La aplicación clínica de Tumor tratamiento de terapia de campos en Glioblastoma

Resumen

Glioblastoma es la neoplasia cerebral primario más común y agresiva en los adultos, con la mayoría de los tumores recurrentes después del tratamiento inicial. Terapia de campos de tratamiento (TTFields) del tumor es la nueva modalidad de tratamiento para glioblastoma. Aquí, describimos la correcta aplicación de arreglos de discos de TTFields-transductor en pacientes y discutir la teoría y los aspectos del tratamiento.

Resumen

Glioblastoma es la forma más común y letal de cáncer de cerebro, con una supervivencia mediana de 15 meses después del diagnóstico y una tasa de supervivencia de 5 años de sólo el 5% con el estándar actual de atención. Los tumores a menudo se repiten dentro de 9 meses tras la cirugía inicial, la radiación y la quimioterapia, momento en el que las opciones de tratamiento se convierten en limitados. Esto pone de relieve la urgente necesidad para el desarrollo de mejores terapias para prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida para estos pacientes.

Terapia de campos de tratamiento (TTFields) del tumor fue desarrollada para aprovechar el efecto de baja frecuencia alterna campos eléctricos en las células para la terapia del cáncer. TTFields se han demostrado para alterar las células durante la mitosis y el crecimiento lento del tumor. También está creciendo evidencia que actúan a través de estimulantes respuestas inmunes en tumores expuestos. Las ventajas de la terapia de TTFields incluyen su enfoque no invasivo y mayor calidad de vida en comparación con otras modalidades de tratamiento como la quimioterapia citotóxica. La Food and Drug Administration aprobaron TTFields terapia para el tratamiento de glioblastoma recurrente en 2011 y para el recién diagnosticado glioblastoma en 2015. Divulgamos sobre los efectos de la TTFields durante la mitosis, los resultados de modelado de los campos eléctricos y colocación de conjunto de transductor adecuado. Nuestro protocolo describe la aplicación clínica de TTFields en un paciente después de la cirugía, utilizando el dispositivo de segunda generación.

Introducción

Glioblastoma
Glioblastoma es el tumor cerebral maligno primario más común en adultos. Debido a sus propiedades como una neoplasia de angiogenically citológico maligno, mitotically active, proliferativa y propensas a la necrosis típicamente asociados con la evolución rápida de la enfermedad pre y posoperatoria y resultado fatal casi universal, la salud del mundo Organismo designado glioblastoma grado IV neoplasia¹. A pesar de los esfuerzos de investigación básica y traslacional, no existe ningún tratamiento curativo para el glioblastoma. La tasa de supervivencia de 5 años de pacientes diagnosticados de glioblastoma permanece aproximadamente un 5%, destacando la imperiosa necesidad de intervenciones terapéuticas más eficaces².

Mecanismos de tumor tratamiento de campos: campo eléctrico
TTFields son de baja intensidad, frecuencia intermedia (100-300 kHz) alternando los campos eléctricos que impregnar los tejidos con tumores y son producidos por electrodos aislados adheridos externamente a de piel del paciente³. TTFields se piensan para interferir con procesos biológicos de las células del tumor ejerciendo fuerzas electromagnéticas sobre moléculas intracelulares con momentos de dipolo de alta durante la mitosis. Exposición de TTFields durante la mitosis dio lugar a la salida mitótica aberrante segregación cromosómica anormal, multinucleation celular y apoptosis dependiente de caspasa de células de la hija⁴. Estos efectos fueron frecuencia dependiente y contingente en la dirección incidente del campo con relación a las placas de mitosis de las células afectadas. Las células mitotic placas perpendiculares a los campos exhibieron la mayor gravedad del daño. La gama de frecuencia intermedia es única porque es una región de transición en el que la fuerza del campo eléctrico intracelular, que está protegido a bajas frecuencias, aumenta de manera significativa⁵. El umbral en el que ocurre este aumento depende de las propiedades dieléctricas de la membrana de la célula⁵. Para las células de glioma, la frecuencia óptima de la TTFields con respecto a ambos un recuento en los análisis de cultura y clonogenic es de 200 kHz⁶.

Utilizando mediciones de MRI específico para cada paciente, una asignación personalizada de campos eléctricos puede ser desarrollada incorporando el volumen, la conductividad eléctrica y permitividad relativa de las estructuras de diferentes tejidos en el cerebro de^7,8. Además, un end-to-end, semiautomática segmentación del flujo de trabajo también puede ser utilizado para generar un modelo personalizado para la delineación de intracraneal TTFields⁹. Mapas de campos eléctricos, demostrando la distribución de los campos eléctricos en el cerebro del paciente pueden tener utilidad para guiar la colocación óptima de arreglos de discos de transductor para maximizar la intensidad de campo dentro del tumor.

Mecanismos de tumor tratamiento de campos: Biología de la célula
Los mecanismos precisos que TTFields conducir alteración mitótica no se entienden completamente, pero se han propuesto dos mecanismos potenciales, por que campos eléctricos puede afectar mitosis. Uno consiste en la acción directa del campo eléctrico en las proteínas con altos momentos de dipolo en su perturbación funcional; la segunda es dielectroforesis de iones, causando un mislocalization de iones dentro de la célula división que pueden interferir con la ingresión de surco cytokinetic³. Dos proteínas con altos momentos de dipolo se han propuesto como objetivo, el monómero α/β-tubulina y la Septin 2, 6, 7 heterotrimer, con momentos de dipolo de 1740 D¹⁰ y 2771 D¹¹, respectivamente. Se ha sugerido que TTFields disminuir la relación de tubulina polimerizada y total, prevención de montaje apropiado del huso mitótico y perturbando las células en la transición de metafase a anafase⁴. Las células expuestas a TTFields Mostrar progresión normal hasta la metafase, pero luego exhiben localización de septin reducido a la línea media del huso de anafase y surco cytokinetic¹¹. Las células pasan por blebbing membrana incontrolado que conduce a la salida de mitosis aberrante¹². Las células del poste-mitotic resultantes exhiben arquitectura nuclear anormal como micronúcleos, señales de estrés celular y una disminución general en la proliferación celular, incluyendo detención de G0 seguida de apoptosis¹¹. Investigaciones han demostrado una para arriba-regulación de calreticulina y la secreción de HMGB1 en células TTFields tratados, ambas características de célula inmunogénica muerte^13,14. Kirson et al demostró el tratamiento de tumores reduce el potencial metastásico y metástasis en animales tratados con TTFields mostraron un aumento en las células de CD8 +¹⁵. Juntos, estos datos apoyan un mecanismo de acción que se extiende más allá de los efectos directos en la mitosis y probablemente inicia respuestas inflamatorias antitumorales.

TTFields dispositivo y opciones de tratamiento
Ambos dispositivos de TTFields de primera y segunda generación ofrecen campos eléctricos alternos al cerebro para el tratamiento de glioblastoma supratentorial. El dispositivo primero fue aprobado por la FDA en 2011 para el tratamiento de pacientes con glioblastoma recurrente y aprobado en el año 2015 para el tratamiento de pacientes recién diagnosticados glioblastoma^16,17. Tratamiento de glioblastoma debe realizarse de una manera multimodal, con intervención neuroquirúrgica, entrada de Oncología de radiación y la administración de quimioterapia. Puesto que TTFields representan una modalidad de tratamiento adicional contra el cáncer con pocos efectos adversos, neuro-oncólogos deben considerar incorporar esta terapia a los regímenes de tratamiento actuales para ambos recién diagnosticado y recurrente del glioblastoma^{18, 19}.

En el ajuste recién diagnosticado, tratamiento estándar consiste en radiación concurrente y temozolomida seguido por mantenimiento de temozolomida. En 2004, al azar ensayo fase III demostrado mayor mediana y 2 años de supervivencia para los pacientes con glioblastoma tratados con concomitante y adyuvante de radioterapia y temozolomida²⁰. Beneficios de temozolomida adyuvante con radioterapia duraron a lo largo de al menos 5 años de seguimiento²¹. Sin embargo, estatus de metilación del paciente 06-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) identifican los mayor probabilidad de beneficiarse de la adición de temozolomida²². En otro ensayo clínico aleatorizado de pacientes con glioblastoma que habían recibido radiación estándar y quimioterapia temozolomida concomitante, la adición de TTFields a la quimioterapia de mantenimiento temozolomida dio lugar a mejores resultados en comparación con aquellos que recibieron mantenimiento temozolomida sola²³. Además, la investigación ha demostrado que TTFields el trabajo independientemente del paciente estado de metilación del promotor MGMT; por lo tanto TTFields puede constituir una intervención clínica que también funciona en pacientes con unmethylated MGMT estado²⁴. Tomados juntos, estos estudios sugieren amplias implicaciones en la eficacia de TTFields para el tratamiento de los glioblastomas. Específicamente, después de la radioterapia, la incorporación de TTFields en combinación con temozolomida proporciona una opción de tratamiento eficaz para pacientes recién diagnosticados con glioblastoma.

En el ajuste de la recurrente, no existe ningún enfoque de tratamiento estándar. Sin embargo, bevacizumab y TTFields son los dos tratamientos aprobados por la FDA modalidades^25,26. El EF-11 ensayo de fase III de la monoterapia con TTFields (con el uso de 20-24 h/día) versus quimioterapia activa en pacientes con glioblastoma recurrente mostró similar supervivencia global, toxicidad y calidad de vida favorecido TTFields²⁷. Solo el bevacizumab, TTFields monoterapia o una combinación de ambos constituye por lo tanto, las opciones de tratamiento para aquellos con glioblastoma recurrente.

Aplicación clínica
Una publicación anterior de Zeus demostró la aplicación del dispositivo de primera generación con un modelo de plástico de una cabeza humana²⁵. Aquí, demostramos la aplicación del dispositivo de segunda generación en glioblastoma pacientes sometidos a tratamiento. El protocolo para el uso del dispositivo comienza con la configuración colocación de transductor array diseño en el cuero cabelludo utilizando mediciones de MRI y un sistema de planificación de tratamiento. El transductor array layout map delinea la orientación y ubicación de cada uno de los cuatro arreglos de discos en la cabeza del paciente. Los arreglos están diseñados para adherirse al cuero cabelludo para permitir que los transductores entregar la frecuencia de 200 kHz TTFields de un generador de campo eléctrico. Los pacientes reciben tratamiento continuamente y los arreglos de discos se intercambian por lo general cada 3 a 4 días. En este trabajo mostramos los efectos de TTFields en células mitóticas, la distribución de los campos eléctricos en el cerebro y el método de aplicación paso a paso del dispositivo de segunda generación a una cabeza humana para demostrar el tratamiento de un paciente con glioblastoma.

Protocolo

La presentación de este protocolo sigue las directrices éticas en Beth Israel Deaconess Medical Center y se obtuvo autorización por escrito del paciente.

1. aplicación de la segunda generación TTFields dispositivo

Nota: El sistema consiste en el generador de campo eléctrico portátil, arreglos de discos de transductor, un cable de conexión y caja, una batería recargable, cargador para baterías de portátiles y un enchufe de alimentación.

1. Procedimiento del planeamiento del tratamiento
   1. Adquisición de imágenes de MRI del cerebro del paciente. La exploración de MRI incluye los márgenes del cuero cabelludo para la planificación del tratamiento. Delimitación incompleta de todo el espesor del cuero cabelludo interfiere con los cálculos del campo eléctrico.
   2. Utilizando secuencia T1 axial MRI las exploraciones y las herramientas en el visor de imágenes DICOM, mida la línea de base del frente hacia atrás, de derecha a izquierda y derecha línea media basado en tamaño de la cabeza vista axial (mm). Medir al superior tentorium, de derecha a izquierda y derecha a la línea media basado en el tamaño de la cabeza vista coronal (mm).
   3. Centrándose en la lesión primaria, medir el de adelante hacia atrás sin la nariz, de derecha a izquierda, derecha a la línea media, justo para cerrar el margen tumoral, derecha con mucho margen de tumor, frontal para cerrar el margen del tumor y delantero a margen tumor lejos basan en tamaño de tumor vista axial (mm). Medida al superior a la tienda, justo a la izquierda, derecho a la línea media, el derecho a cerrar el margen tumoral, derecha con mucho margen de tumor, superior para cerrar el margen del tumor y superior a mucho margen de tumor según el tamaño de tumor vista coronal (mm).
   4. Software de planificación de tratamiento abierto, introduzca nombre de usuario y contraseña y seleccione nuevo conjunto de transductor paciente.
   5. Escriba las medidas tomadas anteriormente y Generar transductor Array colocación. Guardar el diseño del array transductor para uso futuro en visita paciente.
2. Aplicación de matrices de transductor para el cuero cabelludo
   1. Preparar el cuero cabelludo para la colocación de transductor array cortando el pelo y afeitar rastrojos de pelo con una maquinilla de afeitar eléctrica hasta la superficie del cuero cabelludo hasta que no quede pelo. Evitar el uso de una maquinilla de afeitar con cuchillas para evitar cortes en el cuero cabelludo.
   2. Limpie el cuero cabelludo con alcohol isopropílico al 70%.
   3. Retire los arreglos de discos de transductor de envases de plástico y comenzar a planificar la colocación sobre el cuero cabelludo según el esquema de diseño de matriz específica predeterminada (ver sección 1.1). Localizar la cicatriz quirúrgica y evite colocar arreglos de transductor sobre la cicatriz.
   4. Si la cicatriz se encuentra en un conjunto de transductor predeterminado, luego cambiar las ubicaciones de la cuatro matriz 2 cm hacia la derecha o hacia la izquierda.
   5. Determine la ubicación deseada de los cables de conexión como preferido por el paciente (lado izquierdo o derecho del cuerpo). Aplicar la matriz de transductor es más cercana a la cicatriz quirúrgica en primer lugar, mientras coloca el cable de conexión con el lado preferido.
   6. Aplicar la siguiente matriz de transductor a la lateral derecha o lateral izquierda en la manera hacia la derecha o hacia la izquierda, manteniendo constante la localización del cable de conexión. Aplicar las matrices de transductor tercero y cuarto de la misma manera hacia la derecha o hacia la izquierda.
   7. Colocar tiras de Gasa por debajo de la interfaz metálica entre la matriz y el cable de conexión. Use cinta de seda para mantener la banda de la gasa en su lugar.
   8. Trenza los cables de cuatro conexión juntos y fijar con cinta de seda. Sujetador de mallas lugar encima de la cabeza con el fin de mantener los arreglos de discos en su lugar.
3. Montar el sistema del dispositivo TTFields
   1. Conecte cada uno de los cuatro blancos y negro conexión codificados por colores los cables correspondiente blanco o negro puerto en la caja de conexiones, asegurándose de que cada uno oiga embone en su lugar.
   2. Si utiliza la batería portátil, conecte el cargador a una toma de corriente y encienda el botón de encendido para cargar inicialmente la batería.
   3. Inserte una batería cargada en el generador de campo eléctrico por conectarlo a través de su conector a una toma de etiquetado DC IN en el panel frontal del dispositivo. Asegúrese de que las flechas en el conector de la batería frente a la etiqueta DC IN .
   4. Si no es con el portable de la batería, conecte el generador de campo eléctrico en un tomacorriente de pared.
   5. Encienda el botón de encendido situado en la parte inferior del generador de campo eléctrico para iniciar el dispositivo. Encienda el botón de TTFields situado en la parte superior del generador de campo eléctrico. El paciente puede experimentar una sensación cálida.
   6. Para lograr una respuesta óptima, tiene uso TTFields terapia de manera continua para un cumplimiento mínimo de 75% o 18 h al día. La duración del tratamiento de menos de 18 horas por día se ha asociado con resultados subóptimos.
4. Cambio de matrices de transductor
   Nota: Procedimientos de cambio de matriz en esta sección se repiten cada 3 a 4 días.
   1. Usar aceite de bebé para quitar pegamento de la piel. Extraiga de matrices aplicando tensión lenta y uniforme con las dos manos.
   2. Lavar el cuero cabelludo con champú suave. Revise el cuero cabelludo por dermatitis, erosiones, úlceras o infección. Aplique ungüento antiséptico según sea necesario.
      1. Si se presentan úlceras o infecciones, descontinuar el tratamiento hasta que el cura de la úlcera o infección despeja.
   3. Afeitar pelo vuelto a crecer.
   4. Cuero cabelludo limpio con alcohol isopropílico al 70%. Vuelva a aplicar los arreglos de discos de transductor (ver sección 1.2).

2. eliminación de los agentes sistémicos que pueden interferir con el tumor Iimmunity

1. Reducción o discontinuación de dexametasona
   Nota: La dexametasona es un glucocorticoide fluorado sintético que tiene efectos antiinflamatorios en los seres humanos por alterar la inmunidad celular.
   1. Destetar a dexametasona en forma gradual debido a su efecto de histéresis.
   2. Aplique trimethopreme-sulfamethaxazole (400-80 mg tableta solo fuerza diario o 800-160 mg doble fuerza tabletas tres veces por semana) para prevenir el desarrollo de neumonía neumocística durante el proceso de destete.
   3. Cortar la dosis la mitad rápidamente cada 7 – 10 días para alcanzar una dosis diaria de 4 mg/día. Si el paciente ya está en 4 mg/día o disminuir la dosis, cortar la dosis más lenta, a razón de cada 10 a 14 días hasta la discontinuación.
   4. Buscar signos de supresión adrenal (es decir, letargo, intolerancia al frío, debilidad e hipersomnia). Si aparecen signos de déficits neurológicos inaceptables o supresión adrenal, la anterior dosis de dexametasona se vuelva a aplicar.
      Nota: Se buscan otros medios para la reducción de la dexametasona (véase administración de bevacizumab concurrente).
2. Administración concurrente de bevacizumab
   Nota: Bevacizumab es un anticuerpo humanizado anti-factor de crecimiento endotelial (VEGF) monoclonal IgG₁ . El anticuerpo tiene un efecto anti-angiogénico potente por secuestrar VEGF, haciéndola capaz de enlazar a los cognados receptores VEGFR1 y VEGFR2 y ejercer su efecto proangiogénico. Inmadurez de los vasos sanguíneos también tienen alta permeabilidad y la eliminación de estos recién generado vasculatura dentro del microambiente de glioblastoma también ayuda a reducir el edema cerebral. El bevacizumab tiene una vida media larga de unos 20 días²⁸ y por lo tanto puede ser administrada a los pacientes cada 2 a 3 semanas como una infusión intravenosa. La indicación para bevacizumab debe evitar el uso prolongado de dexametasona.
   1. Excluir bevacizumab de paciente que tenía reciente hemorragia (intracraneal o extracraneal), infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, cirugía mayor (incluyendo craneotomía) dentro de 4 semanas, hipertensión no controlada, embarazo o lactancia. Tener cuidado en pacientes con enfermedad renal crónica, proteinuria, desorden de la sangría, angina no controlada, arritmias cardíacas, insuficiencia cardíaca congestiva, irradiación de la pared de pecho anterior, antraciclina previa exposición u otras enfermedades concurrentes como por el médico tratante.
   2. Antes del tratamiento, asegúrese de que el paciente tiene aceptables hemogramas, función renal, presión arterial y orina normales de la proteína de varilla < 100 mg/dL.
   3. Una vez que el paciente se considera para ser un candidato aceptable, administrar bevacizumab con una dosis de 2.5, 5.0 y 10 mg/kg. Hay evidencia de clase 2 que bevacizumab en las dosis de < funcionan de 10 mg/kg y 10 mg/kg^29,30. Comenzar tratamiento TTFields antes o después de la iniciación de bevacizumab.
   4. Infundir la dosis inicial de bevacizumab durante 60 min en 100 cc de solución salina normal. Si no hay ningún evento adverso, administrar dosis posteriores sobre 30 minutos.
3. Otros agentes inmunosupresores sistémicos para evitar
   Nota: Hay un número de fármacos contra el cáncer que también tienen significativas propiedades inmunosupresoras. Se enumeran a continuación.
4. Para evitar el everolimus, que es un inhibidor de mTOR.
   Nota: Everolimus está aprobado para tratar el astrocitoma de células gigantes subependimario, hormona-receptor-positive avanzada, el cáncer de mama Her2-negativo, tumores neuroendocrinos pancreáticos y carcinoma de células renales. Sin embargo, la adición de everolimus se ha demostrado definitivamente en un estudio aleatorizado para acelerar la muerte de pacientes con glioblastoma, probablemente deteriorando su antitumoral mediada por células inmunidad³¹. También se utiliza para prevenir el rechazo de trasplante de órgano.
5. Evite el Sirolimus, que también es conocido como rapamicina.
   Nota: Temsirolimus es un pro fármaco que puede ser metabolizado a sirolimus. Es un inhibidor de mTOR con propiedades de no-interferencias inmunológicas similares a everolimus. También se utiliza para prevenir el rechazo de trasplante de órgano.

Resultados

TTFields causan una interrupción durante la mitosis conduce a una distribución asimétrica de los cromosomas y el desalineamiento de metafase durante la mitosis, (Comparar con figura 1A y figura 1B). TTFields se cree que ejercen su efecto por perturbar la función de alto momento dipolar que posee proteínas como la α/β-tubulina o septin. Una propuesta modelo para la acción TTFields en las células mitotic es que ellos perturban septin función. Normalmente, septin actúa para organizar el surco cytokinetic y reforzar la interacción estructural importante entre el citoesqueleto de actina subcortical y la membrana plasmática suprayacente que se necesita para resistir las fuerzas hidrostáticas intracelulares producidas durante la ingresión de surco. Esto resulta en una pérdida de integridad estructural dentro de las células de división que es necesaria para la mitosis normal, dando por resultado la interrupción de la segregación cromosómica y función cytokinetic surco hacia la salida de mitosis aberrante (figura 1).

Intensidad de campo eléctrico no es homogénea dentro del cerebro de pacientes sometidos a tratamiento de TTFields³². Conductividad eléctrica y permitividad relativa de los tipos individuales de tejido y sus resultados de volumen en una variación de intensidad de campo eléctrico y la distribución dentro del cerebro, que se muestra en la figura 2AB. Por lo tanto, la colocación de transductor array puede tener un efecto en la fuerza del campo eléctrico en la región del tumor. Un ejemplo de esta variabilidad se muestra en la figura 2, que predice la intensidad de campo eléctrico en el cerebro del paciente en el lado axial, coronal y sagitales rebanadas.

Figura 3A muestra la salida personalizada del tratamiento software para la colocación adecuada de las matrices de planificación sobre un paciente, se muestra en la figura 3B. Sensibilidad del cuero cabelludo a las matrices puede ser aliviada por el uso tópico de corticosteroides y cambiando las matrices como se describe en la figura 4.

El protocolo anterior fue utilizado para tratar a una mujer de 56 años de edad que desarrolló una hemorragia en el cerebro frontal izquierda. Ella experimentó una resección total gruesa de la masa hemorrágica y la patología demostró glioblastoma IDH-1 mutado con hipercelularidad, atipia celular, mitosis y necrosis. Posteriormente recibió radioterapia externa y temozolomida diario. Dexametasona fue detenida temprano en la segunda semana de radiación. Ella experimentó la pancitopenia debido a temozolomida administrada durante la fase adyuvante del tratamiento, que requieren apoyo del factor de crecimiento, así como plaquetas y las transfusiones de sangre. Gadolinio creciente fue observada en la cabeza MRI 5 meses después de la diagnosis y el bevacizumab fue comenzado. Ocho meses después de la diagnosis también se agregó terapia TTFields. Se ha mantenido en el tratamiento de bevacizumab y TTFields para 48 meses después de la diagnosis de su glioblastoma. Las imágenes de MRI de este paciente revelaron enfermedad estable durante 48 meses después del diagnóstico inicial de glioblalstoma, que se muestra en la figura 5. Ella ha sobrevivido hasta ahora con una alta puntuación de Karnofsky de 80.

Figura 1: TTFields interrumpir la mitosis durante la división celular. (A) fase microscopía de contraste se utilizó para observar las células HeLa durante la mitosis. DRAQ5 es una mancha de ADN y fue utilizada para supervisar el comportamiento cromosómico. Imagen tomada de un vídeo de las células que experimentan mitosis normal, incluida como un suplemento adicional. Los procedimientos para la obtención de imágenes de vídeo fueron descritos en el anterior trabajo¹¹. (B) contraste de fase y DRAQ5 bajo TTFields muestran blebbing celular y mitosis aberrante. Barra de escala = 20 μm. imagen tomada de un vídeo de las células que experimentan mitosis durante el tratamiento de TTFields, incluida como un suplemento adicional. Los procedimientos para la obtención de imágenes de vídeo fueron descritos en el anterior trabajo¹¹. Propuesta (C) modelo de alteración mitótica inducida por TTFields. TTFields perturban septin asociación con el surco cytokinetic y el citoesqueleto de actina subcortical. Esto crea contractilidad surco insuficiente y hace que las células vulnerables a la ruptura de la membrana plasmática desde el citoesqueleto subyacente, dando por resultado blebbing de membrana. Esto conduce a aberrante salida mitotic mitotic deslizamiento (no dividir) como división de célula asimétrica. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2: intensidades de campo eléctrico In situ varían dentro de los tejidos basados en la conductividad eléctrica y permitividad relativa de los tejidos pasan por. (A) campo eléctrico-volumen histograma (EVH) muestra la magnitud de la fuerza de campo eléctrico. (B) histograma de volumen de tasa de absorción específico (SARVH) muestra la tasa de energía absorbida en diferentes tejidos. Campo de representante de (C) asignación de un paciente con un glioblastoma frontal izquierdo, mostrando la intensidad de campo dentro de las distribuciones en cortes axiales, coronales y sagitales. Las flechas verdes indican la localización del tumor. Intensidad relativa del campo eléctrico es arbitraria. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 3: aplicación clínica en pacientes después de cirugía, radiación y temozolomida glioblastoma. (A) tratamiento planificación software salida mostrando de las 4 matrices. (B) colocación de la matriz sobre el paciente. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 4: variación de colocación durante el tratamiento de arreglo de discos. Arreglos laterales (A) el individuo deben girar en conjunto por 2 cm de su posición primaria de una manera hacia la derecha, y los arreglos de discos frontal y posteriores se movieron adelante por 2 cm de la posición primaria (B) para la posición de colocación de matriz, que se basan en la salida de lo software de planificación de tratamiento para cada paciente. Electrodos (C) el individuo en cada arreglo de discos se deben girar la suma por 2 cm de la posición primaria de una manera hacia la izquierda, y los arreglos de discos anteriores y posteriores se trasladó en conjunto 2 cm hacia atrás. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 5: paciente MRI las exploraciones antes y después del tratamiento de TTFields. Las exploraciones de MRI en la diagnosis (columna izquierda), exploraciones de MRI después de la cirugía, la radiación y la temozolomida (columna media) y MRI exploraciones después de 43 meses de tratamiento TTFields (columna derecha). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Discusión

Este artículo demuestra la correcta aplicación de la segunda generación del dispositivo de TTFields para el tratamiento de pacientes con glioblastoma. La importancia de la terapia TTFields con respecto a los tratamientos alternativos incluye toxicidad reducida, mayor calidad de vida y mayor supervivencia global media especialmente cuando se combina con quimioterapia temozolomida. Además, nos muestran de una manera paso a paso la correcta aplicación de la matriz del transductor sobre el cuero cabelludo, evitando errores que pueden causar complicaciones. Además, ofrecemos una descripción detallada de la célula efectos de Biología de la TTFields, así como el mapeo del campo eléctrico como TTFields penetrar en el cerebro.

Unos pasos en el protocolo son particularmente críticos para la implementación exitosa del dispositivo. Para la planificación de un tratamiento adecuado, las imágenes de MRI del cerebro del paciente deben incluir los márgenes del cuero cabelludo. Para asegurar el adecuado contacto entre electrodo y cuero cabelludo, los rastrojos de pelo deben ser afeitados abajo a la superficie del cuero cabelludo hasta que no quede pelo. Es importante localizar cualquier cicatrices quirúrgicas y evite colocar arreglos de transductor sobre la cicatriz para evitar las complicaciones de la descomposición del cuero cabelludo. Durante cada cambio, revise el cuero cabelludo por dermatitis, erosiones, úlceras o infección y, si es necesario, detenga la aplicación de matrices hasta que sanen las úlceras y las infecciones son resueltas^33,34.

La mejora de la esperanza de vida depende más de cumplimiento del paciente alta de 18 horas por día o más. Un análisis post-hoc de la fase EF-11 datos de los ensayos III mostró significativamente más prolongada mediana de supervivencia global en pacientes de terapia TTFields con un cumplimiento tasa ≥75% (≥18 h todos los días) versus aquellos con un < tasa de cumplimiento del 75% (7.7 versus 4,5 meses, p = 0,042) ³⁵. pacientes que son compatibles con menos de un 75% aparecen recibir un beneficio, mientras que los que pasan el límite de cumplimiento del 75% exhibieron un beneficio significativo. Apoyo de orientación y familia de médico desempeña un papel importante en el logro de mayor cumplimiento del paciente, y puede dar asesoramiento sobre la aplicación para que el paciente es más cómodo usar los arrays por períodos más largos de tiempo. Temperatura ambiente debe mantenerse en un rango cómodo usando los arreglos de discos. Intervalos regulares de los cambios de matriz, afeitado del pelo del cuero cabelludo y la colocación de una red respirable en la cabeza para mantener los arreglos de discos en su lugar también puede mejorar comodidad lleva a mayor cumplimiento.

Existe evidencia acumulada que TTFields tratamiento funciona mejor cuando se combina con otras terapias. TTFields fueron utilizados como monoterapia en la EF-11 pivotal fase III ensayo, y la mediana de supervivencia global fue de 6,6 meses para el brazo de TTFields en comparación con 6,0 meses para el brazo de quimioterapia. Aunque estos resultados no mostró ninguna mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia general sobre el estándar de tratamiento iniciales, menos eventos adversos graves y medidas mejoradas de calidad de vida se observaron en el brazo de TTFields que formó la base para su aprobación para glioblastoma recurrente por la FDA²⁷. La EF-14 más adelante la fase III del ensayo en glioblastoma recién diagnosticado mostró una supervivencia general mediana de meses 20,9 en el brazo de temozolomida TTFields versus 16,0 meses en el brazo de temozolomida sola^36,37. Otro estudio en TTFields en la práctica clínica mediante el registro de orgullo mostró una supervivencia global media de 9,6 meses, que fue significativamente mayor que la mediana de supervivencia global en el brazo de control de EF-11³⁵. Además, los datos preclínicos han mostrado que añadir en agentes alquilantes como temozolomida mejora tumor celulares muerte en cultivo de tejidos²⁴. El orgullo registro y datos de EF-14 apoyan este concepto ya que estos pacientes tenían mejores resultados cuando recibieron la temozolomide concurrente u otros tratamientos a TTFields. Wong et al mostraron resultados similares comparando terapia TTFields y bevacizumab solo o en combinación con un régimen que consta de 6-tioguanina, lomustina, capecitabina y celecoxib (TCCC). El grupo TCCC exhibió prolongada supervivencia global, promedio 10,3 meses versus 4,1 meses para TTFields y bevacizumab solo³⁸. Colectivamente, estos datos apoyan la adición de terapias adyuvantes para aumentar la eficacia del dispositivo en el tratamiento del glioblastoma.

En el ensayo de la EF-14, los pacientes que recibieron TTFields en el brazo experimental tenían una supervivencia global más larga en comparación con los controles, pero no hubo diferencias entre lo experimental y control de armas en el juicio de EF-11. El ensayo de la EF-14 ha añadido a un agente terapéutico conocido, la temozolomida, que parece combinar sinérgicamente con tratamiento TTFields. Otra posible explicación para esta diferencia puede ser debido al estado de näive de quimioterapia de los pacientes recién diagnosticados, que pueden montar una respuesta más efectiva de inmune antitumoral. Aunque el mecanismo de la respuesta inmune del TTFields sigue siendo confuso, dexametasona como un agente inmunosupresor puede anular este beneficio y se ha demostrado que la mediana de supervivencia inferior cuando se combina con TTFields^{39,40, 41}. En conclusión, bajar dosis pacientes de dexametasona en TTFields aumentaría el número de células inmunes en la sangre de pacientes con glioblastoma y podría conducir a una respuesta más fuerte y mejor resultado de tratamiento. TTFields también puede sensibilizar las células tumorales a los efectos de las radiaciones ionizantes^42,43. Sin embargo, la selección de la terapia de combinación debe ser individualizada con respecto a las condiciones neurológicas y médicas del paciente.

El dispositivo de TTFields fue aprobado por la FDA para el tratamiento de pacientes adultos con glioblastoma recurrente y recién diagnosticado en la edad de 22 años y más; la eficacia de este dispositivo para pacientes menores de 22 años es desconocida. Además, los efectos secundarios se desconocen cuando el paciente está utilizando TTFields al mismo tiempo que activa dispositivo implantado, como profundo cerebro, médula espinal o estimuladores del nervio vago, desfibriladores y marcapasos, o pacientes con un metálico (fragmentan de la es decir, bala) y aparatos (es decir, clip de aneurisma) en el cerebro. Conocida la reacción alérgica a geles de electrodo, heridas abiertas, defectos del cráneo y el embarazo también están contraindicados. Los pacientes con cráneo principales defectos, como la ausencia de un gran segmento de la bóveda de la craniectomía, pueden tener una mayor penetración de TTFields⁴⁴; sin embargo, craniectomía no se realiza rutinariamente en pacientes con glioblastoma.

Pobre cumplimiento del paciente es una limitación importante a esta modalidad de tratamiento. Los factores que pueden disminuir el cumplimiento incluyen enfermedad médico o psiquiátrico concurrente (es decir, depresión)^45,46,47, falta de apoyo de cuidadores, descomposición del cuero cabelludo debido a erosiones o infección, piel hinchazón y dermatitis.

TTFields tienen un efecto anti-mitotic inequívoco en dividir las células tumorales. Posiblemente, este efecto se extiende también a las células progenitoras, pero carecen de datos preclínicos o clínicos en tejido normal. Sin embargo, TTFields terapia muestra promesa en varios tipos de tumores sólidos, incluyendo algunas de las formas más agresivas de cáncer. TTFields sirven como un eficaz tratamiento antimitótica en modelos preclínicos de cáncer de páncreas y tiene un efecto negativo a largo plazo en la supervivencia de estas células de cáncer. Estos resultados hacen de TTFields una modalidad de tratamiento atractivo para pruebas en pacientes con cáncer pancreático⁴⁸. TTFields también han demostrado estimular resultados preclínicos para el tratamiento de cáncer de ovario⁴⁹ y células no pequeñas del pulmón cáncer^15,50. Por lo tanto, TTFields se aplican en ensayos clínicos de fase III para primaria (NCT02973789) y cáncer de pulmón metastásico (NCT02831959), cáncer pancreático (NCT03377491) y el mesotelioma (NCT02397928). Que TTFields proporcionará opciones de tratamiento adicional para estas malignidades difícil de tratar.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo

Nombre	Empresa	Número de catálogo	Comentarios
Aceite para bebés	Johnson & Código	de producto
Bevacizumab	Genetech, Inc.	No aplicable
Elastic Net	Medline Industries	NET012
Champú Suave	Johnson & Código	de producto Johnson 108249
Alcohol isopropílico 70%	The Betty Mills Company	MON 23222701
Cinta médica	The Betty Mills Company	MON 38202201
Gasa estéril	The Betty Mills Company	MON 71392000
Trimetoprim-sulfametoxazol	Pfizer, Inc.	No aplicable
TTFields Device (Optune)	Novocure, Ltd.	No aplicable	El sistema consta de un generador de campo eléctrico portátil, conjuntos de transductores, un cable de conexión y una caja, una batería recargable, un cargador para baterías portátiles y una fuente de alimentación enchufable.