Estimación de la presión asistida por subarmónicos (SHAPE) con contraste mejorado mediante imágenes de ultrasonido con un enfoque en la identificación de la hipertensión portal

Summary

Se describe un protocolo para estimar de forma no invasiva las presiones ambientales utilizando imágenes de ultrasonido subarmónico de microburbujas de contraste infundidas (después de la calibración adecuada) con ejemplos de pacientes humanos con enfermedad hepática crónica.

Abstract

La medición no invasiva y precisa de las presiones dentro del cuerpo humano ha sido durante mucho tiempo un objetivo clínico importante pero difícil de alcanzar. Los agentes de contraste para imágenes de ultrasonido son microburbujas encapsuladas llenas de gas (diámetro < 10 μm) que atraviesan toda la vasculatura y mejoran las señales hasta en 30 dB. Estas microburbujas también producen oscilaciones no lineales a frecuencias que van desde el subarmónico (la mitad de la frecuencia de transmisión) hasta armónicos más altos. La amplitud subarmónica tiene una relación lineal inversa con la presión hidrostática ambiental. Aquí se presenta un sistema de ultrasonido capaz de realizar una estimación de presión asistida por subarmónicos (SHAPE) en tiempo real. Durante la infusión de agente de contraste por ultrasonido, se activa un algoritmo para optimizar las salidas acústicas. Después de esta calibración, las señales de microburbujas subarmónicas (es decir, SHAPE) tienen la mayor sensibilidad a los cambios de presión y se pueden usar para cuantificar la presión de forma no invasiva. La utilidad del procedimiento SHAPE para identificar la hipertensión portal en el hígado es el énfasis aquí, pero la técnica tiene aplicabilidad en muchos escenarios clínicos.

Introduction

Varios agentes de contraste de ultrasonido (UCA) diferentes están aprobados para uso clínico en cardiología (en particular opacificación ventricular izquierda) y radiología (en particular caracterización de lesiones hepáticas adultas y pediátricas) en todo el mundo. ¹ La sensibilidad y la especificidad de las imágenes de ultrasonido pueden mejorarse mediante la inyección intravenosa (IV) de microburbujas llenas de gas (diámetro < 10 μm) encapsuladas por una cubierta lipídica o proteica como UCA que atraviesan toda la vasculatura y mejoran las señales hasta en 30 dB. ¹ Estos UCA no solo mejoran las señales de ultrasonido retrodispersadas, sino que a presiones acústicas suficientes (> 200 kPa) también actúan como osciladores no lineales. Por lo tanto, se producirán componentes de energía significativos en los ecos recibidos que van desde frecuencias subarmónicas y armónicas hasta ultraarmónicas. ^1,2 Estos componentes de señal no lineales pueden extraerse de ecos de tejido y burbujas lineales (por ejemplo, utilizando inversión de pulso) y usarse para crear modalidades de imagen específicas de contraste, como imágenes subarmónicas (SHI), que reciben a la mitad de la frecuencia de transmisión (es decir, a f 0/2). ³ Nuestro grupo ha demostrado en ensayos clínicos en humanos que el SHI puede detectar el flujo sanguíneo en neovasos y arteriolas asociados con una variedad de tumores y tejidos. 4,5,6,7,8,9

Hemos abogado por el uso de UCAs no como trazadores vasculares, sino como sensores para la estimación no invasiva de la presión en el sistema circulatorio mediante la monitorización de las variaciones de amplitud de burbujas de contraste subarmónicas. ¹⁰ Esta técnica innovadora, llamada estimación de presión asistida por subarmónicos (SHAPE), se basa en la correlación lineal inversa entre la amplitud de las señales subarmónicas y la presión hidrostática (hasta 186 mmHg) medida para la mayoría de los UCA comerciales in vitro (r² > 0.90) como se resume en la Tabla 1. ^10,11 Sin embargo, cabe señalar que no todas las UCA presentan este comportamiento. En particular, se ha demostrado que las señales subarmónicas de la UCA SonoVue (conocida como Lumason en los Estados Unidos) aumentan inicialmente con aumentos de presión hidrostática, seguidos de una meseta y una fase decreciente. ¹² No obstante, SHAPE ofrece la posibilidad de permitir que los gradientes de presión en el corazón y en todo el sistema cardiovascular, así como la presión del líquido intersticial en los tumores, se obtengan de forma no invasiva. 13,14,15,16,17 Recientemente, implementamos una versión en tiempo real del algoritmo SHAPE en un escáner de ultrasonido comercial y proporcionamos una prueba de concepto de que SHAPE puede proporcionar estimaciones de presión in vivo con errores de menos de 3 mmHg en los ventrículos izquierdo y derecho de los pacientes. ^16,17

La mayor experiencia con SHAPE hasta la fecha ha sido para diagnosticar la hipertensión portal con más de 220 sujetos inscritos y los hallazgos iniciales confirmados en un ensayo multicéntrico. ^13,14 La hipertensión portal se define como un aumento en el gradiente de presión entre la vena porta y las venas hepáticas o la vena cava inferior superior a 5 mmHg, mientras que la hipertensión portal clínicamente significativa (CSPH) requiere un gradiente o su equivalente, un gradiente de presión venosa hepática (GPVV) ≥ 10 mmHg. ¹⁸ La CSPH se asocia con un mayor riesgo de várices gastroesofágicas, ascitis, descompensación hepática, descompensación postoperatoria y carcinoma hepatocelular. ^18,19 Los pacientes que desarrollan ascitis tienen una mortalidad del 50% a tres años y los que desarrollan infección espontánea del líquido ascitis tienen una mortalidad del 70% al año. Los pacientes con cirrosis tienen una incidencia anual del 5-10% de formación de várices gastroesofágicas y una incidencia anual de hemorragia del 4-15%; Cada episodio hemorrágico conlleva hasta un 20% de riesgo de muerte. ^18,19

Este manuscrito describe cómo llevar a cabo un estudio SHAPE utilizando equipos disponibles comercialmente y UCA con énfasis en la identificación de la hipertensión portal en el hígado de los pacientes. El procedimiento de calibración crítico requerido para lograr la mayor sensibilidad para estimar los cambios de presión se explica en detalle.

Protocol

Las juntas de revisión institucional de la Universidad Thomas Jefferson y el Hospital de la Universidad de Pensilvania aprobaron este protocolo. El protocolo cumple con la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro de Salud. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) emitió una aprobación de nuevo fármaco en investigación (IND # 124,465 a F. Forsberg) para este protocolo. GE Healthcare (Oslo, Noruega) proporcionó la UCA utilizada en esta investigación (Sonazoid; Tabla 1). El sonazoide no está aprobado por la FDA para ninguna aplicación clínica en los Estados Unidos, por lo que era necesario un IND. Otras UCA con aprobación de la FDA¹ se pueden usar fuera de etiqueta a discreción del médico tratante si se considera potencialmente clínicamente útil.

NOTA: El protocolo completo y el plan de análisis estadístico están disponibles en https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02489045. Número de registro del ensayo: NCT # 02489045.

1. Preparación de la asignatura

1. Revise las alergias o intolerancias conocidas a los medicamentos del sujeto, en particular cualquier alergia conocida a la UCA que se esté utilizando.
2. Excluir sujetos con condiciones cardiopulmonares inestables o que son generalmente médicamente inestables.
3. Coloque al sujeto en una camilla en posición supina.
4. Coloque una cánula de calibre 18 a 22 en una vena del brazo derecho o izquierdo del sujeto para la infusión de UCA.
5. Asegúrese de que los servicios de emergencia (por ejemplo, un carro de choque) estén disponibles dentro del hospital en caso de reacciones adversas agudas.
   NOTA: Los UCA son muy seguros con reacciones graves de tipo anafilactoide reportadas a una tasa de menos del 0.01%. ²⁰

2. Preparación de UCA (Específico para Sonazoide)

1. Preparar tres (3) viales con 48 μL de microburbujas (6 mL) para cada sujeto resuspendiendo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El UCA se suministra como polvo seco dentro de viales sellados de 10 ml. El espacio de cabeza de los viales contiene perfluorobutano.
   1. Perforar el tapón del vial de UCA con un quimiospike.
   2. Retire la tapa protectora del puerto de la jeringa del quimiospike y agregue 2 ml de agua estéril.
   3. Con la jeringa adherida al quimiopico, agite inmediatamente el producto durante 1 minuto para garantizar un producto homogéneo.
   4. Extraiga el producto en la jeringa y vuelva a inyectar el producto en el vial. Esto es para evitar la dilución del producto debido al volumen de espacio muerto en el quimiospike.
   5. Retire la jeringa del puerto de la jeringa y vuelva a colocar la tapa protectora. La concentración del UCA reconstituido es de 8 μL microburbujas/mL.
   6. Repita el procedimiento de reconstitución para los otros 2 viales.
2. Use solución salina (solución de NaCl al 0,9%) para llenar los tubos de conexión antes de conectarlos a una llave de paso de 3 vías. La llave de paso se conectará al tubo de extensión que conduce a la cánula.
3. Extraiga los tres (3) viales de UCA suspendido en una jeringa de 10 ml, colóquela en una bomba de jeringa al mismo nivel o debajo del paciente, y conéctela directamente a la llave de paso.
4. Después de la ecografía inicial y después de que se haya abierto la llave de paso, infundir la solución de NaCl a una velocidad de 120 ml / hora y coinfundir sonazoide a una velocidad de 0.024 μL por kg de peso corporal por minuto (velocidad de infusión de suspensión de 0.18 ml / kg / hora).
   NOTA: Esta velocidad de infusión fue seleccionada en base a las experiencias previas de nuestro grupo con infusión de Sonazoide en sujetos con hipertensión portal sometidos a SHAPE^13,14,21. El procedimiento exacto de resuspensión y el método de infusión variarán según la UCA utilizada.

3. Imágenes de ultrasonido iniciales

1. Encienda un escáner de ultrasonido (por ejemplo, Logiq E10, versión R2) y seleccione la sonda curvilínea C1-6-D.
2. Seleccione un ajuste preestablecido abdominal en el ecógrafo y utilice una matriz curvi-lineal (típicamente con un ancho de banda de 1-6 o 2-8 MHz) para adquirir imágenes en escala de grises tanto del portal como de una vena hepática en el mismo plano de imagen y a profundidades similares (Figura 1). Esto generalmente se logra mejor a través de un enfoque subcostal.
3. Optimizar las imágenes en base a las Buenas Prácticas Clínicas y tener cuidado de seleccionar la región de la vena hepática lejos de la vena cava inferior para evitar la influencia del flujo retrógrado.

4. Imágenes SHI y SHAPE

1. Active el modo de imagen de contraste SHI en modo de pantalla dual (es decir, ejecutando el modo B en tiempo real y SHI simultáneamente) utilizando el botón del panel táctil Contraste subarmónico y active el modo Contraste. A continuación, seleccione SUBH-AM en el control giratorio.
   1. Realizar SHI a una frecuencia de transmisión de 2,5 MHz y obtener las señales recibidas a 1,25 MHz.
   2. Utilice la forma de pulsos para maximizar la generación de señales de microburbujas subarmónicas, como una onda cuadrada filtrada binomial de ventana gaussiana con ^Sonazoide,21 pero esto depende del escáner y la UCA. ¹⁷
      NOTA: Es posible que la elección de la frecuencia de imagen y la forma del pulso no esté disponible para los usuarios finales.
2. Confirme la permeabilidad de la vena portal y hepática, así como la presencia de microburbujas, que pueden tardar hasta 1-2 minutos desde el inicio de la infusión.
3. Active el código de optimización automatizada de SHAPE para optimizar SHAPE compensando la profundidad y la atenuación variables. ^22,23 Seleccione Análisis TIC en el panel táctil seguido de F6 y, a continuación, el botón k.
4. El algoritmo de optimización SHAPE adquirirá datos subarmónicos para cada nivel de salida acústica. Una vez completada la adquisición de datos, coloque un ROI en la vena del portal en la ventana de muestra de contraste (arriba a la izquierda en la pantalla Análisis TIC).
   1. Trazar los datos subarmónicos promedio dentro del ROI en función de la salida acústica y ajustar una curva logística a los datos. Seleccione el punto de inflexión de esta curva (o más bien el pico en la curva derivada que se muestra debajo) como la potencia optimizada, ya que se ha demostrado que este es el punto de mayor sensibilidad SHAPE. ^22,23 Uno de estos conjuntos de curvas se muestra en la Figura 2.
5. Ajuste la potencia de salida acústica al valor identificado en el paso 4.4.1, lo que garantizará el cambio máximo en las amplitudes subarmónicas en función de la presión ambiental (es decir, maximizar la sensibilidad de SHAPE).
6. Adquirir datos subarmónicos de las microburbujas (es decir, SHAPE) en segmentos de 5-15 s durante la infusión de la suspensión UCA (Figura 3).

5. Tratamiento de datos SHAPE

1. Una vez adquirido el cine-loop SHI optimizado (paso 5.6), seleccione "TIC Analysis" (Análisis TIC) en el panel táctil.
   1. Asegúrese de que "Seguimiento de movimiento" esté activado en el panel táctil, que ajusta la posición ROI de cada fotograma para compensar cualquier respiración u otro movimiento.
   2. Asegúrese de que dB está seleccionado como unidad para el eje Y en las trazas de la ventana de análisis.
2. En la ventana de muestra de contraste (arriba a la izquierda de la pantalla) seleccione ROI idénticos (las regiones elípticas son predeterminadas) dentro de las venas hepática y porta. En la ventana de análisis (a la derecha) la señal subarmónica (en dB) dentro de cada recipiente se promedia en todas las tramas en un ancho de banda de 0,5 MHz alrededor de 1,25 MHz.
3. Calcule el gradiente SHAPE final (en dB) como la diferencia en la señal subarmónica media entre el ROI de la vena hepática y la vena porta. Según los estudios actuales, el punto de operación óptimo para identificar CSPH es -0.11 dB y la ecuación de regresión lineal es HVPG = 0.81 x SHAPE + 9.43. ¹⁴ Es importante tener en cuenta que este límite y ecuación dependen tanto del escáner como de la UCA.

Results

Al igual que con todos los exámenes de imágenes de ultrasonido, la primera consideración para la SHAPE hepática es obtener las mejores imágenes de escala de grises de referencia posibles de la región objetivo y asegurarse (utilizando imágenes Doppler) de que no haya derivaciones venosas portales intrahepáticas u otras anomalías vasculares presentes. En el caso de la imagen hepática para el diagnóstico de la hipertensión portal, la clave es visualizar tanto la vena porta como una vena hepática a la misma profundidad para ...

Discussion

La medición no invasiva y precisa de las presiones dentro del cuerpo humano ha sido durante mucho tiempo un objetivo clínico importante pero difícil de alcanzar. El protocolo para mediciones SHAPE presentado aquí logra este objetivo. El componente más crítico del procedimiento SHAPE es el algoritmo de optimización, ya que los datos subarmónicos no adquiridos en la potencia acústica óptima se correlacionarán mal con las presiones hidrostáticas. 17,22,23 La versión inicial de este software implemen...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Jeringa de 2 mL	Becton Dickinson	309637	Se utiliza para reconstituir Sonazoid
Jeringa llena de solución salina de 10 mL	Becton Dickinson	306545	Se utiliza para la línea de lavado para verificar el acceso intravenoso
Bolsa de solución salina de 500 mL	Baxter Healthcare Corp	2131323	Se utiliza para la coinfusión con Sonazoid
C1-6-D sonda curvi-lineal	GE Healthcare	H40472LT	Se utiliza para imagen hepática
Chemoprotect Spike	Codan USA	C355	Chemospike utilizado para reconstituir Sonazoid
Discofix C Blue	B. Braun Medical Inc	16494C	llave de paso de 3 vías
Intrafix Safeset 180 cm	B. Braun Medical Inc	4063000	Tubo de infusión
Ecógrafo Logiq E10	GE Healthcare	H4928US	Se utiliza para imágenes de ultrasonido convencionales, así como para SHI y SHAPE
Jeringa Luer lock de 10 ml	Becton Dickinson	300912	Para la infusión de Sonazoid
Bomba de jeringa Medfusion 3500	Smiths Medical	3500-500	Se utiliza para infundir Sonazoid a 0,18 mL/kg/hora
Tubo perfusor-leitung de 150 mm	B. Braun Medical Inc	8722960	Línea de extensión que permite la conexión de la jeringa a la vía intravenosa del paciente acceso
al software SHI/SHAPE	GE Healthcare	H4920CI	software de imagen específico para el contraste Sistema de
infusión Sigma Spectrum	Baxter Healthcare Corp	35700BAX	Bomba utilizada para la co-infusión de solución salina a 120 mL/hora
Sonazoid	GE Healthcare		Agente de contraste de ultrasonido a base de microburbujas lleno de gas
agua estéril, 2 mL	B. Braun Medical Inc		Se utiliza para reconstituir
el gel de ultrasonido	Cardinal Health	USG-250BT	Se utiliza para el contacto entre la sonda y
el paciente Cánula Venflon IV 22GA	Becton Dickinson	393202	Aguja para obtener acceso intravenoso