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Artículo de método

Un modelo preclínico para evaluar la recuperación cerebral después de un accidente cerebrovascular agudo en ratas

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DOI:

10.3791/60166

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6 de noviembre de 2019

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Beijing Yinfeng Dingcheng Biological Engineering Technology Ltd., 2Hulunbuir People's Hospital, 3Shandong Qilu Stem Cell Engineering Co. Ltd.

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Resumen

El propósito de este estudio es establecer y validar un modelo animal para la investigación en las etapas de recuperación y secuenciación de la isquemia cerebral mediante la prueba de infarto cerebral y la función sensorimotor después de la oclusión/reperfusión de la arteria cerebral media (MCAO/R) después de 1-90 días en ratas.

Resumen

El propósito de este estudio fue establecer y validar un modelo de isquemia cerebral animal en las etapas de recuperación y sequela. Se eligió un modelo de oclusión/reperfusión de arteria súbdito súbdito súbdeo medio (MCAO/R) en ratas macho Sprague-Dawley. Al cambiar el peso de la rata (260-330 g), el tipo de perno de rosca (2636/2838/3040/3043) y el tiempo de infarto cerebral (2-3 h), una puntuación de Longa más alta, un volumen de infarto más grande y una mayor proporción de éxito del modelo se examinaron utilizando la puntuación de Longa y la tinción TTC. La condición óptima del modelo (300 g, perno de rosca 3040, tiempo de infarto cerebral de 3 horas) se adquirió y utilizó en un período de observación de 1-90 días después de la perfusión a través de la evaluación de las funciones del sensorimotor y el volumen del infarto. En estas condiciones, la prueba de asimetría bilateral tuvo una diferencia significativa de 1 a 90 días, y la prueba de caminar en la red tuvo una diferencia significativa de 1 a 60 días; ambas diferencias podrían ser una prueba funcional sensorimotor adecuada. Así, se encontró la condición más adecuada de un modelo de rata novedoso en las etapas de recuperación y secuencia de la isquemia cerebral: 300 g de ratas que se sometieron a MCAO con un perno de hilo 3040 para un infarto cerebral de 3 horas y luego reperfused. Las pruebas funcionales sensorimotores apropiadas fueron una prueba bilateral de asimetría y una prueba de caminar en la red.

Introducción

La isquemia cerebral se divide en tres etapas con diferentes indicadores post-accidente cerebrovascular: la etapa aguda (dentro de 1 semana), la etapa de recuperación (1 semana a 6 meses) y la etapa de secuencias (más de 6 meses). Actualmente, la mayoría de los estudios se centran en la etapa aguda de la isquemia cerebral debido a su efecto significativo y modelos de investigación multifamiliar1,2,3. Sin embargo, las etapas de recuperación y secuencias de la isquemia cerebral no pueden ser ignoradas debido a su complicación a largo plazo de las discapacidades. Por lo tanto, el propósito de este estudio es explorar un modelo animal estable, confiable y relativamente simple para investigar las etapas de recuperación y secuencia de la isquemia cerebral.

Entre los muchos modelos experimentales de isquemia cerebral, utilizamos oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) a través de la inserción del perno de rosca en la arteria cerebral media derecha (MCA). Este modelo es similar al accidente cerebrovascular humano, que puede producir mayores volúmenes de infarto, dar lugar a muchos trastornos conductuales relacionados con el accidente cerebrovascular, y puede permitir la reperfusión de sangre (R) mediante la eliminación del perno de rosca4,5,6. MCAO/R también se considera el modelo animal estándar de oro de la isquemiacerebral 7. Además, la gravedad de la lesión cerebral depende del diámetro y la longitud de inserción del perno de rosca, la duración de la isquemia cerebral y el peso animal (las ratas más grandes tienen cerebros más grandes y vasos cerebrales más gruesos)8. Por lo tanto, cambiando el tipo de perno de rosca, el tiempo de infarto y el peso de la rata, se puede encontrar un modelo adecuado para las etapas de recuperación y secuencia de la isquemia cerebral en ratas MCAO/R. Para validar el modelo de rata, realizamos un estudio de 1 día, 35 días, 60 días y 90 días del modelo MCAO/R utilizando experimentos de tinción TTC y función sensorimotor (una prueba de asimetría bilateral, una prueba de caminar en la red, una prueba de rotarod y una prueba de cuerda de elevación).

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Protocolo

El procedimiento y el uso de sujetos animales han sido aprobados por el Instituto Nacional de Salud para el cuidado y uso de animales de laboratorio. Este protocolo se ajusta específicamente para las pruebas de oclusión/reperfusión de la arteria cerebral media (MCAO/R) y la función sensorimotor.

1. Diseño experimental y agrupación

  1. Utilice un modelo MCAO/R de rata para analizar un método de modelo isquémico de cerebro de rata con lesión cerebral más grave y una mayor relación de éxito del modelo utilizando la puntuación de Longa y la tinción TTC.
    1. Realizar el experimento en ratas macho Sprague-Dawley que pesan 260 a 330 g que tienen 7 a 9 semanas de edad. El peso real de la rata es de 275 a 15 g para 275 g, 300 x 10 g para 300 g y 320 a 10 g para 320 g.
    2. Utilice las siguientes siete agrupaciones (peso, tipo de perno de rosca, tiempo de infarto): grupo 1 con 15 ratas (275 g, 2636, 2 h); grupo 2 con 15 ratas (275 g, 2636, 3 h); grupo 3 con 15 ratas (275 g, 2838, 2 h); grupo 4 con 15 ratas (275 g, 2838, 3 h); grupo 5 con 13 ratas (300 g, 3040, 3 h); grupo 6 con 10 ratas (320 g, 3040, 3 h); grupo 7 con 13 ratas (300 g, 3043, 3 h).
  2. Estudiar el estado de recuperación cerebral mediante tinción TTC, y utilizar pruebas adecuadas de la función sensorimotor para indicar los déficits funcionales a largo plazo mediante la prueba de asimetría bilateral, prueba de caminar en la red, prueba de rotarod y prueba de cuerda de elevación después de 1, 35, 60, 90 días de MCAO /R.
    1. Utilice ratas macho Sprague-Dawley que pesen 300 x 10 g que sean de 8 a 9 semanas de edad.
    2. Utilice las siguientes cinco agrupaciones: un grupo de control (normal) con 20 ratas; un grupo de 1 día con 16 ratas; un grupo de 35 días con 16 ratas; un grupo de 60 días con 17 ratas; y un grupo de 90 días con 19 ratas.
  3. Después de la puntuación de Longa en el paso 1.1 o pruebas funcionales sensorimotor en el paso 1.2, anestesia y decapita a todas las ratas para la tinción TTC.

2. Establecimiento de un modelo unilateral de MCAO/R en ratas9

NOTA: Durante la operación, utilice suavemente las microfuerzas para evitar la rotura del vaso sanguíneo. Evitar el daño a los nervios y otros vasos sanguíneos en el cuello de la rata cuando el vaso está aislado. Se debe tener cuidado de presentar una técnica aséptica adecuada para todos los procedimientos quirúrgicos de supervivencia. La técnica ilustrada más adelante en el video debe practicarse a través de todo el procedimiento.

  1. A lo largo de la cirugía, mantenga la temperatura corporal de las ratas a 37,0 o0,5 oC en un pequeño termostato animal. Preparar cuatro suturas de 6 cm 5-0.
  2. Establezca el caudal de oxígeno de una pequeña máquina de anestesia animal (con un dispositivo de tratamiento de gases residuales) en 0,4 x 0,6 L/min y la concentración de isoflurano en un 5%. Coloque la rata en la máquina de anestesia.
  3. Después de que el animal se haya desmayado, coloque la rata en una mesa de fijación quirúrgica. Conectar la boca de la rata a la máscara de la máquina de anestesia (el caudal de oxígeno permanece inalterado; ajuste la concentración de isoflurano a 3%). Confirme que el animal ha ingresado anestesia profunda observando la falta de tensión en las extremidades, reflejos corneales y dolor.
  4. Fije sus extremidades para que se acuesten en la mesa de operaciones con vendas de papel (u otras herramientas).
  5. Retire la capa del cuello con una afeitadora eléctrica y esterilice con 75% de alcohol (el yodoforo es mejor). Fija la boca de la rata con un gancho.
  6. Corte 2 x 3 cm a lo largo de la forma longitudinal central del cuello con tijeras oftálmicas.
  7. Separe la arteria carótida común. Separe el músculo subcutáneo con fórceps oftálmicos. Utilice un retractor casero para exponer completamente el campo de visión. Después de separar el músculo anterior de la tráquea con fórceps oftálmicos, separe a lo largo del tendón esternocleidomastoideo derecho hasta que la arteria carótida común sea visible.
  8. Aísle la arteria carótida común, la arteria carótida externa y la arteria carótida interna con fórceps oftálmicos. Ligar la arteria carótida común (nudo duro), la arteria carótida externa lejos del extremo del corazón (nudo duro), y la arteria carótida interna (nudo suelto) con 5-0 suturas. Forre la arteria carótida externa cerca del extremo del corazón con 5-0 suturas.
  9. Inserte un perno de rosca. Corte una pequeña abertura en la arteria carótida externa con tijeras oftálmicas e inserte suavemente un perno de rosca. Ligar la sutura de la arteria carótida externa que ha estado en nudo suelto y cortar la arteria carótida externa.
    1. Aflojar el nudo suelto de la arteria carótida interna y continuar insertando el perno de rosca al principio de la arteria cerebral media (sutura marcada). A continuación, corte el perno de rosca expuesto.
  10. Después de alcanzar el tiempo isquémico (2-3 h), fijar la fractura de la arteria carótida externa con una microfuerza, y extraer suavemente el perno de rosca con otra microcólceps. Cuando el extremo frontal del perno de rosca se retira completamente de la arteria carótida interna, ligar la arteria carótida externa que estaba forrada con 5-0 suturas, y luego extraer el perno de rosca por completo.
  11. Afloje la arteria carótida común, y el daub 50.000 U de polvo de penicilina en sodio en la superficie de la herida para prevenir la infección. Sutura los músculos subcutáneos y la piel con 4 suturas.
  12. Dar 0,2 ml de solución salina estéril a la rata por vía oral utilizando una jeringa de 1 ml (la inyección DeSQ-PEN es mejor) para evitar la escasez de agua postoperatoria después de colocar la rata de nuevo en la jaula.
  13. Elija los animales después de 24 horas de reperfusión de acuerdo con la puntuación de Longa10. Seleccione animales con una puntuación de Longa de 1 a 3 para el siguiente tinción TTC en el paso 1.1, y los animales con una puntuación de Longa de 2 a 3 para el estudio de 1, 35, 60, 90 días en el paso 1.2.
    NOTA: Puntuación de Longa10: 0 puntuación, sin déficit neurológico; 1 puntuación, falta de extensión de la garra derecha; 2 partituras, dando vueltas a la izquierda; 3 puntuación, cayendo a la izquierda; 4 puntuación, no puede caminar espontáneamente y tiene una conciencia deprimida.
  14. Analice la puntuación de Longa por ANOVA unidireccional. Los valores mostrados representan la media de S.D. P < 0.05 indican la diferencia.

3. TTC tinción

NOTA: El molde y la cuchilla de la rebanada del cerebro de la rata deben ser preenfriados en un refrigerador de -20 oC antes de su uso para evitar la adhesión causada por una gran diferencia de temperatura. Durante la tinción, evitar la adhesión entre las rebanadas del cerebro y la placa de cultivo, lo que puede resultar en una tinción insuficiente.

  1. Anestetizar la rata mediante inyección intraperitoneal de 400 mg/kg de hidrato cloral después de la puntuación de Longa en el paso 1.1 o pruebas funcionales sensorimotor en el paso 1.2.
  2. Decapitar a la rata con tijeras quirúrgicas o con un aparato de decapitación de rata. Retire el cerebro con tijeras quirúrgicas y fórceps hemostáticos.
  3. Poner el cerebro en el refrigerador a -20 oC durante 30 minutos para facilitar el corte.
  4. Retire el cerebro del refrigerador y colóquelo en el molde de corte de cerebro de rata pre-enfriado. Corta el cerebro en seis secciones consecutivas de 2 mm de espesor con una hoja preenfriada.
  5. Mancha las secciones con cloruro de 2% 5-trifenilo-2H-tetrazolium (TTC) en una placa de cultivo de 6 pocillos.
  6. Cultivar las secciones durante 30 x 60 min a 37 oC en una cama temblorosa. Voltee las secciones cada 10 minutos hasta que el área de la isquemia cerebral y el área normal sean claramente blancos y rojos.
  7. Alinee las rebanadas cerebrales verticalmente en orden desde la parte posterior hasta la parte frontal del cerebro. Utilice una regla para asegurarse de que la longitud total de cada línea es la misma. Tome fotos con la cámara digital.
  8. Analice el volumen del infarto.
    1. Pre-tratamiento de la foto con el software photoshop
      1. Importe la foto con photoshop CS6. 00:00-00:14
      2. Haga clic en Seleccionar para seleccionar los sectores del cerebro, haga clic en Seleccionar . Inverso. 00:15-00:36
      3. Haga clic en Primer plano para seleccionar negro y haga clic en Aceptar. 00:37-00:42
      4. Presione Alt +Eliminar para rellenar el color de fondo y CTRL +D para anular la selección. 00:43-00:46
      5. Haga clic en Archivo (File) ? Guardar en el escritorio. 00:47-01:08
    2. Pre-tratamiento de la foto con el software Image Pro Plus.
      1. Abra el software Image Pro Plus 6.0 e importe la foto. 01:09-01:24
      2. Para la modificación de defectos, ajuste el brillo con la herramienta Mejora de contraste, de modo que el fondo sea negro. 01:25-01:37
      3. Utilice la herramienta Mediana en Filtro para eliminar los resaltados. 01:38-01:46
    3. Calcula el área cerebral izquierda (normal) con el software Image Pro Plus
      1. Seleccione el color con Segmentación y ajuste el valor de H/S/I,para que las rebanadas cerebrales estén separadas del fondo negro. 01:47-02:12
      2. Volver al conde ? Tamaño. 02:13-02:16
      3. Haga clic en Contar (Count) Dividir objetos en Editar para separar el cerebro de la línea media. El software distinguirá automáticamente las áreas del cerebro izquierdo y derecho. 02:17-02:49
    4. Calcule el área cerebral del infarto con el software Image Pro Plus
      1. Implemente el paso 3.8.1-3.8.2. 02:50-03:14
      2. Seleccione Contar (Contar) Tamaño. 03:15-03:21
      3. Haga clic en Dibujar ( Draw) Herramienta Combinar objetos en Editar. Seleccione manualmente el área isquémica y haga clic en Recuento para calcular el área isquémica. 03:16-05:31
    5. Calcula el área del cerebro de salud con el software Image Pro Plus
      1. Implemente el paso 3.8.1-3.8.2. 05:32-06:44
      2. Seleccione el color con Segmentación y ajuste el valor de H/S/I,de modo que la parte normal de las rebanadas cerebrales se separe del fondo negro. 06:45-07:10
      3. Volver al conde ? Tamaño y haga clic en Recuento para calcular esta área. 07:11-07:21
      4. Haga clic en Dividir objetos en Editar para separar el cerebro de la línea media. El software distinguirá automáticamente las áreas del cerebro izquierdo y derecho. 07:22-08:08
  9. Calcular el volumen del infarto (%) y el volumen de infarto y contracción (%):

    Volumen del infarto (%) á [área del infarto derecho/(2 x área del cerebro izquierdo)] x 100.
    Infarto y volumen de contracción (%) á [(área del cerebro izquierdo - área correcta del cerebro de salud) / (2 x área del cerebro izquierdo)] x 100.

    NOTA: El cerebro derecho es la parte lesionada. Los datos fueron analizados por ANOVA unidireccional. Los valores mostrados representan la media de S.D. P < 0.05 indican la diferencia.

4. Evaluación de la función sensorimotor

NOTA: Las ratas (300 g, perno de rosca 3040, tiempo de infarto cerebral de 3 horas) con una puntuación de Longa de 2 a 3 fueron seleccionadas para realizar los experimentos de función sensorimotor de 1-90 días. Mantenga silencio y no moleste a los animales durante este período de estudio. Los datos fueron analizados por ANOVA bidireccional. Los valores mostrados representan la media de S.D. P < 0.05 indican la diferencia.

  1. Prueba de asimetría bilateral11
    1. Envuelva la cinta de papel (5 cm de largo, 0,8 cm de ancho) en la parte safenosa de cada garra de una rata tres veces con la misma presión.
    2. Para cada rata, registre el número de veces que se contacta a cada garra anterior y se retira la cinta en 5 minutos con la cámara, incluidos los tiempos de pata no afectados y los tiempos de pata afectados.
    3. Después de 30 min, repita los pasos 4.1.1 y 4.1.2 de nuevo.
    4. Calcular el valor medio del sesgo sensorimotor (%):
      Sesgo del sensorimotor (%) (tiempos de pata no afectados - tiempos de pata afectados)/(tiempos de pata no afectados + tiempos de pata afectados) x 100
  2. Prueba de caminar en red
    1. Coloque la rata en el centro de una plataforma elevada de superficie de rejilla (área: 1 m2;altura: 90 cm) con aberturas de rejilla de 2,5 cm2.
    2. Empuje las caderas de la rata ligeramente para animar a la rata a atravesar la superficie de la rejilla.
    3. Registre el número de fallas en los pies realizadas por las extremidades no afectadas (derecha) y afectadas (izquierda) y el número de paso total en 1 min con la cámara.
    4. Calcular los tiempos de error:
      Tiempos de error (%) - [extremidad no afectada (derecha) - extremidad afectada (izquierda)]/número de paso total x 100.
      NOTA: Se eliminó el número total de pasos por debajo de los datos de 20 pasos.
  3. Rotarod prueba12,13
    1. Configure el aparato de fatiga de la barra giratoria de rata (diámetro 90 mm) de ratas utilizando el software de apoyo a una velocidad de 13 rpm durante un período de 5 minutos en el ordenador.
    2. Inicie los programas informáticos y coloque la rata en los peldaños rotarod al mismo tiempo.
    3. Terminar un ensayo si la rata se cae del peldaño o sigue caminando durante 5 minutos y registrar el tiempo de rotación.
    4. Que la rata descanse durante 30 minutos.
    5. Repita los pasos 4.3.2-4.3.4 dos veces más y elija el valor máximo para que sea el último tiempo de rotación.
  4. Prueba de cuerda de elevación14
    1. Coloque el instrumento de cuerda de elevación (70 cm de altura; la cuerda es de 0,2 cm de diámetro y 40 cm de largo) en el escritorio.
    2. Haz que la rata agarre la cuerda con sus extremidades delanteras y cuelgue la rata.
    3. Registre el tiempo de suspensión y calcule las puntuaciones.
      NOTA: Una puntuación de 3: 0 x 2 s en la cuerda; Una puntuación de 2: 3 x 4 s en la cuerda; Una puntuación de 1: 5 x 6 s en la cuerda; Una puntuación de 0: más de 7 s en la cuerda.

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Resultados

Utilizando el procedimiento antes mencionado para un modelo MCAO/R con puntuación de Longa y tinción TTC, diferentes tratamientos de peso medio (275/300/320 g), tipos de pernos (2636/2838/3040/3043; Tabla 1) y los tiempos isquémicos (2-3 h) y la reperfusión de 1 día se utilizaron para detectar el modelo óptimo de isquemia cerebral en ratas. Los parámetros del modelo de 300 g de peso, perno de rosca 3040 y tiempo de infarto cerebral de 3 horas fueron los más adecuados para...

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Discusión

Muchos modelos que establecen métodos e indicadores de comportamiento que se utilizan bien en la isquemia cerebral aguda pueden no tener cambios significativos en las etapas de recuperación y sequela de la isquemia cerebral16,17. Sin embargo, el número de pacientes con isquémica cerebral en las etapas de recuperación y sequela es el mayor. Es esencial seleccionar un modelo animal adecuado para las etapas de recuperación y secuencia ción del accidente cerebrovascu...

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Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81603315, 81603316), Plan clave de I+D de la provincia de Jiangxi en China (20171ACH80001), proyectos de cooperación industrial y académica en colegios y universidades de la provincia de Fujian en China (2018Y41010011).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Microscopio anatómicoLeica (Alemania)S8Instrumento de operación microscópico
BladeGellette/Corte de secciones cerebrales
Cama de agitación a temperatura constante Fábricaequipos experimentales de TaicangTHZ-CPara mantener las secciones del cerebro teñidas uniformemente y a una temperatura constante
Cámara digitalCanon700DPara tomar imágenes de la afeitadora eléctrica de tinción TTC
Shanghai Yuyan Scientific Instruments Co., Ltd.3000#Eliminación de pelo del cuello de ratas
Pinzas HamostáticasShanghai Dispositivo médico Co., Ltd.14 cmUso para la extracción de cerebro
Image Pro Plus SoftwareMedia Cybernetics Inc.6.0Analice el volumen del infarto
IsofluranoRWD Ciencias de la vida217170702Gas anestésico
MicropinzasShanghai Jinzhong Medical Devices Co., Ltd.Micromanipulación vascular10 cm
MicroshearShanghai Jinzhong Medical Devices Co., Ltd.10 cmMicromanipulación vascular
Pinzas oftálmicasShanghai Jinzhong Medical Devices Co., Ltd.10 cmAnatomía auxiliar de la piel y los músculos
Tijeras ftálmicasShanghai Jinzhong Medical Devices Co., Ltd.10 cmUso para cortar la piel del cuello
Molde de corte de cerebro de rataShanghai Yuyan Scientific Instruments Co., Ltd.400 gPara el corte estándar y uniforme del tejido cerebral Aparato de
fatiga de barra giratoria de rataAnhui Zhenghua Biological Instrument and Equipment Co., Ltd.ZH-300BPara probar la función sensoriomotora
Máquina de anestesia para animales pequeñosShanghai Yuyan Scientific Instruments Co., Ltd.ABM3000Una máquina de anestesia de gas
Termostato para animales pequeñosBeijing Damida Technology Co., Ltd.DM.7-YLS-20APara mantener constante la temperatura corporal del animal durante la operación
Tijeras quirúrgicasShanghai Medical device Co., Ltd.16 cmUso para decapitar y eliminar el cerebro
SuturaShanghai Jinhuan Medical Devices Co., Ltd.4-0 / 5-0Uso para suturas de piel y músculos / Uso para ligaduras vasculares
Thread Bolt BeijingCinontech Co. Ltd.2636/2838/3040/3043-A4Obstrucción de la arteria cerebral media en ratas
Cloruro de 5-trifenil-2H-tetrazolio (TTC)SigmaLOT#BCBP3272VReactivo de tinción de sección cerebral
de de

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