Establecimiento de un modelo de nomograma de regresión de riesgo competitivo para los datos de supervivencia

Resumen

Aquí se presenta un protocolo para construir nomogramas basado en el modelo de regresión proporcional de peligros de Cox y el modelo de regresión de riesgo de la competencia. El método de competencia es un método más racional para aplicar cuando los eventos de la competencia están presentes en el análisis de supervivencia.

Resumen

El método Kaplan-Meier y el modelo de regresión proporcional de riesgos de Cox son los análisis más comunes en el marco de supervivencia. Estos son relativamente fáciles de aplicar e interpretar y se pueden representar visualmente. Sin embargo, cuando hay eventos de la competencia (por ejemplo, accidentes cardiovasculares y cerebrovasculares, muertes relacionadas con el tratamiento, accidentes de tráfico), los métodos de supervivencia estándar deben aplicarse con precaución y los datos del mundo real no pueden interpretarse correctamente. Puede ser deseable distinguir diferentes tipos de eventos que pueden conducir al fracaso y tratarlos de manera diferente en el análisis. Aquí, los métodos se centran en el uso del modelo de regresión de la competencia para identificar factores de pronóstico significativos o factores de riesgo cuando hay eventos competidores. Además, se establecen nomogramas basados en un modelo de regresión proporcional al peligro y un modelo de regresión competidor para ayudar a los médicos a realizar evaluaciones individuales y estratificaciones de riesgo con el fin de explicar el impacto de factores controvertidos en el pronóstico.

Introducción

El análisis de supervivencia del tiempo para eventos es bastante común en los estudios clínicos. Los datos de supervivencia miden el intervalo de tiempo desde la hora de inicio hasta la aparición del evento de interés, pero la ocurrencia del evento de interés a menudo está excluida por otro evento. Si hay más de un tipo de punto final, se denominan puntos finales de riesgos de competencia. En este caso, el análisis de peligro estándar (es decir, el modelo de riesgos proporcionales de la causa de Cox) a menudo no funciona bien porque las personas que experimentan otro tipo de evento están censuradas. Las personas que experimentan un evento de la competencia a menudo permanecen en el conjunto de riesgos, ya que los riesgos de la competencia generalmente no son independientes. Por lo tanto, Fine y Gray¹ estudiaron la estimación del modelo de regresión para la sub distribución de un riesgo competidor. En un entorno de riesgo competidor, se pueden discriminar tres tipos diferentes de eventos.

Uno mide la supervivencia global (SS) mediante la demostración de un beneficio clínico directo de los nuevos métodos de tratamiento para una enfermedad. El sistema operativo mide el tiempo de supervivencia desde el momento de origen (es decir, el momento del diagnóstico o tratamiento) hasta el momento de la muerte debido a cualquier causa y, en general, evalúa el riesgo absoluto de muerte, sin diferenciar así las causas de muerte (por ejemplo, muerte específica del cáncer (CSD) o muerte no específica del cáncer (no ECS))². Por lo tanto, el sistema operativo se considera como el punto de conexión más importante. Los eventos de interés a menudo están relacionados con el cáncer, mientras que los eventos no específicos del cáncer, que incluyen enfermedades cardíacas, accidentes de tráfico u otras causas no relacionadas, se consideran eventos de la competencia. Los pacientes malignos con un pronóstico favorable, que se espera que sobrevivan más tiempo, a menudo corren un mayor riesgo de no DCV. Es decir, el sistema operativo se diluirá por otras causas de muerte y no interpreta correctamente la eficacia real del tratamiento clínico. Por lo tanto, el sistema operativo puede no ser la medida óptima para acceder a los resultados de la enfermedad³. Estos sesgos podrían ser corregidos por el modelo de regresión de riesgo de la competencia.

Existen dos métodos principales para los datos de riesgo de la competencia: modelos de peligro específicos de la causa (modelos Cox) y modelos de peligro de subdistribución (modelos de la competencia). En el siguiente protocolo, presentamos dos métodos para generar nomogramas basados en el modelo de peligro específico de la causa y el modelo de peligro de subdistribución. El modelo de peligro específico de la causa se puede hacer para encajar en el modelo de peligros proporcionales de Cox, que trata a los sujetos que experimentan el evento de la competencia como censurados en el momento en que ocurrió el evento de la competencia. En el modelo de peligro de subdistribución introducido por Fine y Gray¹ en 1999, tres tipos diferentes de eventos pueden ser discriminados, y las personas que experimentan un evento competidor permanecen en el riesgo establecido para siempre.

Un nomograma es una representación matemática de la relación entre tres o más variables^4. Los nomogramas médicos consideran el evento biológico y clínico como variables (por ejemplo, grado tumoral y edad del paciente) y generan probabilidades de un evento clínico (por ejemplo, recurrencia del cáncer o muerte) que se representa gráficamente como un modelo de pronóstico estadístico para un individuo determinado. Generalmente, un nomograma se formula sobre la base de los resultados de los peligros proporcionales de Cox modelo^5,6,7,8,9,10.

Sin embargo, cuando hay riesgos de la competencia, un nomograma basado en el modelo Cox podría no funcionar bien. Aunque varios estudios anteriores^11,12,13,14 han aplicado el nomograma de riesgo de la competencia para estimar la probabilidad de DCM, pocos estudios han descrito cómo establecer el nomograma basado en un modelo de riesgo de regresión competidora, y no hay ningún paquete existente disponible para lograr esto. Por lo tanto, el método que se presenta a continuación proporcionará un protocolo paso a paso para establecer un nomograma específico de riesgo de la competencia basado en un modelo de regresión de riesgo competidor, así como una estimación de la puntuación de riesgo para ayudar a los médicos en la toma de decisiones de tratamiento.

Protocolo

El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de ética del Hospital Jinhua, Escuela de Medicina de la Universidad de Zhejiang. Para este experimento, los casos se obtuvieron de la base de datos de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER). SEER es una base de datos de acceso abierto que incluye datos demográficos, de incidencia y de supervivencia de 18 registros de cáncer basados en la población. Nos registramos en el sitio web del SEER y firmamos una carta de garantía para adquirir los datos de investigación (12296-nov2018).

1. Fuente de datos

1. Obtenga casos de las bases de datos, así como permiso (si existe) para usar los casos de los registros.
   NOTA: Los datos de la cohorte se cargan en el archivo suplementario 1. Los lectores que ya tienen datos de supervivencia con riesgos de la competencia pueden omitir esta sección.

2. Instalación y carga de paquetes e importación de datos

NOTA: Realice los siguientes procedimientos basados en el software R (versión 3.5.3) utilizando los paquetes rms¹⁵ y cmprsk¹⁶ (http://www.r-project.org/).

1. Instale los paquetes rms y cmprsk R.
   >install.packages("rms")
   >install.packages("cmprsk")
2. Cargue los paquetes de R.
   >biblioteca("rms")
   >biblioteca("cmprsk")
3. Importe los datos de la cohorte.
   >Dataset<-read.csv(".../Cohort Data.csv") - datos de cohortes es el ejemplo

3. Nomograma basado en el modelo de regresión proporcional de riesgos de Cox

1. Establezca el modelo de regresión proporcional de peligros de Cox.
   NOTA: Las variables independientes (X) incluyen variables categóricas (variables ficticias, como raza) y variables continuas (como la edad). Los factores significativos en el análisis univariable se seleccionarán para su uso en análisis multivariable.
   1. Ajuste el modelo de peligros proporcionales de Cox a los datos. Establezca el modelo de regresión dura proporcional de Cox utilizando la función cph. El formato simplificado en R se muestra a continuación:
      > f0 <- cph(Surv(Survivalmonths, status) - factor1+ factor2+...,
      x-T, y-T, surv-T, data-Dataset)
      NOTA: La muerte se estableció como el estado en el código de ejemplo.
2. Desarrolle un Nomograma de Regresión Cox utilizando los comandos detallados a continuación.
   > nom <- nomogram(f0, fun-list(function(x) surv(24, x)...), funlabel-c("Tasa de supervivencia pronosticada de 2 años"...), maxscale-100, fun.at)
   > parcela (nom)
   NOTA: Tome como ejemplo la tasa de supervivencia pronosticada de 2 años.

4. Nomograma basado en el Modelo de Regresión de Riesgo Competitivo

1. Establezca el Modelo de Regresión de Riesgo Competitivo.
   1. Ajustar el modelo de regresión de riesgo de la competencia. Los lectores podrían incluir los factores que consideran importantes, este paso podría omitirse. En el ejemplo, se incluyen los factores significativos en el análisis univariable.
      NOTA: La variable de censura se codifica como 1 para el evento de interés y como 2 para el evento de riesgo de la competencia. Para facilitar el análisis, Scrucca y¹⁷ proporcionan una función R factor2ind(), que crea una matriz de variables indicadoras a partir de un factor.
   2. Para las variables categóricas, codificarlas cuidadosamente numéricamente al incluirlas en el modelo de la competencia. Es decir, para una variable categórica formada por niveles J, cree variables ficticias J-1 o variables de indicador.
   3. Para establecer un modelo de regresión de riesgo competidor, coloque las variables de pronóstico en una matriz. Utilice la función cbind() para concatenar las variables por columnas y encajarlas en el modelo de regresión de la competencia.
      >x <-cbind(factor2ind(factor1, "1"), factor2ind(factor2, "1")...)
      > mod<- crr (Survivalmonths, fstatus, failcode 1 o 2, cov1-x)
2. Trazar el nomograma de la competencia
   NOTA: El valor beta (β valor) es el coeficiente de regresión de un variato (X) en la fórmula de la regresión de peligros proporcionales de Cox. La puntuación X (efecto completo de la variable dependiente) y X.real (en puntos de tiempo especiales, por ejemplo, 60 meses, para predecir la función de incidencia acumulativa) se calculan a partir del modelo de regresión de Cox y, a continuación, se establece un nomograma.
   1. Utilice la función nomogram para construir Cox nom (como se indica en el paso 3.2).
   2. Reemplace X.beta y X.point, así como total.points, X.real y X.score del modelo de regresión de riesgo de la competencia.
      1. Obtenga la línea de base cif, que es cif(min). Consulte El archivo suplementario 2 para obtener más información.
         > x0-x
         > x0 <- as.matrix(x0)
         > lhat <- matrix(0, nrow á length(mod$uftime), ncol á nrow(x0))
         > for (j in 1:nrow(x0)) lhat[, j] <- cumsum(exp(sum(x0[j, ] ] * mod$coef)) * mod$bfitj)
         > lhat <- cbind(mod$uftime, 1 - exp(-lhat))
         > suv<-as.data.frame(lhat)
         > colnames(suv)<- c("time")
         > line24<-which(suv$time-"24")
         > cif.min24<-suv[line24,which.min(suv[line24,])]
      2. Sustituya X.beta y X.point.
         > lmaxbeta<-which.max(abs(mod$coef))
         > maxbeta<-abs(mod$coef[lmaxbeta])
         > race0<-0
         > nombres(race0)<-"race:1"
         > race.beta<-c(race0,mod$coef[c("race:2","race:3")])
         > race.beta.min<-race.beta[which.min(race.beta)]
         > race.beta1<-race.beta-race.beta.min
         > race.scale<-(race.beta1/maxbeta*100) - cómo se calcula la escala
         > nom$Race$Xbeta<-race.beta1
         > nom$Race$points<-race.scale.scale
         NOTA: Tomemos la raza como ejemplo.
      3. Reemplace el X.point total y X.real.
         > nom$total.points$x<-c(0,50,100, ...)
         > real.2y<-c(0.01,0.1,0.2,...)
         NOTA: Los reemplazos están de acuerdo con el valor minimax.
      4. Calcule la puntuación X y trace el nomograma.
         > score.2y<-log(log((1-real.2y),(1-cif.min24)))/(maxbeta/100)
         > nom$'2-año supervivencia'$x<-score.2y
         > nom$'2-año supervivencia'$x.real<-real.2y
         > nom$'2-año supervivencia'$fat<-as.character(real.2y)
         > parcela (nom)
         NOTA: X.score-log(log((1-X.real),(1-cif0)))/(maxbeta/100). Las ecuaciones para la X.score y la relación X.real se pueden calcular de acuerdo con la atribución intrínseca del modelo competidor (crr). Cif0 significa cif de línea base, que se calculará mediante la función predict.crr.

5. Análisis de subgrupos basados en la Puntuación de Riesgo de Grupo (GRS)

1. Calcular la puntuación de riesgo (RS)
   NOTA: Calcule la puntuación de riesgo para cada paciente sumando los puntos de cada variable. Los valores de corte se utilizan para clasificar la cohorte. Tomando 3 subgrupos como ejemplo, utilice la meta de paquete para dibujar una gráfica de bosque.
   1. Instalar y cargar los paquetes de R
      > install.packages("meta")
      > library("meta")
   2. Obtenga el GRS y divida la cohorte en 3 subgrupos.
      > d1<-Dataset
      > d1$X<-nom$X$puntos
      > #For ejemplo, d1$race[d1$race-1]<-nom$race$point[1]
      > d1$RS<-d1$race + d1$marry + d1$histología + d1$grademodify + d1$Tclassification + d1$Nclassification
      > d1$GRS<- cut(d1$RS, quantile(d1$RS, seq(0, 1,1/3)), include.lowest á TRUE, etiquetas 1:3)
   3. Dibuja la parcela del bosque. Obtenga el HR, LCI y UCI a través de la función crr.
      > subgrupo<-crr(ftime, fstatus, cov1, failcode-1)
      > HR<- summary(subgroup)$conf.int[1]
      > LCI<- resumen(subgrupo)$conf.int[3]
      > UCI<- resumen(subgrupo)$conf.int[4]
      > LABxx<-c("Bajo Riesgo", "Riesgo Medio", "Alto Riesgo")
      > xx<-metagen(log(HR), inferior a log(LCI), superior a log(UCI), studlab - LABxx, sm - "HR")
      > forest(xx, col.square á "negro", hetstat ,TRUE, leftcols - "studlab")

Resultados

Características de supervivencia de la cohorte de ejemplo
En la cohorte de ejemplo, se incluyeron en el análisis un total de 8.550 pacientes elegibles y la mediana del tiempo de seguimiento fue de 88 meses (intervalo, de 1 a 95 meses). Un total de 679 (7,94%) pacientes eran menores de 40 años y 7.871 (92,06%) pacientes tenían más de 40 años. Al final del ensayo, 7.483 (87,52%) pacientes seguían vivos, 662 (7,74%) murió a causa de un cáncer de mama, y 405 (4,74%) pacientes murieron debido a otras causa...

Discusión

El objetivo general del estudio actual era establecer un nomograma específico de riesgo de la competencia que pudiera describir las enfermedades del mundo real y desarrollar un modelo de evaluación individual conveniente para que los médicos abordaran las decisiones de tratamiento. Aquí, proporcionamos un tutorial paso a paso para establecer nomogramas basados en el modelo de regresión de Cox y el modelo de regresión de riesgo de la competencia y realizar más análisis de subgrupos. ¹⁸ introdujeron...