería biomédica para aplicaciones tales como DNA detección7,8,9, bacterias, virus, detección de10,11,12 y análisis sobre las células/tejidos13,14,15,16,17,18,19,20 , 21 , 22. la EoN puede discriminar entre materiales disímiles en un dominio de la frecuencia según la conductividad eléctrica y permitividad. La capacidad de discriminación de la EoN fue verificada por varios niveles de concentración de tampón fosfato salino (PBS)23, grasa/músculo porcino tejidos6,23y tejidos incluso humana normal, cáncer renal24 ,25. Esta capacidad de la EoN se espera que aumente considerablemente la precisión de la biopsia ubicando los tejidos de destino basados en las diferencias en la impedancia eléctrica entre los tejidos diana de la lesión y los tejidos normales vecinos. De manera similar, investigar las diferencias en la impedancia eléctrica entre la inyección de drogas espacio (espacio espinal o epidural) y los tejidos circundantes pueden ayudar a los médicos a entregar un medicamento de anestesia en la ubicación de destino exacto. Además, la EoN puede ser utilizado para estimular eléctricamente el músculo cerebral, así como para determinar un margen quirúrgico óptimo durante cirugías que implican la resección parcial de un tumor, como la nefrectomía parcial, para preservar como tejido normal tanto como posible.

Uno de los mayores desafíos en la realización de la EoN es la fabricación de electrodos en la superficie curvada de una aguja hipodérmica con un pequeño radio de curvatura. Directa modelar metal mediante un proceso de fotolitografía convencional ha sido considerado como inadecuado para la fabricación de electrodos de tamaño micro sobre un sustrato de curvado con un diámetro de varios milímetros o menos. Hasta ahora, varios métodos, incluyendo conformal impresión26, flexible seco film photoresist27, el método de microfluidos28, litografía de nanoimpresión29y rotación de sustrato litografía30, han sido introducido para fabricar patrones de metal/polímero sobre una superficie curva. Sin embargo, todavía hay limitaciones debido a los requisitos de EoN, tales como el sustrato requerido con un diámetro de menos de 1 mm, longitud total del electrodo de 20 mm o más, ancho y separación de electrodos que van en decenas de micrómetros y producción de alto volumen.

En el presente estudio, se propone modelar metal directo empleando photoresist capa de aerosol y un photomask película flexible realizar tamaño micro electrodos en la superficie curvada de una aguja hipodérmica. El diámetro de la aguja es tan pequeño como 720 μm (calibre 22), que es ampliamente utilizado para las biopsias y el suministro de medicamentos en los hospitales. También se evalúa el rendimiento de producción del método de fabricación propuesto para determinar la factibilidad de la producción a granel a un precio asequible.

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Protocolo

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1. electroaislantes de aguja hipodérmica

Nota: Un tubo del encogimiento del calor transparente (HST) se emplea para el aislamiento eléctrico de una aguja hipodérmica que es 720 μm de diámetro y 32 mm de longitud. El HST está hecho de polietileno tereftalato (PET), que muestra buena resistencia química a la mayoría de ácidos y bases, excelente durabilidad mecánica y biocompatibilidad. El diámetro interior inicial y espesor de pared de la HST son 840 μm y 25 μm, respectivamente. El diámetro de la HST tiende a reducirse en más del 50% a una temperatura de 100 ° C, con aún mayor reducción a altas temperaturas hasta 190 ° C. Tenga en cuenta que el HST de PET es un material termoestable que tiene la propiedad de convertirse en permanente dura y rígida cuando está curado. El tamaño de la aguja hipodérmica y tubo del encogimiento puede ajustarse dependiendo del propósito de la investigación y aplicaciones. El proceso de fabricación general se resume gráficamente en la figura 1.

  1. Corte el HST para una longitud de 3 cm. Ajuste la longitud del tubo dependiendo de la profundidad de penetración de la aguja hipodérmica.
  2. Inserte la aguja hipodérmica en el corte HST.
  3. Encoja el tubo usando una pistola de calor a una temperatura de 150 ° C, que se establece para prevenir la contracción adicional no deseada cuando la deshidratación se lleva a cabo a 105 ° C en el proceso de limpieza (en el paso 1.6).
  4. Separar la aguja hipodérmica de su centro.
  5. Limpie la aguja hipodérmica aislada por el HST en desionizada (DI) baño de agua (20 ° C) con agitación ultrasónica en 30 y 350 W de potencia.
  6. Deshidratar la aguja hipodérmica aislada por el HST en la placa caliente a 105 ° C durante 10 minutos.

2. Au deposición mediante pulverización

Nota: En este estudio, el proceso de la farfulla que se utiliza para depositar una capa de Au para electrodos, aunque un proceso de evaporación e la viga puede ser un método alternativo. Se ha confirmado que el aumento de la temperatura inducido en el proceso de la farfulla raramente causa contracción adicional de la HST. Sin embargo, un proceso que continúa durante más de varios minutos puede calentar el HST por encima de la temperatura de contracción inicial. Esto puede causar una contracción adicional de la HST, resultando en un incremento en el margen de la fabricación de la punta.

  1. Organizar las agujas hipodérmicas limpias aisladas por el TGV de lado a lado en un portaobjetos de vidrio con cinta de doble cara para la deposición de Cr/Au.
  2. Utilizando equipos de pulverización catódica, el depósito Cr/Au en las agujas hipodérmicas limpias aisladas por el HST.
    Nota: en este caso, los espesores de Cr y Au fueron 10 nm y 100 nm, respectivamente (Cr fue utilizado para la capa de adherencia entre el TGV y la capa de Au).
    1. Organizar agujas tantos como sea posible para reducir el tiempo de producción y costo de producción. Utilizar las condiciones farfulla abajo a depósito 10 nm Cr y 100 nm Au.
    2. Cr de la farfulla, establecer Cr blanco de diámetro: 4 pulgadas, potencia: 300 W, presión de argón: 5 mTorr, obturador y tiempo abierto: 20 s (10 nm).
    3. Para Au farfulla, usar diámetro de objetivo de Au: 4 pulgadas, CC potencia: 300 W, presión de argón: 10 mTorr, obturador y tiempo abierto: 80 s (100 nm).

3. capa de aerosol

Nota: Una baja viscosidad (14 cp) photoresist se utiliza en el proceso de la capa de spray para aumentar la eficiencia del aerosol. La fotoresistencia se puede cubrir fácilmente en el Au-escupió la aguja sólo cuando se calienta la aguja.

  1. Fijar una de las agujas hipodérmicas Au-escupió sobre un portaobjetos de vidrio con cinta de doble cara.
  2. Lugar el vidrio de la diapositiva en un mandril de la máquina de pintar del aerosol que se calienta a 100 ° C. Espere 2-3 min hasta que la aguja se calienta suficientemente.
  3. Rocíe la fotoresistencia en la aguja Au-escupió mientras calentar la aguja a 100 ° C. Realizar el proceso de la capa de aerosol utilizando las siguientes condiciones. Diámetro de boquilla conjunto: 400 μm, boquilla velocidad móvil: 70 mm/seg, presión de pulverización: 500 kPa y la distancia entre chuck y boquilla: 13,5 cm.
  4. Finalizada la capa de aerosol, deja el portaobjetos de cristal en el mandril a 100 ° C durante 3 minutos para llevar a cabo un proceso de horneado suave.
  5. Revise el resultado con un microscopio a 100 aumentos para determinar si la fotoresistencia es uniformemente revestida en la aguja Au-escupió.

4. EXPOSICION y desarrollo de

Nota: en general, antes de la exposición UV, un photomask película flexible se une a una placa plana transparente para quitar el espacio entre el photomask y la muestra a ser expuesta a la luz UV. Sin embargo, en este estudio, el photomask se usa sin la placa plana transparente realizar directa metal patrones sobre la superficie curva de la aguja hipodérmica. La poder de fotomáscara creyeren doblada a lo largo de la curva de la aguja hipodérmica para conseguir los mejores patrones de resolución factible con el alineador contacto. La flexión permite el photomask flexible mantener el área de contacto entre el photomask y la superficie curva de la aguja hipodérmica tan grande como sea posible. Tomando mojado grabado proceso (no un proceso de despegue) para metal patrones en consideración, el uso de un photoresist positivo es más ventajoso que el uso de un photoresist negativo. Esto es porque toda la zona excepto el patrón de electrodo es transparente, proporcionando así un amplio campo de visión para alinear fácilmente el patrón del electrodo con el centro de la aguja.

  1. Para minimizar el error de cuña, levante lentamente una placa de retención de muestra libremente movible hasta que haga contacto completamente la placa de retención de fotomáscara fija. A continuación, fijar la placa de retención de muestra con una bomba neumática.
    1. Llevar a cabo este proceso posiblemente evitar patrones indeseables, que pueden ser formados por la dispersión de la luz UV en el entrehierro y causados por el contacto incompleto entre la muestra y la fotomáscara.
      Nota: Además, la minimización del error de cuña garantiza que no se mueva la aguja hipodérmica revestido de fotoresistencia cuando entra en contacto con un photomask de película en el siguiente paso de alineación, a pesar de que la superficie de contacto de la aguja hipodérmica tiene una forma redonda.
  2. Coloque la aguja hipodérmica fotoresistencia recubiertos en la placa de retención de muestra del alineador.
  3. Alinear la imagen proyectada de la aguja hipodérmica fotoresistencia revestido con el patrón de alineación de la fotomáscara película.
    Nota: en este caso, el patrón de alineación de la fotomáscara película fue diseñado como dos líneas paralelas a una distancia de 800 μm, teniendo en cuenta el espesor de la HST y fotoresistencia revestido.
    1. Alinear dos líneas de límite de la imagen proyectada con dos líneas de alineación paralela de la fotomáscara (Figura 1e); así, la aguja hipodérmica revestido de fotoprotector pueden colocarse en el centro de dos líneas de alineación paralela, con un error de alineación de 10 μm o menos.
    2. Supervisar el proceso de alineación en tiempo real a través del monitor conectado a la cámara del dispositivo de carga acoplada (CCD) y el microscopio.
  4. Llevar la aguja hipodérmica fotoresistencia revestido en contacto con el photomask flexible fijo levantando poco a poco la aguja hacia el photomask.
  5. Llevar a cabo la exposición Ultravioleta por 30 s (intensidad de UV: 15 mJ/cm2) y siga por el proceso de desarrollo durante 3 minutos.
  6. Enjuague el desarrollador de la muestra con agua desionizada.
  7. Revise el resultado a través de un microscopio que se establece en 200 aumentos para determinar si la fotoresistencia es modelado claramente en la aguja hipodérmica Au-escupió. Si el photoresist expuesto no se quita perfectamente después del proceso de desarrollo, repita el proceso de desarrollo en intervalos s 30.

5. Cr/Au mojado grabado

PRECAUCIÓN: Evitar piel, ojo con los etchants mojados Cr y Au.

  1. Utilizar una pinza para separar la muestra (aguja hipodérmica fotoresistencia-patrón) fijada en el portaobjetos de cristal.
  2. Sumergir la muestra en el Au grabador mojado durante 1 minuto.
  3. Enjuague el grabador del Au de la muestra con agua desionizada.
  4. Revise el resultado a través de un microscopio a 200 aumentos. Si el oro retira todavía restos, repetir el mojado grabado proceso de intervalos de 10 s. Tiempo excesivamente largo mojado de la aguafuerte hace electrodos interdigitados (IDE) más delgados.
  5. Sumergir la muestra en el grabador Cr 30 s.
  6. Enjuague el grabador Cr fuera de la muestra con agua desionizada.

6. retiro del Photoresist Residual y estabilización

  1. Sumerja la muestra (aguja hipodérmica con motivos de metal) en una solución de acetona durante 1 minuto.
  2. Enjuague la muestra con agua desionizada y deshidratar en una placa caliente a 105 ° C durante 10 minutos.
  3. Para la estabilización eléctrica de las líneas de conexión, cortar el tubo del encogimiento para que sea 2-3 mm más largo que el electrodo (20 m m, la profundidad máxima para penetrar), como se muestra en la figura 2, ya que la longitud de la HST se reducirá después de que el HST se contrae.
  4. Después de colocar el HST lo más lejos posible del extremo del IDE, elevar la temperatura de la HST usando una pistola de aire caliente a 150 ° C para apaciguar de fuertemente la aguja.

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Resultados

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Los electrodos interdigitados (IDEs), como se muestra en la figura 2, resultan en un área de detección eficaz más grande sobre una superficie limitada en comparación con otras formas de electrodos. La longitud total de las IDEs está diseñada para ser 860 μm para detectar y analizar los cambios de impedancia inferior a intervalos de 1 mm en el biotissues, que proporcionan una alta precisión localizar en los procedimientos de entrega de la biopsia y de la droga...

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Discusión

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Hemos demostrado eso Fotolitografía usando capa de aerosol y un photomask película es un método factible para fabricar IDEs fina en la superficie curvada de una aguja hipodérmica de menos de 1 mm de diámetro pequeño. La anchura y el espacio de los idus son tan bajas como 20 μm, y el margen de la fabricación de la punta es tan pequeño como 680 μm. Dentro del Protocolo, el proceso de alineación, incluyendo la eliminación del error de cuña, es un paso crítico. El rendimiento de la producción superó el 90% cuando el EoN fue ...

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Divulgaciones

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Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

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Este trabajo fue apoyado por el proyecto "Investigación biomédica de tecnología integrada" a través de una beca proporcionada por GIST en el 2017.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Tubo termorretráctilVENTION MEDICAL, Inc.103-0655
Aguja hipodérmica (22G)HWAJIN MEDICAL co. ltd-http://www.hwajinmedical.comde
calorWellerWHA600http://www.weller-tools.com/en/Home.html
Limpiador ultrasónicoHWASHIN INSTRUMENT CO, LTD.POWERSONIC 620-http://www.hwashin.net
Placa calefactoraAS ONE Corporation006560
SputteringA-Tech System. Ltd.ATS/SPT/0208F
http://www.atechsystem.co.kr Portaobjetos de vidrioPaul Marienfeld GmbH & Co. KG
Barnizador por pulverizaciónLITHOTEKLSC-200
FotorresistenteAZ materiales electrónicosGXR 601http://www.merck-performance-materials.com/en/index.html
Revelador (solución)Materiales electrónicos AZMIF 300
http://www.merck-performance-materials.com/en/index.html AlineadorMIDAS SYSTEM CO., Ltd.MDA-400M
MicroscopioNIKON CorporationL200
http://www.nikonmetrology.com Au grabador húmedoTRANSENE COMPANY, Inc.Grabador tipo TFAhttp://transene.com
Cr grabador húmedoKMG Electronic. Productos químicos, Inc.CR-7http://kmgchemicals.com
Objetivo de AuPelículas delgadas y materiales finos-http://www.thifine.co.kr
objetivo de CrPelículas delgadas y materiales finos-http://www.thifine.co.kr
gas argón (99.999%)Gas SINILCo.Ltd-http://www.sigas.kr
solución de acetonaOCI Company Ltd-http://www.ocicorp.co.kr/company/index.asp
Analizador de impedanciaGamry Instruments IncReferencia 600Controlador
alturahttps://www.gamry.com Mitutoyo Corporation192-613
Solución salina tamponada con fosfatoLife Technologies Corporation10010023
Pistola 1000412 http://www.midas-system.com de

Referencias

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