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Artículo de método

Regioselectiva O- glicosilación de nucleósidos a través de la temporal 2', 3'-Diol protección por un éster borónico para la síntesis de nucleósidos del disacárido

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DOI:

10.3791/57897

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26 de julio de 2018

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1Faculty of Pharmaceutical Sciences, Tokyo University of Science, 2Imaging Frontier Center, Tokyo University of Science

En este artículo

Resumen

Aquí, presentamos los protocolos para la síntesis de nucleósidos disacárido por el regioselectiva O- glicosilación de ribonucleosides a través de una protección temporal de sus 2', 3'-diol fracciones utilizando un éster borónico cíclico. Este método se aplica a varios nucleósidos desprotegidos tales como adenosina, guanosina, citidina, uridina, 5 methyluridine y 5-fluorouridine para dar los correspondientes nucleósidos de disacárido.

Resumen

Nucleósidos de disacárido, que consisten en moléculas de disacáridos y nucleobase, han sido conocidos como un grupo valioso de los productos naturales tienen múltiples bioactividades. Aunque química O- glicosilación es una estrategia comúnmente beneficiosa para sintetizar nucleósidos disacárido, la preparación de sustratos como glycosyl donantes y aceptadores requiere tediosas manipulaciones protección de grupo y una purificación en el cada paso sintético. Mientras tanto, varios grupos de investigación han divulgado que borónico y ésteres de borinic sirven como una protección o activar el grupo de los derivados de carbohidratos para lograr el regio - y estereoselectiva de acilación, alquilación, silanización y glicosilación. En este artículo, se demuestra el procedimiento para la regioselectiva O- glicosilación de ribonucleosides sin protección utilizando ácido borónico. La esterificación de 2', 3'-diol de ribonucleosides con el ácido bórico hace que la protección temporal de diol y O- glicosilación siguiente con un donante glycosyl en presencia de p- toluenesulfenyl permisos triflate, cloruro y de plata la reacción regioselectiva del Grupo 5'-hidroxilo al permitirse el lujo de los nucleósidos de disacárido. Este método podría aplicarse a varios nucleósidos, como guanosina, adenosina, citidina, uridina, 5 metyluridine y 5-fluorouridine. Este artículo y el video que lo acompaña representan información útil (visual) de la O- glicosilación de nucleósidos no protegidos y sus análogos para la síntesis de no sólo nucleósidos disacárido, sino también una variedad de biológicamente relevantes derivados.

Introducción

Nucleósidos de disacárido, que son conjugados de un nucleósido y una molécula de carbohidrato ligado a través de un O-glucosídico bond, constituyen una valiosa clase de natural carbohidratos derivados1,2 ,3,4,5,6,7. Por ejemplo, se incorporan en las macromoléculas biológicas como el tRNA (ácido ribonucleico de transferencia) y poli (ADP = difosfato de adenosina), así como en algunos agentes antibacterianos y otras sustancias biológicamente activas (por ejemplo, adenophostins, amicetins, ezomycin)5,6,8,9,10,11,12,13, 14,15,16,17,18,19. Por lo tanto, disacárido nucleósidos y sus derivados deben ser compuestos de plomo para la investigación de descubrimiento de drogas. Las metodologías para la síntesis de nucleósidos disacárido se clasifican en tres categorías; enzimática O- glicosilación20,21, químico N- glicosilación5,9,16,22,23, 24y químicos O- glicosilación7,9,14,16,18,19,24, 25,26,27,28,29,30,31,32,33, 34,35,36,37. En particular, O- glicosilación química sería un método eficiente para la Síntesis estereoselectiva y la síntesis a gran escala de nucleósidos de disacárido. Investigaciones anteriores han mostrado que la O- glicosilación de desoxinucleósidos 2' 2 con el thioglycosyl donante 1, utilizando la combinación de cloruro de p- toluenesulfenyl y plata triflate, ofrece la desea disacárido nucleósido 3 (figura 1A; Ar = aryl y PG = grupo de protección)38.

Tras estos resultados, se decidió desarrollar la O- glicosilación de ribonucleosides aplicación del sistema de triflate del promotor p- toluenesulfenyl/cloruro de plata. Mientras que varios ejemplos de la O- glicosilación de ribonucleosides parcialmente protegidas han demostrado7,9,14,16,18,19 ,24,32,33,34,35,36,37, el uso de desprotegida o protegida temporalmente ribonucleosides como un aceptador de glicosil de O- glicosilación se ha divulgado insignificante. Por lo tanto, el desarrollo de regioselectiva O- glicosilación de ribonucleosides desprotegidas o protegida temporalmente proporcionaría un método sintético más beneficioso sin la protección de la manipulación del grupo de ribonucleosides. Para lograr la regioselectiva O- glicosilación de ribonucleosides, nos hemos centrado en los compuestos de boro, ya que varios ejemplos de regio - y estereoselectiva de acilación, alquilación, silanización y glicosilación de hidratos de carbono derivados con la ayuda de bórico o ácido borinic han sido reportado39,40,41,42,43,44,45 ,46,47,48,49,50. En este artículo, se demuestra el procedimiento para la síntesis de nucleósidos del disacárido utilizando regioselectiva O- glicosilación en el Grupo 5'-hidroxilo de ribonucleosides a través de un éster borónico intermedio. En la estrategia presentada aquí, éster borónico intermedio 6 deben otorgarse por la esterificación de los ribonucleósidos 4 con el bórico ácido 5, que permite la regioselectiva O- glicosilación en el Grupo 5'-hidroxilo con thioglycosyl donantes 7 dar el disacárido nucleósido 8 (figura 1B)51. También se estudió la interacción de un ribonucleósido y ácido bórico por espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN), para observar la formación de un éster borónico. Esterificación para hacer un éster borónico y una reacción de glicosilación requieren condiciones anhidras para evitar la hidrólisis de éster borónico y el donante glycosyl. En este artículo, nos demuestran los procedimientos típicos para obtener las condiciones anhidras para reacciones de glicosilación exitosa para investigadores y estudiantes de química, sino también en otros campos de investigación.

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Protocolo

Nota: Todos los datos experimentales [NMR espectroscopías infrarrojas (IR), espectroscopías de masa (MS), rotación óptica datos y análisis elemental] de los compuestos sintetizados fueron registrados en un papel anterior de51.

1. procedimiento para reacciones de O- glicosilación

  1. Síntesis de compuestos α/β-12 (12 de entrada en la tabla 1)
    Nota: Las entradas 1-13 en la tabla 1 se llevaron a cabo usando un procedimiento similar.
    1. Protección temporal de 2', 3'-diol de ribonucleósido40
      1. De 10 mL frasco en forma de pera (frasco 1), disolver mannosyl donante α -9 (28,4 mg, 0.0486 mmol)52, uridina 10 (7,9 mg, 0.0324 mmol) y 4-(trifluorometil) ácido de phenylboronic 11 c (9,3 mg, 0.0490 mmol) en piridina anhidra (0.40 mL).
        Nota: Se recomienda el uso de un matraz de pera de 10 mL porque, en el paso 1.1.3.1, la mezcla de reacción se transferirá al matraz 2 (un 10 mL dos-cuello redondo-matraz de fondo con un tabique que se le atribuye) que contienen molecular tamices de polvo.
      2. Co se evapora la mezcla de reacción (obtenida en paso 1.1.1.1.) con piridina anhidra (0,40 mL, x 3) y anhidro 1, 4-dioxano (0,40 mL, x 3) a temperatura ambiente para aprox. 40 ° C para eliminar toda el agua.
      3. Disolver el residuo (obtenido en paso 1.1.1.2.) en 1, 4-dioxano anhidro (0,32 mL) y agitar la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 1 h formar un éster borónico (protección temporal).
      4. Eliminar el disolvente utilizando un rotavapor seguido por una bomba de vacío.
    2. Activación de tamices moleculares
      1. En un matraz de 10 mL dos cuello fondo redondo con un tabique unido a él (frasco 2), añadir 4 Å polvo tamices moleculares (64 mg).
        Nota: Tamices moleculares apropiadas deben seleccionarse según el solvente utilizado para la glicosilación (3 Å de acetonitrilo) y 4 Å para 1, 4-dioxano, diclorometano y propionitrilo.
      2. Los tamices moleculares en un horno de microondas bajo presión atmosférica de calor enfriar bajo presión reducida evacuada por una bomba de vacío (3 x) y luego secar con una pistola de calor a presión reducida mientras que substituye el aire con el gas argón varias veces.
    3. Glicosilación
      1. Disolver el residuo del paso 1.1.1.4. en el matraz 1 de propionitrilo (0,64 mL) u otros solventes y transferir esta solución al matraz 2.
        Nota: Acetonitrilo, 1, 4-dioxano, diclorometano y propionitrilo fueron utilizados para las entradas 1-7 y 9, entrada 10 y 11 de entrada entradas de 8, 12 y 13, respectivamente.
      2. Revuelva la mezcla de reacción en matraz 2 a temperatura ambiente durante 0,5 h seguido de enfriamiento a-40 ° C.
        Nota: La temperatura cambió según el solvente utilizado para la glicosilación (-40 ° C para el diclorometano y propionitrilo), temperatura ambiente durante 1, 4-dioxano y -20 ° C para el acetonitrilo.
      3. Añadir plata triflate (49,9 mg, 0.194 mmol) y p -cloruro de toluenesulfenyl (12,8 μl, 0.0968 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura según lo utilizado en el paso 1.1.3.2.
      4. Revuelva la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 1,5 horas.
      5. Comprobar la reacción por cromatografía en capa fina (TLC) con acetato de etilo/hexano [3/1 (v/v)] para comprobar los donantes glycosyl [el factor de retención (Rf) (donantes α -9) = 0.63] y con Cloroformo/metanol [10/1 (v/v))] para comprobar la glicosil aceptadores y productos [Rf (aceptor 10) = 0.03, Rf (producto deseado) = 0.50].
      6. Apagar la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado (1,0 mL), diluir con cloroformo (2.0 mL), retirar los materiales insolubles con Celitey lavar cuidadosamente el Celite con cloroformo (20 mL).
      7. Lavar el filtrado (capa orgánica) con saturado bicarbonato de sodio acuoso (20 mL, x 3) y salmuera (20 mL), utilizando un matraz de 100 mL.
      8. Secar la capa orgánica resultante con sulfato de sodio, filtro los materiales insolubles y concentrar el filtrado utilizando un evaporador rotatorio.
      9. Aproximadamente purificar el residuo mediante cromatografía de columna [gel de sílice, Cloroformo/metanol = 1/0 - 50/1 (v/v)] pagar crudo 5'-O-(6"-O- acetil-2", 3", 4"- tri-O- benzyl-α/β-ᴅ-mannopyranosyl) uridina que contiene un pequeña cantidad de subproductos (15,2 mg, jarabe incoloro).
    4. Acetilación
      1. En un frasco de 5 mL, disolver el compuesto crudo resultante preparado en el paso 1.1.3.9 piridina anhidra (0,20 mL).
      2. Añadir N,N-dimetil-4-aminopiridina (una cantidad catalítica) y anhídrido acético (20,4 μL, 0.0216 mmol: 10 equivalentes basan en el compuesto crudo) a la solución a 0 ° C.
      3. Revuelva la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 0,5 h seguido por un calentamiento a la temperatura ambiente.
      4. Después de la agitación durante la noche, comprobar la reacción por el TLC con Cloroformo/metanol [30/1 (v/v)] [Rf (α/β-12) = 0.45].
      5. Diluir la mezcla de reacción con cloroformo (20 mL).
      6. Lave la capa orgánica con 1 M de ácido clorhídrico (20 mL, x 3), saturado bicarbonato de sodio acuoso (20 mL, x 3) y salmuera (20 mL), utilizando un matraz de 100 mL.
      7. Secar la capa orgánica resultante con sulfato de sodio, filtro los materiales insolubles y concentrar el filtrado utilizando un evaporador rotatorio.
      8. Purificar el residuo mediante cromatografía de columna [gel de sílice, Cloroformo/metanol = 1/0 - 90/1 (v/v)] dar α/β-12 (α/β, el 61%, 15,8 mg = 1,6/1, descolorido sólido amorfo).
  2. Síntesis de compuestos β-22 β-30 (tabla 2) y β-33 (cuadro 3)
    Nota: La síntesis de β-22-Β-30y β-33se llevó a cabo usando un procedimiento similar.
    1. Síntesis de compuestos β-22 (1 de entrada en la tabla 2)
      1. Protección temporal de 2', 3'-diol de ribonucleósido
        1. De 10 mL frasco en forma de pera (matraz 3) disolver adenosina 13 (20,4 mg, 0.0763 mmol), galactosil donantes β -21 (80,4 mg, 0.114 mmol)53y 4-(trifluorometil) ácido de phenylboronic 11 c (21,7 mg, 0.114 mmol) en anhidro piridina (0,76 mL).
          Nota: Se recomienda el uso de un matraz de pera de 10 mL ya que la mezcla de reacción se transfiere al matraz 4 (un 10 mL dos-cuello redondo-matraz de fondo con un tabique que se le atribuye) que contienen molecular tamices de polvo en el paso 1.2.1.3.1.
        2. Co se evapora la mezcla de reacción (obtenida en paso 1.2.1.1.1.) con piridina anhidra (0,76 mL, x 3) y anhidro 1, 4-dioxano (0,76 mL, x 3) a temperatura ambiente para aprox. 40 ° C para eliminar toda el agua.
        3. Disolver el residuo (obtenido en paso 1.2.1.1.2.) en 1, 4-dioxano anhidro (0,76 mL) y remover la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 1 h formar un éster borónico (una protección temporal).
        4. Eliminar el disolvente utilizando un rotavapor seguido por una bomba de vacío.
      2. Activación de tamices moleculares
        1. En un matraz de 10 mL dos cuello fondo redondo con un tabique unido a él (matraz 4), añadir 4 Å polvo tamices moleculares (150 mg).
        2. Los tamices moleculares en un horno de microondas bajo presión atmosférica de calor enfriar bajo presión reducida evacuada por una bomba de vacío (3 x) y luego secar con una pistola de calor a presión reducida mientras que substituye el aire con el gas argón varias veces.
      3. Glicosilación
        1. Disolver el residuo del paso 1.2.1.1.4. en matraz 3 en propionitrilo (1,50 mL) y la transferencia de esta solución al matraz 4.
        2. Revuelva la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h, seguido de un enfriamiento a-40 ° C.
        3. Añadir plata triflate (117,6 mg, 0.458 mmol) y p- toluenesulfenyl cloruro (30,3 μl, 0.229 mmol) a la mezcla de reacción a la misma temperatura como se menciona en el paso 1.2.1.3.2.
        4. Revuelva la mezcla de reacción, a la misma temperatura durante 1,5 horas.
        5. Comprobar la reacción por el TLC con acetato de etilo/hexano [2/1 (v/v)] para comprobar los donantes glycosyl [Rf (donante β -21) = 0,62] y con Cloroformo/metanol [10/1 (v/v)] para comprobar la glicosil aceptadores y productos [Rf (aceptador del 13 ) = 0.05, Rf (producto deseado) = 0.30].
        6. Apagar la mezcla de reacción con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2.0 mL), diluir con cloroformo (3,0 mL), retirar los materiales insolubles a través de Celitey lavar cuidadosamente el Celite con cloroformo (30 mL).
        7. Lavar el filtrado (capa orgánica) con saturado acuoso bicarbonato de sodio (30 mL, x 3) y salmuera (30 mL) utilizando un matraz de 100 mL.
        8. Secar la capa orgánica resultante con sulfato de sodio, filtro los materiales insolubles y concentrar el filtrado utilizando un evaporador rotatorio.
        9. Purificar el residuo mediante cromatografía de columna [gel de sílice, Cloroformo/metanol = 1/0 - 30/1 (v/v)] producir β -22 (27,4 mg, 42%, sólido descolorido).
    2. Síntesis de compuestos β-23 (entrada 2 en la tabla 2)
      1. Conducta la reacción usando 14 (28,4 mg, 0.0765 mmol)54, β -21 (80,5 mg, 0.115 mmol), 11 c (21,8 mg, 0.115 mmol), p- toluenesulfenyl cloruro (30,3 μl, 0.229 mmol), plata triflate (117,8 mg, 0.458 mmol), anhidro 1, 4-dioxano (0,76 mL), anhidro propionitrilo (1,50 mL) y tamices moleculares de 4 Å (150 mg). Purificar el residuo resultante de cromatografía en columna [gel de sílice, Cloroformo/metanol = 1/0 - 50/1 (v/v)] para dar β–23 (21,9 mg, 30%, sólido descolorido). TLC: Rf (β -23) = 0,37 [Cloroformo/metanol = 10/1 (v/v)].
    3. Síntesis de compuestos β-24 (entrada 3 en el cuadro 2)
      1. Llevar a cabo la reacción utilizando 15 (21,6 mg, 0.0763 mmol), β -21 (80,5 mg, 0.115 mmol), 11 c (21,8 mg, 0.115 mmol), p- toluenesulfenyl cloruro (30,3 μl, 0.229 mmol), plata triflate (117,6 mg, 0.458 mmol), anhidro (1, 4-dioxano 0,76 mL), anhidro propionitrilo (1,50 mL) y tamices moleculares de 4 Å (150 mg). Purificar el residuo resultante de cromatografía en columna [gel de sílice, Cloroformo/metanol = 1/0 - 8/1 (v/v)] para dar β -24 (8,1 mg, 12%, sólido descolorido). TLC: Rf (β -24) = 0.20 [Cloroformo/metanol = 10/1 (v/v)].
    4. Síntesis de compuestos β-25 (4 de entrada en la tabla 2)
      1. Conducta la reacción usando 16 (27,0 mg, 0.0764 mmol)55, β -21 (80,5 mg, 0.115 mmol), 11 c (21,8 mg, 0.115 mmol), p- toluenesulfenyl cloruro (30,3 μl, 0.229 mmol), plata triflate (117,8 mg, 0.458 mmol), anhidro 1, 4-dioxano (0,76 mL), anhidro propionitrilo (1,50 mL) y tamices moleculares de 4 Å (150 mg). Purificar el residuo resultante de cromatografía en columna [gel de sílice, Cloroformo/metanol = 1/0 - 20/1 (v/v)] para dar β -25 (31,4 mg, 44%, sólido descolorido). TLC: Rf (β -25) = 0.27 [Cloroformo/metanol = 10/1 (v/v)].
    5. Síntesis de compuestos β-26 (entrada 5 en la tabla 2)
      1. Llevar a cabo la reacción con 10 (18,6 mg, 0.0762 mmol), β -21 (80,4 mg, 0.114 mmol), 11 c (21,7 mg, 0.114 mmol), p- toluenesulfenyl cloruro (30,3 μl, 0.229 mmol), plata triflate (117,6 mg, 0.458 mmol), anhidro (1, 4-dioxano 0,76 mL), anhidro propionitrilo (1,50 mL) y tamices moleculares de 4 Å (150 mg). Purificar el residuo resultante de cromatografía en columna [gel de sílice, Cloroformo/metanol = 1/0 - 40/1 (v/v)] para dar β -26 (26,1 mg, 42% sólido descolorido). TLC: Rf (β -26) = 0.45 [Cloroformo/metanol = 10/1 (v/v)].
    6. Síntesis de compuestos β-27 (6 de la entrada en la tabla 2)
      1. Llevar a cabo la reacción con 17 (19,7 mg, 0.0763 mmol), β -21 (80,5 mg, 0.115 mmol), 11 c (21,8 mg, 0.115 mmol), p- toluenesulfenyl cloruro (30,3 μl, 0.229 mmol), plata triflate (117,6 mg, 0.458 mmol), anhidro (1, 4-dioxano 0,76 mL), anhidro propionitrilo (1,50 mL) y tamices moleculares de 4 Å (150 mg). Purificar el residuo resultante de cromatografía en columna [gel de sílice, Cloroformo/metanol = 1/0 - 40/1 (v/v)] para dar β -27 (33,8 mg, 53%, sólido descolorido). TLC: Rf (β -27) = 0.50 [Cloroformo/metanol = 10/1 (v/v)].
    7. Síntesis de compuestos β-28 (7 de entrada en la tabla 2)
      1. Llevar a cabo la reacción con 18 (20,0 mg, 0.0763 mmol), β -21 (80,4 mg, 0.114 mmol), 11 c (21,7 mg, 0.114 mmol), p- toluenesulfenyl cloruro (30,3 μl, 0.229 mmol), plata triflate (117,6 mg, 0.458 mmol), anhidro (1, 4-dioxano 0,76 mL), anhidro propionitrilo (1,50 mL) y tamices moleculares de 4 Å (150 mg). Purificar el residuo resultante de cromatografía en columna [gel de sílice, cloroformo y acetato de etilo/cloroformo = 1/1 (v/v)] para dar β–28 (38,8 mg, 61%, sólido descolorido). TLC: Rf (β -28) = 0.33 [Cloroformo/metanol = 10/1 (v/v)].
    8. Síntesis de compuestos β-29 (8 de la entrada en la tabla 2)
      1. Llevar a cabo la reacción con 19 (18,5 mg, 0.0761 mmol), β -21 (80,4 mg, 0.114 mmol), 11 c (21,7 mg, 0.114 mmol), p- toluenesulfenyl cloruro (30,3 μl, 0.229 mmol), plata triflate (117,6 mg, 0.458 mmol), anhidro (1, 4-dioxano 0,76 mL), anhidro propionitrilo (1,50 mL) y tamices moleculares de 4 Å (150 mg). Purificar el residuo resultante de cromatografía en columna [gel de sílice, Cloroformo/metanol = 1/0 - 10/1 (v/v)] para dar β -29 (34,1 mg, 55%, sólido descolorido). TLC: Rf (β -29) = 0.25 [Cloroformo/metanol = 10/1 (v/v)].
    9. Síntesis de compuestos β-30 (entrada 9 en la tabla 2)
      1. Conducta la reacción usando 20 (26,6 mg, 0.0766 mmol)56, β -21 (80,6 mg, 0.115 mmol), 11 c (21,8 mg, 0.115 mmol), p- toluenesulfenyl cloruro (30,3 μl, 0.229 mmol), plata triflate (117,8 mg, 0.458 mmol), anhidro 1, 4-dioxano (0,76 mL), anhidro propionitrilo (1,50 mL) y tamices moleculares de 4 Å (150 mg). Purificar el residuo resultante de cromatografía en columna [gel de sílice, Cloroformo/metanol = 1/0 - 50/1 (v/v)] para dar β -30 (28,0 mg, 40%, sólido descolorido). TLC: Rf (β -30) = 0,48 [Cloroformo/metanol = 10/1 (v/v)].
    10. Síntesis de compuestos β-33 (1 de entrada en la tabla 3)
      1. Conducta la reacción usando 18 (20,0 mg, 0.0762 mmol), β -31 (80,4 mg, 0.114 mmol)57, 11 c (21,7 mg, 0.114 mmol), p- toluenesulfenyl cloruro (30,3 μl, 0.229 mmol), plata triflate (117,6 mg, 0.458 mmol), anhidro 1, 4-dioxano (0,76 mL), anhidro propionitrilo (1,50 mL) y tamices moleculares de 4 Å (150 mg). Purificar el residuo resultante de cromatografía en columna [gel de sílice, Cloroformo/metanol = 1/0 - 30/1 (v/v)] para dar β -33 (34,5 mg, 54%, sólido descolorido). TLC: Rf (β -33) = 0.33 [Cloroformo/metanol = 10/1 (v/v)].

2. desprotección de β-28 (figura 2)

  1. En un frasco de 5 mL, añadir β -28 (25,2 mg, 0.0300 mmol) y metilamina de 10 M en metanol (2.0 mL)58.
  2. Revuelva la mezcla de reacción a 0 ° C por 2 h seguido de calentamiento a la temperatura ambiente.
  3. Después de revolver la mezcla para las 13 h, comprobar la reacción por el TLC con Cloroformo/metanol [10/1 (v/v)] [Rf (β -35) = 0.20].
  4. Concentrar la mezcla de reacción utilizando un evaporador rotatorio.
  5. Disolver el residuo resultante en agua (15 mL) y lavar la capa acuosa con diclorometano (15 mL, 3 x) utilizando un matraz de 50 mL.
  6. Concentrado de la capa acuosa utilizando un evaporador rotatorio.
  7. Purificar el residuo por cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento (HPLC) [columna: ODS columna (octadecylsilane) (20Φ x 250 mm), eluyente: agua (contiene 0.1% [v/v] de ácido trifluoroacético), caudal: 8,0 mL/min, detección: 266 nm, temperatura: 25 ° C, tiempo de retención: 20 min] para dar β -35 (7,9 mg, 62%, descolorido sólido amorfo)59.

3. RMN estudios de éster borónico cíclico (figura 3 y 4)

  1. Preparación y medida de 36
    1. En matraz de pera de 10 mL, disolver uridina 10 (34,3 mg 0.140 mmol) y 4-(trifluorometil) ácido de phenylboronic 11 c (40,0 mg, 0,211 mmol) en piridina anhidra (1,00 mL).
    2. Co, evaporar la mezcla de reacción con piridina anhidra (1,00 mL, x 3) y anhidro 1, 4-dioxano (1,00 mL, x 3) a temperatura ambiente para aprox. 40 ° C para eliminar toda el agua.
    3. Disolver el residuo en anhidro 1, 4-dioxano (1,40 mL) y remover la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 1 h formar un éster borónico (una protección temporal).
    4. Distribuir la mezcla de reacción (0,14 mL) a un vial de 5 mL.
    5. Eliminar el solvente del frasco de 5 mL mediante un rotavapor seguido por una bomba de vacío.
    6. Disolver el residuo resultante 36 en acetonitrilo -d3 (0,64 mL).
    7. Medir 1H, 11B y espectroscopías de RMN F 19usando un cuarzo tubo NMR a 25 ° C.
  2. Preparación y medición de 38
    1. Preparar la mezcla de reacción 38 de 11 c (40,0 mg, 0,211 mmol) utilizando el procedimiento similar como la del paso 3.1.

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Resultados

Los resultados de la O- glicosilación de uridina 10 con thiomannoside α -9 se resumen en la tabla 160,61. En la entrada 1, la O- glicosilación de 10 con α -9 en la ausencia de derivados del ácido Borónicos dio lugar a la formación de una mezcla complicada. En la entrada 2, 10 y phenylboronic ácidos 11a

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Discusión

El objetivo de este manuscrito es mostrar un método sintético conveniente preparar nucleósidos disacárido con ribonucleosides sin protección sin tediosas manipulaciones protección de grupo. Divulgamos aquí sobre el regioselectiva O- glycosylations de nucleósidos a través de la temporal 2', 3'-diol protección por un éster borónico cíclico (figura 1B)51.

La preparación de los ésteres Borónicos cíclico interm...

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Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Este trabajo fue financiado por subvenciones del Ministerio de educación, cultura, deportes, ciencia y tecnología (MEXT) de Japón (núms. 15K 00408, 24659011, 24640156, 245900425 y 22390005 para Shin Aoki), por una beca de la investigación bioquímica de Tokio Fundación, Tokio, Japón y por el fondo TUS (Universidad de Ciencias de Tokyo) para áreas de investigación estratégicas. Nos gustaría dar las gracias Noriko Sawabe (Facultad de ciencias farmacéuticas, Universidad de Tokio de la ciencia) para las medidas de los espectros de NMR, Fukiko Hasegawa (Facultad de ciencias farmacéuticas, Universidad de Tokio de la ciencia) para las mediciones de la masa espectros y Tomoko Matsuo (Instituto de investigación de ciencia y tecnología, Universidad de Tokio de la ciencia) para las mediciones de análisis elementales.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Trifluorometanosulfonato de plataNacalai Tesque34945-61
Ácido fenilborónico (contiene cantidades variables de anhídrido)Industria química de TokioB0857
p-Ácido metoxifenilborónicoWako Pure Chemical Industries321-69201
Ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (contiene cantidades variables de anhídrido)Industria Química de TokioT1788
Ácido 2,4-Difluorofenilborónico (contiene cantidades variables de anhídrido)Industria Química de TokioD3391
Ácido ciclopentilbónico (contiene cantidades variables de anhídrido)Industria Química de TokioC2442
Ácido 4-nitrofenilborónico (contiene cantidades variables de anhídrido)Industria Química de TokioN0812
Ácido 4-hexilfenilborónico (contiene cantidades variables de anhídrido)Industria química de TokioH1489
AdenosinaMerck KGaA862.
GuanosinaAcros Organics411130050
CitidinaIndustria Química de TokioC0522
UridinaIndustria Química de TokioU0020
5-FluorouridinaIndustria Química de TokioF0636
5-MetiluridinaSigmaM-9885
Metilamina (40% en Metanol,  ca. 9.8mol/L)Industria química de TokioM1016
N,N-dimetil-4-aminopiridinaWako Industrias Químicas Puras044-19211
Anhídrido acéticoNacalai Tesque00226-15
Piridina, DeshidratadaWako Industrias Químicas Puras161-18453
AcetonitriloKanto Chemical01031-96
1,4-DioxanoNacalai Tesque13622-73
DiclorometanoWako Pure Chemical Industries130-02457
PropionitriloWako Pure Chemical Industries164-04756
Tamices moleculares 4A polvoNacalai Tesque04168-65
Tamices moleculares 3A polvoNacalai Tesque04176-55
Celite 545RVSNacalai Tesque08034-85
Acetonitrilo-D3 (D,99.8%)Cambridge Isotope LaboratoriesDLM-21-10
Ácido trifluoroacéticoNacalai Tesque34831-25
TLC Gel de sílice 60 F254Merck KGaA1.05715.0001
ChromatorexFuji Silysia ChemicalFL100D
Hidrogenocarbonato de sodioWako Pure Chemical Industries191-01305
Ácido clorhídricoWako Pure Chemical Industries080-01061
Sulfato de sodioNacalai Tesque31915-96
CloroformoKanto Chemical07278-81
Cloruro de sodioWako Pure Chemical Industries194-01677
MetanolNacalai Tesque21914-74
JEOL Always 300JEOLMedición de RMN
Lamda 400JEOLMedición de RMN
Espectrómetro PerkinElmer Spectrum 100 FT-IR PerkinElmerMedición de IR
JEOL JMS-700JEOLMedición de MS
PerkinElmer Analizador CHN 2400Perkin ElmerMedición de análisis elemental
JASCO P-1030 polarímetro digitalJASCOMedición de rotación óptica
JASCO PU-2089 Plus bomba de HPLC inteligenteJASCOpara HPLC
Jasco UV-2075 Plus Detector inteligente UV/VISJASCOpara HPLC
Rheodyne Modelo 7125 inyectorSigma-Aldrich58826para HPLC
Chromatopac C-R8AShimadzupara HPLC
Senshu Pak Pegasil ODSSenshu Scientificpara HPLC
em>p-Toluenosulfenil  cloruroPreparado  Ref. 38
Fenil 6-O-acetil-2,3,4-tri-O-bencil-1-tio-a-D-manospiranósido (a-9)Preparado  Ref. 52
4-Metilfenil 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-1-tio-b-D-galactopiranósido (b-21)Preparado  Ref. 53
4-Metilfenil 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-1-tio-b-D-glucopiranósido (b-31)Preparado  Ref. 57
4-Metilfenil 2,3,4,6-tetra-O-benzoil-1-tio-a-D-Mannopyranoside (a-32)Preparado  Ref. 67
6-N-Benzoyladenosine (14)Preparados  Ref. 54
2-N-Isobutirilguanosina (16)Preparados  Ref. 55
4-N-Benzoylcytidine (20)Preparados  Ref. 56
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Referencias

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