Artículo de método

Reconstrucción computacional de islotes pancreáticos como herramienta de análisis estructural y funcional

DOI:

10.3791/63351

⸱

9 de marzo de 2022

 ,  , 
1Department of Electrical Engineering, Universidad Autónoma Metropolitana

En este artículo

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

En este protocolo, los islotes pancreáticos se reconstruyen y analizan utilizando algoritmos computacionales implementados en una aplicación multiplataforma dedicada.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Las propiedades estructurales de los islotes pancreáticos son clave para la respuesta funcional de las células secretoras de insulina, glucagón y somatostatina, debido a sus implicaciones en la comunicación intraisleta a través de la señalización eléctrica, paracrina y autocrina. En este protocolo, la arquitectura tridimensional de un islote pancreático se reconstruye en primer lugar a partir de datos experimentales utilizando un nuevo algoritmo computacional. A continuación, se obtienen las propiedades morfológicas y de conectividad del islote reconstruido, como el número y los porcentajes de los diferentes tipos de células, el volumen celular y los contactos de célula a célula. Luego, la teoría de redes se utiliza para describir las propiedades de conectividad del islote a través de métricas derivadas de la red, como el grado promedio, el coeficiente de agrupamiento, la densidad, el diámetro y la eficiencia. Finalmente, todas estas propiedades se evalúan funcionalmente a través de simulaciones computacionales utilizando un modelo de osciladores acoplados. En general, aquí describimos un flujo de trabajo paso a paso, implementado en IsletLab, una aplicación multiplataforma desarrollada específicamente para el estudio y simulación de islotes pancreáticos, para aplicar una novedosa metodología computacional para caracterizar y analizar islotes pancreáticos como complemento al trabajo experimental.

Introducción

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El páncreas se divide en regiones conocidas como cabeza, cuello, cuerpo y cola, cada una con diferentes estructuras, funciones y posición anatómica 1,2. Desde un punto de vista funcional, el páncreas se puede dividir en sistemas endocrinos y exocrinos, siendo el primero responsable de la secreción de hormonas críticamente involucradas en la regulación de la homeostasis de la glucosa, mientras que el segundo contribuye a la digestión de los alimentos a través de la secreción de enzimas en el duodeno1. Los islotes pancreáticos constituyen el tejido endocrino del páncreas y son responsables de la secreción de glucagón, insulina y somatostatina, secretadas por las células ɑ, β y δ, respectivamente3. Además de sus mecanismos reguladores intrínsecos, estas células se regulan a través de la comunicación eléctrica directa (entre las células β y las células β y δ), y también por señalización paracrina y autocrina 4,5,6. Ambos mecanismos dependen en gran medida de la arquitectura de los islotes (es decir, de la composición y organización de los diferentes tipos de células dentro del islote)7,8. Es importante destacar que la arquitectura de los islotes se altera en presencia de diabetes, lo que probablemente perturbe la comunicación intraislet como resultado 9,10.

El estudio de los islotes pancreáticos implica una amplia gama de metodologías experimentales. Entre ellas, el uso de técnicas de fluorescencia para determinar el número, ubicación y tipo de las diferentes células del islote ha permitido estudiar las propiedades estructurales y morfológicas de los islotes pancreáticos 11,12,13 y conocer mejor las implicaciones funcionales en la salud y la enfermedad. Como complemento, en las últimas décadas se han utilizado modelos computacionales de células pancreáticas 14,15,16 y, más recientemente, de islotes pancreáticos 12,17,18,19 para evaluar aspectos difíciles o incluso imposibles de abordar experimentalmente.

En este protocolo, nuestro objetivo es cerrar la brecha entre el trabajo experimental y computacional al delinear una metodología para reconstruir arquitecturas de islotes, analizar sus propiedades morfológicas y de conectividad a través de métricas cuantitativas y realizar simulaciones básicas para evaluar las implicaciones funcionales de las propiedades de los islotes.

El protocolo que se describe a continuación se basa en algoritmos computacionales diseñados específicamente para el estudio de islotes pancreáticos. En resumen, en el primer paso del protocolo, la arquitectura de los islotes se reconstruye a partir de datos experimentales utilizando el algoritmo propuesto recientemente por Félix-Martínez et al.19 en el que se obtienen posiciones nucleares obtenidas mediante tinción de 4′,6-diamidino-2-fenilindol (DAPI) y tipos celulares identificados mediante inmunofluorescencia (descritos en detalle por Hoang et al.11,12 ) se procesan en un procedimiento de optimización iterativa. Esto lleva a determinar el tamaño y la posición óptimos de cada célula y obtener un islote compuesto por células no superpuestas. En segundo lugar, sobre la base de la arquitectura reconstruida, se identifican contactos de celda a celda para determinar las propiedades de conectividad y generar la red de islotes correspondiente que permite al usuario obtener métricas cuantitativas para describir mejor la arquitectura de islotes (los detalles sobre el algoritmo de reconstrucción se pueden consultar en el trabajo original sobre el tema19). Finalmente, se realizan simulaciones funcionales básicas utilizando el enfoque de modelado propuesto por Hoang et al.12 en el que, en base a la naturaleza pulsátil de la secreción hormonal observada experimentalmente20,21, cada célula es tratada como un oscilador, y por lo tanto el islote se representa como una red de osciladores acoplados siguiendo las propiedades de conectividad del islote reconstruido.

Dada la complejidad computacional de los algoritmos utilizados en este protocolo, todos los pasos implicados se han implementado en una aplicación independiente22 con el objetivo principal de acercar estas herramientas computacionales a todos los lectores interesados independientemente de su nivel de experiencia en el uso de software especializado o lenguajes de programación.

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Protocolo

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NOTA: En la figura 1 se muestra un diagrama esquemático del protocolo. Una descripción paso a paso es la siguiente (consulte el Archivo complementario 1 para obtener detalles sobre los paneles de control utilizados en cada paso del protocolo).

figure-protocol-1
Figura 1: Diagrama de flujo. Un diagrama de flujo que describe el orden secuencial del protocolo tal como se implementa en IsletLab. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

1. Instalación de IsletLab en Linux

NOTA: Siga las instrucciones dadas en las secciones 2 y 3 del Archivo complementario 2 para instalar IsletLab en Windows o macOS.

  1. Abra un navegador de Internet y vaya a https://github.com/gjfelix/IsletLab. Descargue y extraiga los archivos del repositorio de IsletLab.
    NOTA: El Archivo Suplementario 3 incluye una copia de la versión de IsletLab utilizada en este protocolo.
  2. Compruebe que los compiladores gcc y nvcc están instalados. Abra un terminal y escriba los siguientes comandos:
    gcc --versión
    nvcc --versión
    Siga las instrucciones enumeradas en la sección 1 del archivo complementario 2 si el sistema no reconoce alguno de estos comandos.
  3. Descargue e instale la plataforma de ciencia de datos (consulte la Tabla de materiales). Abra un terminal y vaya a la carpeta IsletLab.
  4. Cree un nuevo entorno escribiendo el siguiente comando en el terminal:
    conda env create -f isletlabgui_v1.0.yml
  5. Active el nuevo entorno escribiendo:
    conda activar isletlab_v1.0
  6. Inicie la aplicación IsletLab escribiendo el siguiente comando en el terminal (consulte la Figura 2 para obtener una descripción de la ventana principal):
    python isletlabgui_v1.0.py

figure-protocol-2
Figura 2: La interfaz de usuario de IsletLab. La interfaz se compone de tres paneles principales: configuración (1), estadísticas (2) y gráficos (3). La barra de herramientas de gráficos (4) se encuentra en la parte inferior del panel de gráficos. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

2. Reconstrucción de islotes

  1. Prepare los datos de entrada. Organice los datos de los islotes de entrada (es decir, los tipos de celda y las coordenadas tridimensionales (3D)) en un archivo de cuatro columnas en el que la columna 1 contiene el tipo de celda (codificada como 11: ɑ-cell, 12: β-cell, 13: δ-cell) y las columnas 2 a 4 contienen las coordenadas x, y y z, respectivamente (consulte un extracto de un archivo de entrada en la sección 5 del Archivo suplementario 2 o el archivo de prueba de entrada incluido en el repositorio isletLab).
  2. Asegúrese de que el archivo de entrada no incluya encabezados de columna. Utilice el archivo de entrada de ejemplo incluido en el repositorio de IsletLab para seguir el protocolo si es necesario (Input_Islet_test.txt).
    NOTA: Los datos de entrada utilizados para desarrollar los algoritmos implementados en IsletLab se obtuvieron experimentalmente según lo descrito en detalle por Hoang et al.11,12 utilizando tinción DAPI para determinar las posiciones nucleares e inmunofluorescencia para identificar los tipos celulares.
  3. Haga clic en el botón Cargar islote inicial y seleccione el archivo que contiene los datos de entrada para generar un islote inicial, la representación 3D y las estadísticas correspondientes. En caso de error, se mostrará el siguiente mensaje: 'Error al cargar el archivo de islotes'. Para corregir esto, repita el paso 2.1.
  4. Configure el proceso de reconstrucción. Haga clic en el botón Configuración de reconstrucción y modifique los parámetros de optimización (consulte las secciones 4 y 5 del Archivo complementario 2 para obtener una breve descripción del algoritmo y los parámetros que se muestran en la ventana de configuración de reconstrucción).
  5. Establezca la temperatura inicial = 1, el factor de iteraciones = 1 y el factor de aceptación = 1. Haga clic en el botón Aceptar para guardar los valores de los parámetros.
    NOTA: Como regla general, un aumento en el parámetro de temperatura, así como en las iteraciones y los factores de aceptación, producirá mejores resultados de reconstrucción en términos de las células experimentales incluidas en el islote reconstruido a expensas de un aumento en el tiempo de cómputo.
  6. Haga clic en el botón Reconstruir islote para abrir la ventana del registro de reconstrucción (consulte la sección 6 del archivo complementario 2 para obtener una descripción de la información proporcionada en el registro de reconstrucción).
  7. Haga clic en el botón Ejecutar para iniciar el proceso de reconstrucción. Supervise el proceso de optimización hasta que aparezca el mensaje: 'Cierre esta ventana para continuar'. Cierre la ventana del registro de reconstrucción para generar la representación visual del islote reconstruido y calcular las estadísticas relacionadas (consulte la columna de la izquierda en la Figura 3A-C).
  8. Evalúe los resultados del proceso de reconstrucción analizando las estadísticas de optimización que se muestran en la pestaña de islote final del panel de estadísticas. En particular, centrarse en maximizar el porcentaje de células experimentales incluidas en los islotes reconstruidos (% de los experimentales) o, equivalentemente, en minimizar el número de superposiciones (también se muestra gráficamente en la gráfica de convergencia, columna derecha en la Figura 3A-C).
  9. Si el % de estadística experimental se considera bajo de acuerdo con los objetivos del usuario, reinicie IsletLab como se describe en el paso 9.1 y aumente la temperatura inicial, el factor de iteraciones y el factor de aceptación en la configuración de reconstrucción y repita los pasos 2.1-2.4 hasta que se obtengan resultados satisfactorios (> el 95% de las células experimentales). Véanse las secciones 5 a 7 del expediente complementario 2 para obtener una descripción más detallada del proceso de reconstrucción y los resultados conexos.

3. Identificación de contactos de célula a célula

  1. Haga clic en el botón Configuración de reconstrucción y establezca el parámetro Tolerancia de contacto para definir la tolerancia de contacto de celda a celda y haga clic en Aceptar para guardar los valores de los parámetros.
    NOTA: El parámetro de tolerancia de contacto representa la distancia máxima entre celdas para ser considerada como en contacto.
  2. Haga clic en el botón Contactos de celda a celda para identificar las celdas en contacto cercano. En la pestaña contactos, compruebe si hay celdas en contacto que se muestran gráficamente (líneas negras) en el panel gráfico y las estadísticas correspondientes (es decir, contactos totales, homotípicos y heterotípicos y contactos ɑ-ɑ, β-β, δ-δ, ɑ-β, ɑ-δ, β-δ contactos) que se muestran en el panel de estadísticas (consulte la columna izquierda de la Figura 4A-C).
  3. Aumentar (disminuir) el parámetro de tolerancia de contacto para aumentar (disminuir) el número de contactos de celda a celda. Consulte la sección 8 del Archivo Complementario 2 para obtener detalles sobre la identificación de contactos de célula a célula y los resultados asociados.

4. Construcción de la red de islotes

  1. Haga clic en el botón Generar red para generar la red de islotes y calcular las métricas de red asociadas (consulte la columna derecha de la figura 4A-C).
    NOTA: Una descripción adicional de los resultados relacionados con la red de islotes generada se da en la sección 9 del Archivo Suplementario 2.

5. Simulación funcional del islote reconstruido

  1. Cambie a la ficha Simulación del panel de configuración de la interfaz (Figura 5).
  2. Seleccione el modo deseado de frecuencia intrínseca - Constante o Aleatorio - y haga clic en el botón Configurar frecuencia intrínseca para definir la frecuencia de los osciladores (en Hz). Si se selecciona una frecuencia intrínseca aleatoria, defina la media y la desviación (en Hz) para generar frecuencias aleatorias normalmente distribuidas (consulte la sección 11 del Archivo Complementario 2 para obtener una descripción de los parámetros de simulación).
  3. Seleccione el modo deseado de la fase inicial : constante o aleatorio. Si se selecciona una fase inicial constante, haga clic en el botón Configurar fase inicial para definir la fase de los osciladores (en radianes). Si se selecciona la fase inicial aleatoria, el sistema asignará fases aleatorias entre 0 y 2π a todos los osciladores.
    NOTA: Si se selecciona una fase inicial constante, todos los osciladores se inicializarán en fase.
  4. Haga clic en el botón Configurar interacciones para definir los parámetros de interacción de celda a celda en la ventana de intensidad de interacción. Para obtener una descripción de los parámetros de interacción, consulte la sección 11 del Archivo complementario 2.
  5. Configure la simulación definiendo el tiempo total de simulación (en s), el paso de tiempo (en s) y el factor de ahorro (número de pasos entre los puntos de datos guardados). En la simulación mostrada en la Figura 5 el tiempo total fue de 20000 s, con un paso temporal de 0,1 s y un factor de ahorro de 500.
  6. Defina el número de bloques, subprocesos y capacidad de plataforma informática disponibles para realizar la simulación. Defina estos parámetros de acuerdo con las características específicas de la unidad de procesamiento de gráficos (GPU) disponible.
    NOTA: En el ejemplo que se muestra en la Figura 5, se utilizaron 36 bloques y 64 hilos por bloque (2304 núcleos de plataforma de computación) ya que se utilizó una GPU con 36 multiprocesadores y 64 núcleos de plataforma de computación por multiprocesador. El valor del parámetro de capacidad de la plataforma informática utilizada fue de 75, ya que la capacidad de la plataforma de computación por hardware fue de 7,5 (consulte la sección 10 del archivo complementario 2 para obtener detalles sobre estos parámetros).
  7. Haga clic en el botón Ejecutar simulación para abrir la ventana de registro de simulación. Haga clic en el botón Ejecutar para iniciar la simulación y supervisar el proceso hasta que se muestre la leyenda: 'Cierre la ventana para continuar'. Consulte la sección 12 del archivo complementario 2 para obtener detalles sobre el registro de simulación.
  8. Cierre la ventana de registro de simulación para observar los resultados de la simulación (consulte la figura 5). Los detalles sobre los resultados de la simulación se dan en la sección 13 del Archivo Complementario 2.

6. Guardar el proyecto (opcional)

  1. Haga clic en Archivo > Exportar proyecto en la barra de menús. Seleccione el directorio en el que se guardará el archivo de proyecto y haga clic en el botón Aceptar .
    Nota : el nombre del archivo de proyecto se determina automáticamente en función del nombre del archivo de datos inicial. Si el proyecto no se guarda, todos los resultados y archivos relacionados se eliminarán automáticamente.
  2. Cargue un proyecto exportado haciendo clic en Archivo > Cargar proyecto.

7. Guardar cifras (opcional)

  1. Haga clic en el icono Guardar trazado situado en la barra de herramientas de trazado para guardar la visualización actual en un archivo de imagen. Repita este paso para todas las figuras creadas a lo largo del protocolo.
    NOTA: Las gráficas y visualizaciones de islotes se pueden modificar utilizando los iconos disponibles en la barra de herramientas de gráficos del panel gráfico.

8. Cargar proyecto (opcional)

  1. Haga clic en Archivo > Cargar proyecto en el menú principal y seleccione un archivo de proyecto guardado anteriormente como se describe en los pasos 6.1-6.2.
    Nota : un proyecto no se cargará correctamente si el archivo de proyecto se ha modificado externamente. Si un proyecto se carga correctamente, solo estarán disponibles las capacidades de simulación.

9. Reinicie el proceso de reconstrucción y análisis (opcional)

  1. En cualquier momento el usuario puede seleccionar Archivo > Reiniciar para descartar todos los resultados e iniciar una nueva reconstrucción y análisis.

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Resultados

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La reconstrucción de islotes pancreáticos utilizando la metodología propuesta por Félix-Martínez et al.19 depende en gran medida de los parámetros dados al algoritmo de optimización (definidos en los ajustes de reconstrucción). Un ejemplo de esto se muestra visualmente en la Figura 3 donde se muestran los islotes reconstruidos obtenidos utilizando diferentes conjuntos de parámetros. En primer lugar, en la Figura 3A, se muestra una reconst...

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Discusión

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El protocolo anterior describe un enfoque práctico para reconstruir y analizar arquitecturas de islotes pancreáticos utilizando nuevos algoritmos computacionales. El objetivo principal de este trabajo es permitir a la comunidad investigadora de islotes derivar métricas cuantitativas para caracterizar las propiedades morfológicas y de conectividad de las arquitecturas de islotes pancreáticos y evaluar las posibles implicaciones funcionales de dichas propiedades a través de simulaciones computacionales.

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Divulgaciones

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

G.J. Félix-Martínez agradece al CONACYT (Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, México) y al Departamento de Ingeniería Eléctrica de la Universidad Autónoma Metropolitana (Ciudad de México) por el apoyo brindado a este proyecto. Agradecemos al Dr. Danh-Tai Hoang, al Dr. Manami Hara y al Dr. Junghyo Jo por su excelente trabajo y generosidad al compartir las arquitecturas de islotes que hicieron posible este trabajo con la comunidad de investigación.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
gráfica NVIDIA compatible con CUDANecesaria para las simulaciones funcionales
IsletLabhttps://github.com/gjfelix/IsletLab (Siga las instrucciones para descargar e instalar la aplicación).
Tarjeta

Referencias

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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