Artículo de método

Un protocolo para la inducción de comportamientos similares al trastorno de estrés postraumático (TEPT) en ratones

DOI:

10.3791/63803

⸱

28 de julio de 2022

 , 
1Department of Clinical Genomics, Mayo Clinic

En este artículo

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

En este estudio, se induce un comportamiento similar al trastorno de estrés postraumático (TEPT) en ratones utilizando dos sesiones de descarga eléctrica ineludible en el pie. Los animales resistentes y similares al TEPT se identifican mediante varios ensayos para los comportamientos específicos del TEPT.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es una condición psiquiátrica debilitante que se precipita en ~ 10% de las personas expuestas a un evento traumático (TE). Los síntomas incluyen pensamientos recurrentes e intrusivos, trastornos del sueño, hipervigilancia, sobresaltos exagerados y comportamiento imprudente o destructivo. Dada la naturaleza compleja y heterogénea de la enfermedad, los modelos animales de sintomatología similar al TEPT son de creciente interés para el campo de la investigación del TEPT. Debido a que la resiliencia a la sintomatología similar al TEPT es un aspecto epidemiológico importante del TEPT, los modelos animales que resuelven animales vulnerables y resilientes son de particular valor. Debido a la naturaleza compleja del fenotipo del TEPT y a las posibles superposiciones entre el comportamiento similar al TEPT y los comportamientos asociados con otras psicopatologías inducidas por el estrés, como la ansiedad o la depresión, los modelos animales que utilizan múltiples lecturas para el comportamiento similar al TEPT también son cada vez más valiosos. Utilizamos un paradigma desarrollado por Lebow et al. 2012 para la inducción e identificación de sintomatología similar al TEPT en ratones. Este paradigma utiliza una ineludible descarga eléctrica en el pie, administrada en dos sesiones descontextualizadas durante dos días consecutivos. Los ratones estresados realizan cuatro pruebas de comportamiento (transferencia de luz / oscuridad, entierro de canicas, sobresalto acústico y actividad en la jaula doméstica) para generar cinco lecturas de comportamiento similar al TEPT: % de evaluación de riesgo (%RA), % de canicas enterradas (%MB), % de inhibición de prepulso (%PPI), latencia a la amplitud máxima de sobresalto (LPSA) y % de actividad de fase de luz (%LPA). La sintomatología similar al TEPT se caracteriza por una disminución del %AR, un aumento del %MB, una disminución del %PPI, una disminución de la LPSA y un aumento del %LPA. Al 20% de los animales que muestran el comportamiento más parecido al TEPT en cada prueba se les otorga un cierto número de puntos dependiendo de la prueba, y los animales que obtienen suficientes puntos se designan como similares al TEPT, mientras que los animales que no puntúan se designan como resistentes al TEPT. Este paradigma identifica un comportamiento similar al TEPT en ~15% de los animales, una tasa comparable a la observada en los humanos. Este protocolo representa un paradigma robusto y reproducible para la inducción de comportamientos similares al TEPT en ratones.

Introducción

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El trastorno de estrés postraumático (TEPT) es una psicopatología debilitante que puede precipitarse en individuos que han estado expuestos a un evento traumático (TE)1. De acuerdo con el DSM-V, la exposición a la TE puede tomar muchas formas, incluida la exposición directa o indirecta repetida a una amenaza real o percibida de muerte, daño corporal o violencia sexual hacia uno mismo o hacia otra persona2. La sintomatología del TEPT se caracteriza por pensamientos y recuerdos negativos intrusivos, hiperexcitación, hipervigilancia, aumento de la conducta de riesgo y ciclos de sueño interrumpidos3. La prevalencia a lo largo de la vida de la exposición a la TE en todo el mundo es relativamente alta, aproximadamente del 64%-70%3, aunque la prevalencia del TEPT a lo largo de la vida sigue siendo comparativamente baja, ~1,3%-12%4. Esta disparidad en la prevalencia de la exposición a TE en relación con la precipitación del TEPT sugiere una fuerte interacción gen-ambiente en la vulnerabilidad al TEPT. Dada la ausencia actual de un modelo confiable de vertebrados de comportamiento similar al TEPT, el campo se basa en paradigmas conductuales para la inducción de sintomatología similar al TEPT5.

El TEPT es un trastorno psiquiátrico complejo y muy heterogéneo, y el desarrollo de un modelo animal robusto y fiable para la sintomatología similar al TEPT ha sido un reto. Las lecturas comúnmente utilizadas para el comportamiento similar al TEPT, como la congelación, también son sintomáticas de otras psicopatologías inducidas por el trauma, a saber, la ansiedad y la depresión6. Esto se complica aún más por la alta comorbilidad entre el TEPT y la depresión2. Investigaciones recientes han demostrado que las ratas que han presenciado eventos traumáticos muestran un aumento de los comportamientos de ansiedad y depresión 7,8,9, lo que demuestra aún más la importancia de evaluar los comportamientos específicos del TEPT cuando se utilizan modelos conductuales de TEPT en roedores. Además, la resistencia a la sintomatología similar al TEPT después de la exposición a eventos traumáticos es una característica epidemiológica significativa del TEPT, ya que la incidencia de exposición a eventos traumáticos a lo largo de la vida en todo el mundo supera con creces la prevalencia de TEPT a lo largo de la vida. Históricamente, los modelos conductuales para la inducción de comportamientos similares al TEPT, como los que investigan la memoria del miedo10,11, no resolvieron los animales similares al TEPT de los controles expuestos al trauma (animales resistentes al TEPT), tratando a todos los animales expuestos al trauma como similares al TEPT, y comúnmente se utilizaron pocas lecturas de comportamiento, como la congelación, que no son específicamente sintomáticas del TEPT o son sintomáticas de otras psicopatologías inducidas por el trauma, como la ansiedad o la depresión12. Si bien estos paradigmas son efectivos para investigar los circuitos neuronales de la memoria del miedo, la falta de una evaluación sólida y específica del comportamiento similar al TEPT puede afectar la traducción de estos datos. El estado actual del campo, por lo tanto, se centra en paradigmas que utilizan múltiples lecturas conductuales específicas del TEPT para identificar tanto a los animales similares al TEPT como a los resistentes12.

Utilizamos un paradigma recientemente desarrollado para la inducción de un comportamiento similar al TEPT en ratones, que identifica tanto a los animales similares al TEPT como a los resistentes, utilizando una serie de cuatro pruebas de comportamiento para analizar cinco lecturas de comportamiento similares al TEPT13,14. El comportamiento similar al TEPT se induce mediante una descarga eléctrica descontextualizada en el pie durante dos sesiones. Los animales se exponen por primera vez a una sesión de trauma grave el primer día, seguida de una sesión de desencadenante relativamente leve al día siguiente (Figura 1). Se ha demostrado que esta combinación aumenta significativamente la precipitación del comportamiento similar al TEPT. Este paradigma utiliza un modelo de estrés agudo para la inducción del TEPT en lugar del estrés crónico (que puede inducir un fenotipo más depresivo15) o la lesión cerebral traumática (que puede dar lugar a un fenotipo distinto similar al TEPT14). De manera similar, las lecturas conductuales utilizadas para identificar el comportamiento similar al TEPT en este paradigma - reducción del comportamiento de toma de riesgos, aumento del entierro de mármol, reducción de la inhibición prepulso, reducción de la latencia a la amplitud máxima del sobresalto y aumento de la actividad de la fase de luz (Figura 1) - son específicas del comportamiento similar al TEPT, en lugar de otras psicopatologías inducidas por el trauma como la ansiedad o la depresión. Además, el uso de múltiples lecturas de comportamiento y la necesidad de que los animales muestren múltiples comportamientos similares al TEPT para ser designados como tales, aumenta la probabilidad de que los animales designados como TEPT realmente muestren un fenotipo similar al TEPT. En conjunto, estas características del protocolo aseguran que este paradigma sea un medio robusto y fiable para inducir una sintomatología similar al TEPT en ratones.

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Protocolo

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Todos los procedimientos descritos aquí están aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (IACUC, por sus siglas en inglés) de Mayo Clinic.

1. Animales y alojamiento

  1. Aloje ratones machos C57BL/6J de 10 semanas de edad 4 en una jaula en condiciones de alojamiento estándar (jaula de microaislador estándar, temperatura ambiente (RT) de 70 °F, comida y agua ad libitum, ciclo de luz/oscuridad de 12 h/12 h).

2. Inducción de TEPT

  1. Sesión de trauma
    1. Prepare el equipo y la cámara de acondicionamiento del miedo.
      1. Programar el protocolo de trauma en el software de condicionamiento del miedo. Establezca un tiempo total en 5100 s (85 min). Agregue luz blanca desde el tiempo 0 s - Tiempo 5.100 s. Agregue catorce corrientes de 1 s en un intervalo aleatorio entre ensayos (ITI). Ajuste la corriente a 1,0 mA.
      2. Limpie todas las superficies interiores de cada cámara acondicionadora del miedo con una solución de ácido acético al 1%.
      3. Apague la luz de la sala de procedimientos y encienda una lámpara equipada con una bombilla de luz roja para iluminar la habitación.
      4. Transportar los animales que se van a analizar directamente a la sala de procedimientos bajo una cubierta opaca.
      5. Permita que los animales se aclimaten a la sala de procedimientos durante 30 minutos en la oscuridad con un ruido blanco de 65 db(A).
      6. Coloque a cada animal en una cámara de condicionamiento del miedo, asegúrese de que la cámara esté cerrada y comience el protocolo utilizando el software de condicionamiento del miedo.
      7. Cuando el protocolo haya terminado, retire a los animales de las cámaras de condicionamiento del miedo y devuélvalos a su jaula. Si se van a analizar jaulas adicionales de animales el mismo día, transporte a los animales expuestos al trauma a una sala de recuperación separada de la sala de jaulas de la casa para evitar que los animales traumatizados comuniquen información a los animales que no han sufrido ningún trauma.
    2. Limpie el interior de las cámaras de acondicionamiento del miedo con etanol al 70%. Si se van a ensayar animales adicionales, limpie el interior de la cámara con ácido acético al 1% y repita el protocolo hasta que se hayan ensayado todos los animales.
    3. Sesión de desencadenador
      1. Programe el protocolo de disparo. Establezca el tiempo total en 300 s (5 min). Agregue corrientes de 1 s a veces 60 s, 120 s, 180 s, 240 s y 300 s. Ajuste la corriente a 0,7 mA.
      2. Instale insertos de plexiglás con marco en A en la cámara de acondicionamiento del miedo y limpie todas las superficies interiores con etanol al 10%. Coloque una máquina de ruido blanco en cada cubículo atenuador de sonido y ajuste la salida de sonido a 70 dB(A).
      3. Transporta a los animales descubiertos a la sala de procedimientos de condicionamiento del miedo a través de una ruta indirecta, que lleva más tiempo que la ruta directa tomada para la sesión de trauma.
      4. Permita que los animales se aclimaten a la sala de condicionamiento del miedo durante 30 minutos.
      5. Coloque a cada animal en una cámara de condicionamiento del miedo, encienda la máquina de ruido blanco y comience el protocolo.
      6. Cuando el protocolo haya terminado, retire a los animales de las cámaras de condicionamiento del miedo y devuélvalos a su jaula.
      7. Limpie el interior de las cámaras de acondicionamiento del miedo con etanol al 70%. Si se van a ensayar animales adicionales, limpie el interior de la cámara con etanol al 10%. Si no se van a ensayar animales adicionales, limpie el interior de la cámara con etanol al 70%.

3. Evaluación conductual

  1. Transferencia de oscuridad/luz
    1. Coloque la caja de transferencia de luz/oscuridad debajo de la cámara montada en el techo. Acerque la cámara hasta que el cuadro de luz/oscuridad llene el campo de visión y ajuste el enfoque de modo que la imagen sea clara. Coloca un trozo de plástico opaco sobre la puerta que conecta las arenas claras y oscuras.
      1. Defina la arena de luz y el área de evaluación de riesgos (un área de 1 pulgada x 3 pulgadas directamente fuera de la puerta en la arena de luz) en el software de seguimiento de movimiento.
      2. Ajuste la iluminación en la arena brillante a 1,000-1,100 lux.
      3. Transporte a los animales a la sala de procedimientos y permita que los animales se aclimaten durante 30 minutos.
      4. Coloque cada animal en la arena oscura y vuelva a colocar la tapa. Retire la puerta que separa las cámaras claras y oscuras y registre el movimiento del animal durante 5 min.
      5. Retire al animal del aparato y limpie todas las superficies con etanol al 70%.
      6. Calcule el porcentaje de evaluación de riesgos para cada animal dividiendo el tiempo pasado en el Área de Evaluación de Riesgos por el tiempo total dedicado a Light Arena.
      7. Regrese a todos los animales a sus jaulas de origen. Limpie a fondo la caja de luz/oscuridad con etanol al 70%.
  2. Prueba de enterramiento de mármol
    1. Realice la prueba de enterramiento de mármol en una jaula de microaislamiento de ratas estándar o en un recinto similar. Llene cada jaula con ropa de cama fresca de 5 cm. Coloque las jaulas en el banco de la sala de procedimientos y ajuste las luces a <10 lux.
    2. Coloque 20 canicas de vidrio negro limpias en una cuadrícula de 5 x 4 espaciadas uniformemente en la parte inferior de cada jaula.
    3. Transfiera los animales a la sala de procedimientos de entierro de mármol para permitir que los animales se aclimaten durante 30 minutos.
    4. Coloque a cada animal en una arena de mármol para enterrar durante 25 minutos. Después de 25 minutos, retira cada ratón de su arena y devuélvelo a su jaula.
    5. Calcula el % de canicas enterradas dividiendo el número de canicas enterradas por 20.
  3. Respuesta acústica de sobresalto
    1. Defina las pruebas de sobresalto, sin estímulo y sobresalto previo al pulso en el software de respuesta de sobresalto.
      1. Defina el estímulo de sobresalto de 120 dB(A) para emitir un tono de 40 ms de 120 dB(A) mientras mide la amplitud de sobresalto.
      2. Defina los estímulos de preimpulso de 75 dB(A), 80 dB(A) y 85 dB(A) para emitir un tono de 40 ms de 75 dB(A), 80 dB(A) o 85 dB(A), respectivamente, seguido de un tono de 40 ms de 120 dB(A) mientras se mide la amplitud de sobresalto.
      3. Defina el estímulo sin sobresalto para emitir un tono de 40 ms de 65 dB(A) (fondo) mientras mide la amplitud del sobresalto.
    2. Definir la sesión de respuesta de sobresalto acústico.
      1. Establezca el fondo en el nivel analógico correlacionado con 65 db(A).
      2. Agregue siete ensayos de sobresalto de 120 db(A) al comienzo de la sesión, seguidos de diez ensayos de sobresalto adicionales de 120 db(A) intercalados aleatoriamente con doce ensayos sin estímulo, doce ensayos de prepulso de 75 db(A), doce ensayos de prepulso de 80 db(A) y doce ensayos de prepulso de 85 db(A), seguidos de siete estímulos de sobresalto finales de 120 db(A).
    3. Transfiera a los animales a una habitación adyacente a la sala de procedimiento de respuesta acústica al sobresalto y permita que los animales se aclimaten durante 30 minutos.
    4. Después de los 30 minutos de aclimatación, transfiera a los animales que se van a evaluar a la sala de procedimientos en la oscuridad.
    5. Coloque cada animal en el sistema de retención de la unidad de sobresalto acústico, reemplace los insertos para sujetar a cada animal y cierre la puerta del cubículo atenuador de sonido. Asegúrese de que los insertos estén colocados de manera que el animal esté centrado sobre el sensor de vibración, pero aún pueda girar libremente.
    6. Inicie el protocolo utilizando el software de respuesta de sobresalto.
    7. Una vez concluido el protocolo, retire a todos los animales del aparato acústico de sobresalto y colóquelos en la jaula de transferencia.
    8. Limpie el sujetador de animales limpiando a fondo las superficies interiores con etanol al 70%.
    9. Calcule la latencia hasta el sobresalto máximo de la amplitud promediando el tiempo hasta los valores de velocidad máxima para todos los estímulos de sobresalto de 120 dB(A) para cada animal.
    10. Calcule el % de inhibición prepulso. Calcule el valor medio de Vmax para estímulos de sobresalto de 120 dB(A), ningún sobresalto, 75 dB(A) estímulos de sobresalto, 80 db(A) estímulos de sobresalto y 85 dB(A) estímulos de sobresalto. Calcule la amplitud media neta del sobresalto restando el Vmax medio para los estímulos sin sobresalto del Vmax medio para 120 dB(A). Calcule el % de inhibición de prepulso para los sobresaltos de prepulso de 75 db(A), 80 dB(A) y 85 dB(A) dividiendo cada prepulso promedio Vmax por el promedio de 120 dB(A) Vmax, restando esa relación de 1 y multiplicando por 100. Calcule el % promedio de inhibición previa al pulso promediando las inhibiciones previas al pulso de 75 dB(A), 80 dB(A) y 85 db(A).
  4. Actividad en jaula en casa
    1. Realizar la actividad de jaula casera en jaulas de microaisladores con tapas modificadas equipadas con sensores infrarrojos pasivos que detectan el movimiento de los animales. Reemplace las botellas de agua estándar con tubos cónicos de 50 mL equipados con un sorbo de tapón para reducir el área del fondo de la jaula obstruida de la vista del sensor de movimiento. Coloque una cantidad limitada de alimento (50-75 g) en el inserto de la jaula de alambre para reducir la obstrucción del sensor de movimiento.
    2. Transporte a los animales a la sala de actividades de la jaula en casa después de la prueba de respuesta acústica al sobresalto.
    3. Coloque a cada animal en una jaula de microaislamiento modificada y asegúrese de que el sensor de infrarrojos esté leyendo el movimiento. Vuelva a colocar la tapa y la parte superior de la jaula de alambre.
    4. Revise a los animales diariamente durante el transcurso del ensayo para asegurarse de que cada animal tenga suficiente acceso tanto a la comida como al agua.
    5. Alojar a los animales en las jaulas de actividad de la jaula casera durante 3 ciclos de luz/oscuridad (72 h).
    6. Después del período de 72 h, detenga la grabación y retire a todos los animales de sus jaulas domésticas.
    7. Calcule el porcentaje de actividad de la fase ligera dividiendo el número total de episodios de actividad durante la segunda y tercera fase ligera por el número total de episodios de actividad de las últimas 48 h de monitorización.
  5. Puntuación e inclusión
    1. Calcule el valor Z para el porcentaje de evaluación de riesgo, el % de canicas enterradas, el % promedio de inhibición prepulso, la latencia hasta la amplitud máxima de sobresalto y el porcentaje de lectura de actividad de fase ligera para cada animal restando el valor medio de esa prueba de comportamiento en esa cohorte y luego dividiéndolo por la desviación estándar de esa prueba de comportamiento en esa cohorte.
    2. Otorgue puntos al 20% de los animales más parecidos al TEPT por cada lectura de comportamiento. El 20% superior de los animales que muestran el porcentaje más bajo de evaluación de riesgos, el porcentaje más alto de canicas enterradas, el porcentaje promedio más bajo de inhibición prepulso, la latencia más baja hasta la amplitud máxima de sobresalto y el porcentaje más alto de actividad de fase lumínica, reciben 3, 1, 2, 3 y 1 puntos respectivamente (Tabla 1).
    3. Suma todos los puntos recibidos por cada animal en las pruebas de comportamiento. Designe a los animales que reciben 5 puntos o más como similares al TEPT y designe a los animales que reciben 0 puntos como resistentes.

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Resultados

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Esperamos ver animales que muestren un comportamiento similar al TEPT en cada prueba de comportamiento distribuidos uniformemente en todas las cohortes. Una concentración de animales similares al TEPT en cualquier cohorte puede indicar artefactos introducidos durante la inducción del TEPT o durante las pruebas de comportamiento. Los animales que puntúan en cada lectura de comportamiento se distribuyen por igual en todas las cohortes evaluadas (Figura 2). 7 de los 48 animales (14,6%) expuesto...

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Discusión

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El TEPT es una enfermedad psiquiátrica compleja y heterogénea. Desafortunadamente, actualmente no existe un modelo animal confiable para el comportamiento similar al TEPT, y los paradigmas conductuales para la inducción del comportamiento similar al TEPT son los medios más confiables para generar animales que muestren un fenotipo conductual similar al TEPT. El paradigma descrito aquí proporciona un medio sólido y confiable para precipitar un fenotipo conductual similar al TEPT debido al ...

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Divulgaciones

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Ningún autor tiene ningún conflicto que revelar.

Agradecimientos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este trabajo fue posible gracias a la generosidad de la Fundación Hayward y la Familia Marriot. También nos gustaría reconocer el arduo trabajo y la experiencia de los comités y departamentos de Medicina Comparativa de la IACUC de la Universidad de Tulane y Mayo Clinic, así como del Centro de Investigación del Comportamiento en Roedores de Mayo Clinic.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Ácido acético, glacialSigma AldrichAX0073
Balanza de sobremesaFisher Scientific01-913-925
Clocklab Conjunto de recopilación de datosActimetrics-Homejaulas de actividad Jaula
Deciblemetro
Software Ethovision XT14Noldus-Softwareseguimiento de movimiento
Alcohol etílicoSigma Aldrich 443611
Caja Clara/OscuraNoldus-Cajadetransferencia clara/oscura
Lux Meter
Cámara GigE monocromáticaNoldus-Requierehardware de montaje en techo disponible en Noldus
Paquete de acondicionamiento de miedo de video NIR para mouse [estándar, USB]Med AssociatesMED-VFC2-USB-MEquipo y cámara de acondicionamiento del miedo. El paquete incluye todo el equipo necesario para ensayar 1 animal a la vez.
Botella de sprayThermo ScientificBirA500
SR LAB SoftwareSan DiegoInstruments-Softwarerespuesta al sobresalto
SR LAB Unidad de respuesta al sobresaltoSan DiegoInstruments-Unidadde sobresalto acústico
Software de condicción de miedo de video "Video Freeze" MedAssociatesSOF-843Software de acondicionamiento del miedo
Ruido blanco máquinaMed AssociatesENV-230
de de

Referencias

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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