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Artículo de método

Inducción y evaluación de discinesias inducidas por levodopa en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson

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⸱

DOI:

10.3791/62970

⸱

14 de octubre de 2021

 ,  , 
1Department of Translational Neuroscience, College of Human Medicine, Michigan State University, 2Hauenstein Neuroscience Center, Mercy Health Saint Mary's

En este artículo

Resumen

Este artículo describe métodos para inducir y evaluar discinesias inducidas por levodopa en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson. El protocolo ofrece información detallada sobre la intensidad y la frecuencia de una variedad de comportamientos discinéticos, tanto distónicos como hipercinéticos, proporcionando una herramienta confiable para probar tratamientos dirigidos a esta necesidad médica no satisfecha.

Resumen

La levodopa (L-DOPA) sigue siendo la terapia estándar de oro utilizada para tratar los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson (EP). Sin embargo, los movimientos involuntarios no deseados conocidos como discinesias inducidas por L-DOPA (LID) se desarrollan con el uso prolongado de este precursor de dopamina. Se estima que la incidencia de LID aumenta a aproximadamente el 90% de los individuos con EP dentro de los 10-15 años posteriores al tratamiento. Comprender los mecanismos de esta enfermedad y desarrollar tratamientos antidiscinesia novedosos y efectivos requiere un modelado consistente y preciso para las pruebas preclínicas de intervenciones terapéuticas. Aquí se presenta un método detallado para la inducción confiable y la calificación integral de los LID después de la lesión nigral inducida por 6-OHDA en un modelo de rata de EP. La evaluación confiable de LID en ratas proporciona una herramienta poderosa que se puede utilizar fácilmente en todos los laboratorios para probar terapias emergentes centradas en reducir o eliminar esta carga común inducida por el tratamiento para las personas con EP.

Introducción

Aunque han pasado más de 50 años desde que la levodopa (L-DOPA) se introdujo por primera vez como tratamiento para individuos con EP 1,2, sigue siendo la terapia más efectiva para los síntomas motores parkinsonianos. Los síntomas motores clínicos asociados con la EP provienen de la pérdida de neuronas dopaminérgicas (DA) en la sustancia negra (SN) pars compacta, lo que resulta en la disminución dramática de la dopamina disponible en el cuerpo estriado. L-DOPA restaura eficazmente los niveles de DA estriatal, lo que resulta en un beneficio motor temprano en la enfermedad 3,4. Inoportunamente, con el tratamiento a largo plazo, la mayoría de las personas con EP desarrollarán discinesias inducidas por L-DOPA (LID), incluyendo corea, distonía y atetosis, que a menudo afectan significativamente las actividades de la vida diaria 5,6,7.

Si bien existen varios modelos conductuales de LID en roedores, las diferencias en el modelado y la evaluación del comportamiento de los LID han puesto en duda la reproducibilidad de los resultados entre laboratorios, así como la confiabilidad de estas herramientas experimentales para la investigación preclínica de la EP. Desarrollado en asociación con un especialista en trastornos clínicos del movimiento8, el protocolo actual es un método sencillo para la inducción y calificación de LID y es apropiado para su uso en un modelo de rata de EP que utiliza lesiones nigrales unilaterales inducidas por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) 9,10. La escala de calificación LID proporcionada aquí incluye la puntuación tanto para la intensidad como para la frecuencia del comportamiento discinético en varias partes individuales del cuerpo. También se proporciona información pertinente sobre la optimización del flujo de trabajo de los experimentos y el cuidado y manejo adecuados de los animales parkinsonianos y discinéticos.

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Protocolo

Los animales aquí presentados fueron mantenidos y manipulados de acuerdo con los lineamientos institucionales. Todos los procedimientos de animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad Estatal de Michigan (IACUC) en cumplimiento con las regulaciones federales y estatales.

1. Confirmación sin fármacos del estado de la lesión 6-OHDA

  1. Prueba de colgado de la cola postural 11,12,13
    NOTA: Evalúe el estado de la lesión al menos 1 semana después de la inducción de la lesión 6-OHDA (ver 9,10,35 para obtener detalles sobre la lesión) en sujetos experimentales (por ejemplo, macho o hembra, ratas adultas Sprague Dawley o Fisher 344).
    1. Suspenda a la rata aproximadamente 6 cm por encima de su jaula, sosteniéndose firmemente en la base de la cola, durante ~ 5 s.
    2. Registre la dirección de la contorsión del cuerpo como + para un animal lesionado con éxito que gira contralateral al lado lesionado y - por falta de torsión o torsión en ambas direcciones.
    3. NOTA: Estas pruebas son opcionales pero recomendadas. Consulte 14,15,16,17 para obtener opciones/variaciones adicionales de pruebas sin drogas.
  2. Prueba de arrastre de ajuste de pasos (adaptada de16)
    NOTA: Evalúe el estado de la lesión al menos 1 semana después de la inducción unilateral de la lesión 6-OHDA en sujetos experimentales (por ejemplo, macho o hembra, adulto Sprague Dawley o Fisher 344 ratas).
    1. Sostenga a la rata por la base de su cola, elevando los pies traseros de la superficie en ~ 6 cm; arrastre hacia atrás a través de una superficie plana, lisa pero no resbaladiza, ~ 75 cm, más de 5 a 10 s.
    2. Observe y registre el número de movimientos de ajuste de golpeteo / paso de cada anteojo durante tres pruebas repetidas.
    3. Puntúe al sujeto como + para una lesión unilateral exitosa cuando se observan 0-2 golpes de anteojo contralateral al lado lesionado, junto con un golpeteo rápido (~ 10 golpecitos) desde el prepeso ipsilateral hasta el lado lesionado (por ejemplo, los animales lesionados unilateralmente en el lado izquierdo muestran déficit de golpeteo (0-2 golpecitos) con el antebrazo derecho contralateral).
    4. Por el contrario, puntúe de moderado a rápido (5-10 golpecitos) de ambas patas delanteras como - para indicar el estado de la lesión incompleta o desconocida.
      NOTA: Un animal ansioso puede mostrar golpeteo rápido / ajuste de pasos incluso si se lesiona con éxito. Si se sospecha esto, coloque a la rata de nuevo en la jaula de su casa y vuelva a probar ≥30 minutos más tarde.

2. Preparación de reactivos y suministros

  1. Determinar el clorhidrato de éster metílico de L-3,4-dihidroxifenilalanina (levodopa o L-DOPA) y el clorhidrato de benserazida, una dosis periférica de la descarboxilasa (ver Tabla de Materiales), la frecuencia de clasificación y el cronograma experimental que sea apropiado para la pregunta de investigación 12,18,19,20 (Figura 1).
    NOTA: Se pueden plantear preguntas de investigación para buscar cualquier cantidad de preguntas que van desde preguntar si una terapia específica podría reducir el LID existente o prevenir la inducción del LID. También pueden explorar si la eficacia terapéutica depende de la dosis de levodopa o si la expresión de LID y / o la eficacia terapéutica varían según el sexo, la especie y la edad del sujeto.

figure-protocol-1
Figura 1: Ejemplo de línea de tiempo de tratamiento. Ejemplo de línea de tiempo de escalada de dosis de L-DOPA de 12 semanas en la duración total, con 8 semanas de inyecciones de L-DOPA que comienzan 3 semanas después de la lesión de 6-OHDA y 4 semanas después del tratamiento experimental. En este ejemplo, la L-DOPA se inyecta por vía subcutánea 5 veces por semana (de lunes a viernes) aproximadamente a la misma hora cada día, durante 2 semanas con cada dosis prescrita de L-DOPA (3, 6, 9 y 12 mg / kg). Las clasificaciones de LID conductuales se llevan a cabo en los días 1, 6 y 10 de cada nivel de dosis de L-DOPA. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

  1. Pesar a las ratas semanalmente para calcular la cantidad apropiada de medicamentos en función de los cambios de peso en curso durante el estudio.
    NOTA: Debido al aumento de la actividad en ratas LID +, existe la posibilidad de perder peso con tratamientos A largo plazo con L-DOPA. Si se produce una pérdida de peso, proporcione a las ratas golosinas nutricionalmente completas y altamente sabrosas (consulte la Tabla de materiales) después de las inyecciones de L-DOPA.
  2. Calcule la cantidad de L-DOPA y benserazida requerida para cada concentración semanal, pesando alícuotas liofilizadas para cada día de inyección y almacenándolas en combinación durante 1-2 semanas a -20 °C en viales de vidrio ámbar hasta el día del tratamiento.
    NOTA: La dosis objetivo es de 12 mg/kg o 12 mg de L-DOPA/1000 g de peso corporal. Ejemplo de cálculos para determinar la cantidad de L-DOPA y solución salina necesaria para cada día de una semana utilizando 12 mg de L-DOPA/kg de peso corporal a un volumen de inyección de 1 cc/kg de peso de rata se da en el Archivo Complementario 1.

3. Configuración de la habitación y la jaula

  1. En el primer día de tratamiento con L-DOPA 3-4 semanas después de la cirugía de lesión 6-OHDA, transfiera las ratas a una sola vivienda, incluido el enriquecimiento aprobado por IACUC.
  2. Mantener en una sola vivienda durante todo el estudio para evitar la interferencia de los compañeros con las evaluaciones de comportamiento.
  3. En los días de clasificación LID, coloque las jaulas domésticas en un estante de alambre de acero, giradas en un ángulo de aproximadamente 45 ° para una visualización óptima de la rata (Figura 2A). Voltee las etiquetas de identificación (Figura 2B) hacia arriba y retire las botellas de agua, los estantes de alimentos y todos los tipos de enriquecimiento en la jaula (Figura 2C) para evitar interferencias con las evaluaciones de comportamiento.

figure-protocol-2
Figura 2: Ejemplo de la jaula configurada para las clasificaciones LID de experimentos con ratas a gran escala. (A) Se pueden configurar múltiples jaulas para la clasificación LID utilizando grandes bastidores de metal que permiten una visualización óptima de cada animal. Las jaulas deben separarse en un ángulo de 45 ° con tarjetas de identificación volteadas hacia arriba (B), alimentos, botellas de agua, materiales de anidación y otros enriquecimientos eliminados para limitar la oscuridad visual de la rata y las distracciones para la rata mientras se examinan los comportamientos discinéticos (C). Los bastidores de metal deben estar a unos pocos pies de distancia de cualquier pared para permitir que el evaluador examine a la rata en la parte delantera o trasera de la jaula según sea necesario. Es esencial etiquetar los aparatos de enriquecimiento (por ejemplo, casas de retiro de ratas rojas C) con identificaciones de animales individuales para reemplazarlos en la misma jaula de la que provienen. Esto es particularmente importante cuando se usan animales de diferentes sexos para no aumentar el estrés de los sujetos experimentales. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

4. Inyecciones de levodopa y clasificación de discinesia

  1. Inyecciones subcutáneas de L-DOPA21,22
    1. Inmediatamente antes de la inyección diaria de L-DOPA, agregue el volumen apropiado de solución salina estéril a la mezcla de L-DOPA y benserazida liofilizada prepesada en el vial de ámbar y agite bien durante 10 s (paso 2.3).
      NOTA: El volumen de inyección objetivo es de 1 ml/1000 g de peso corporal (con 12 mg de L-DOPA por ml). El volumen de la solución salina estéril dependerá del número de animales por estudio.
    2. Llene jeringas individuales (por ejemplo, 1.0 o 0.5 ml con aguja de 26 G) con el volumen requerido para cada animal (1 ml / kg de peso de rata) y etiquete cada jeringa con identificación individual del animal.
      NOTA: Mantenga las jeringas llenas protegidas de la luz en bolsas estériles hasta el momento de la inyección. L-DOPA se oxida rápidamente en presencia de oxígeno y luz en un ambiente acuoso 23,24,25,26.
    3. Lleve la primera jaula al banco de inyección.
    4. Retire la rata de su jaula y colóquela en la superficie de inyección.
    5. Sujete suavemente la cabeza y los hombros contra la superficie sobre la que descansa la rata con la palma de la mano no dominante.
    6. Suavemente, desalivie la piel de la espalda que recubre las escápulas con el pulgar y el índice de la mano no dominante, inyecte volumen de L-DOPA con la mano dominante en el espacio subcutáneo entre / debajo de los dedos, manteniendo la aguja lo más paralela posible al cuerpo para evitar la inyección intramuscular.
      NOTA: Las ratas no son anestesiadas antes de la inyección.
    7. Deseche cada jeringa individual usada en un recipiente afilado.
    8. Reemplace a la rata en su jaula individual y agregue golosinas nutricionalmente completas, excepto en los días de calificación LID para evitar interferencias con las evaluaciones de comportamiento hasta después de que se completen las calificaciones.
    9. Establezca el temporizador durante 1-2 minutos dependiendo del tiempo de calificación deseado y el número de ratas en el estudio en los días de calificación. Recupere la siguiente jaula e inyecte a la siguiente rata cuando el temporizador lo indique.
    10. Repita esto, inyectando una rata cada 1-2 minutos, hasta que se inyecten todas las ratas.
  2. Clasificación de discinesia inducida por levodopa después de la inyección
    1. Califique la intensidad (Tabla 1) y la frecuencia (Tabla 2) de los movimientos de discinesia distónica e hipercinética en el número deseado de puntos de tiempo, que deben incluir el inicio inicial del comportamiento LID, el comportamiento máximo y la fase de disminución (consulte el Archivo Complementario 2 para un ejemplo de hoja de registro de calificación LID).
    2. Para ratas Sprague Dawley o Fisher 344 adultas macho y hembra, y un tamaño de muestra de N = 40 ratas, comience las clasificaciones de discinesia 20 minutos después de la primera inyección de L-DOPA, y luego a intervalos de 50 minutos hasta 220 o 270 minutos después de la inyección, dependiendo de cuándo los comportamientos lid hayan disminuido en el 90% -100% de las ratas.
    3. Si utiliza intervalos de clasificación de 1 minuto, establezca un temporizador durante 1 minuto. Califica a la primera rata durante un minuto. Muévete a la siguiente rata y puntúala durante 1 minuto. Continúe a través de todas las ratas, clasificando durante intervalos de 1 minuto.
    4. Coloque un temporizador al lado de la jaula visiblemente para que se pueda observar la intensidad del comportamiento LID (Tabla 1) mientras estima la frecuencia de cualquier comportamiento dado (Tabla 2) durante el período de calificación.
    5. Después de que se completen las clasificaciones para el primer punto de tiempo, comience de nuevo con la primera rata en el siguiente punto de tiempo (por ejemplo, 70 minutos después de la inyección) y continúe en el intervalo deseado (por ejemplo, cada 50 minutos) hasta que se completen todos los puntos de tiempo.
      NOTA: Debido a la superposición de las tareas de inyección de L-DOPA y clasificación LID, se necesitan dos personas en los días de calificación, una para inyectar y otra para calificaciones de comportamiento.

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Resultados

Los LID en ratas parkinsonianas pueden manifestarse como una variedad de movimientos involuntarios anormales (AIM), incluidos comportamientos distónicos, hipercinéticos y estereotípicos. Los criterios de calificación LID para tales comportamientos se presentan aquí para incluir tanto la intensidad (Tabla 1) como la frecuencia (Tabla 2). Esto proporciona una puntuación general de gravedad lid para cada rata que refleja tanto la calidad (intensidad) como la cantidad de tiempo dedicado a pa...

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Discusión

Aquí se presentan detalles para la inducción reproducible y la calificación de LID en un modelo de rata parkinsoniana después de la lesión unilateral de 6-OHDA del sistema DA nigrostriatal. Si bien una vez se pensó que los roedores no desarrollaron LID y que la asimetría rotacional puede ser el análogo de LID en ratas31, los modelos de ratas y ratones se han caracterizado en las últimas dos décadas y son una herramienta bien aceptada para la investigación de LID 15,32,33,34.

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Divulgaciones

No se declararon conflictos de intereses.

Agradecimientos

Queremos reconocer las luchas de todas las personas con enfermedad de Parkinson y la fuerza y resiliencia que muestran todos los días, especialmente el amado padre de KSC, Mark Steece. El trabajo representado aquí fue apoyado por el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NS090107, NS110398) y el Programa Internacional de Subvenciones de Investigación de la Fundación de la Enfermedad de Parkinson, ahora la Fundación de Parkinson. También nos gustaría agradecer a Molly VanderWerp por su excelente asistencia editorial.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
  Grapas de temporizador digital de 100 minutos1111764
  Compass CX Compact ScaleOhaus30428202
5-(2-aminoetil)-1,2,4-bencenotriol, monohidrobromuroCayman Chemicals253306-OHDA es una neurotoxina catecolaminérgica que se utiliza para inducir lesiones dopaminérgicas y síntomas parkinsonianos en roedores.
Jaulas Allentown, LLCRat900Las jaulas Allentown brindan la capacidad de ver a las ratas desde todos los lados.
Bandejas para alergólogos BD con aguja fija permanentementeBDBD 305540Para inyecciones subcutáneas de L-DOPA
Clorhidrato de benserazidaSigma-AldrichB7283La benserazida es un inhibidor periférico de la descarboxilasa utilizado con L-DOPA para inducir discinesia en modelos de EP en roedores.
Viales de centelleo de vidrio ámbarThermo ScientificB7921Se utiliza para el almacenamiento de L-DOPA/benserazida a -20 °C; C hasta que se mezcle con solución salina estéril.
Clorhidrato de éster metílico de L-3,4-dihidroxifenilalaninaSigma-AldrichD1507El éster metílico de L-3,4-dihidroxifenilalanina es un precursor de  L-DOPA que atraviesa la barrera hematoencefálica y se utiliza para tratar los síntomas parkinsonianos en roedores.
Paper Mate Sharpwriter PortaminasGrapas107250
Golosinas de enriquecimiento nutricionalmente completo para roedoresBio-ServF05478
Cubitera redonda con tapa, 2,5 LGrapas
cablede1227770
Estanterías móviles de 6' de largoUlineH9488Anchura/Altura ajustable a la necesidad/número de ratas por experimento
Solución salina estéril 0,9%Covidien/Argyle1020Para mezclar con L-DOPA/benserazida antes de las inyecciones subcutáneas.
de plástico estándar para 432129 con acero

Referencias

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Discinesia inducida por levodopacalificación de la discinesiatratamiento con L-DOPAmovimientos involuntarios anormaleslesión por 6-OHDAevaluación conductualinyección subcutáneamecanismos moleculares
Inducción y evaluación de discinesias inducidas por levodopa en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson
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