Artículo de método

Preparación de bisaziridinas contiguas para reacciones regioselectivas de apertura de anillo

DOI:

10.3791/64019

⸱

28 de julio de 2022

 ,  ,  , 
1Department of Energy Science, Sungkyunkwan University, 2Department of Chemistry, Hankuk University of Foreign Studies

En este artículo

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Las bisaziridinas contiguas que contenían aziridinas no activadas y activadas se sintetizaron mediante aziridinaciones organocatalíticas asimétricas y luego se sometieron a reacciones quimioselectivas de apertura de anillo en condiciones ácidas o básicas. El anillo de aziridina no activado se abre con nucleófilos menos reactivos en condiciones ácidas, mientras que el anillo de aziridina activada se abre con nucleófilos más reactivos en condiciones básicas.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Las aziridinas, una clase de moléculas orgánicas reactivas que contienen un anillo de tres miembros, son sintones importantes para la síntesis de una gran variedad de compuestos diana funcionalizados que contienen nitrógeno a través de la apertura de anillo regiocontrolada de aziridinas sustituidas por C. A pesar del tremendo progreso en la síntesis de aziridina durante la última década, el acceso eficiente a las bisaziridinas contiguas sigue siendo difícil. Por lo tanto, estábamos interesados en sintetizar bisaziridinas contiguas que llevan un conjunto electrónicamente diverso de N-sustituyentes más allá de la columna vertebral única de aziridina para reacciones regioselectivas de apertura de anillo con diversos nucleófilos. En este estudio, las bisaziridinas contiguas quirales se prepararon mediante aziridinación asimétrica organocatalítica de (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldehído quiral con N-Ts-O-tosil o N-Boc-O-tosil hidroxilamina como fuente de nitrógeno en presencia de (2S)-[difenil(trimetilsililoxi)metil]pirrolidina como organocatalizador quiral. También se demuestran aquí ejemplos representativos de reacciones regioselectivas de apertura de anillos contiguas de bisaziridinas con una variedad de nucleófilos como azufre, nitrógeno, carbono y oxígeno, y la aplicación de bisaziridinas contiguas a la síntesis de pirrolidinas quirales multisustituidas por hidrogenación catalizada por Pd.

Introducción

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El diseño racional de pequeñas moléculas orgánicas con diversos sitios reactivos que controlan con precisión la selectividad del producto es un objetivo clave en la síntesis orgánica moderna y la química verde 1,2,3,4,5,6,7,8. Para lograr este objetivo, nos interesaba la síntesis modular de aziridinas. Las aziridinas son de interés para la mayoría de los químicos orgánicos, debido a su marco estructuralmente importante9 con un conjunto electrónicamente diverso de N-sustituyentes que pueden conducir a reacciones regioselectivas de apertura de anillo con múltiples nucleófilos 10,11,12,13,14,15,16,17,18, 19, y variadas actividades farmacológicas como propiedades antitumorales, antimicrobianas y antibacterianas. A pesar de los avances en la química de la aziridina, la aziridina no activada y la aziridina activada tienen síntesis independientes y reacciones de apertura de anillo en la literatura20.

Por lo tanto, nuestro objetivo fue sintetizar bisaziridinas contiguas que comprenden tanto las aziridinas no activadas como las activadas. Estas bisaziridinas contiguas se pueden utilizar para racionalizar sistemáticamente un patrón quimioselectivo de apertura de anillo basado en las siguientes propiedades electrónicas de las dos aziridinas diferentes y su reactividad a nucleófilos 20,21,22,23,24: a) aziridinas activadas, en las que los sustituyentes que retiran electrones estabilizan conjugativamente la carga negativa sobre el nitrógeno, reaccionan fácilmente con múltiples nucleófilos a permitir productos abiertos con anillo; b) las aziridinas no activadas, en las que el nitrógeno se une a los sustituyentes donantes de electrones, son considerablemente inertes hacia los nucleófilos; por lo tanto, se requiere un paso de preactivación con un activador adecuado (principalmente ácidos de Brønsted o Lewis) para permitir los productos abiertos en anillo en altos rendimientos20,21,25,26.

El presente estudio describe el diseño racional de bisaziridinas contiguas como bloques de construcción quirales a través de la organocatálisis libre de metales de transición y la síntesis de diversas moléculas ricas en nitrógeno utilizando herramientas de modelado predictivo para reacciones de apertura de anillo de bisaziridinas. Este estudio tiene como objetivo estimular el avance de métodos prácticos para la construcción de compuestos bioactivos enriquecidos con nitrógeno y productos naturales y la polimerización de aziridinas.

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Protocolo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los detalles de todos los productos sintetizados (1-5), incluida la estructura, los espectros completos de RMN, la pureza óptica y los datos HRMS-MALDI, se proporcionan en el Archivo Suplementario 1.

1. Síntesis de 3-(aziridina-2-il)acril aldehído (1a)

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con una barra agitadora y un tabique en condiciones de vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir tolueno anhidro (19 ml) y (R)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldehído (1,00 g, 5,71 mmol) (ver tabla de materiales) al matraz. Luego, revuelva la solución durante 1 minuto.
  3. Añadir (trifenilfosforanilideno)acetaldehído (2,08 g, 6,85 mmol) (ver Tabla de materiales) a la solución agitada.
  4. Calentar la mezcla de reacción a 60 °C durante 18 h. Luego, enfríe la mezcla de reacción a temperatura ambiente y retire el disolvente volátil de la mezcla de reacción a presión reducida.
  5. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (1:6 v/v, Rf = 0,25) como eluyente.
  6. Purificar el producto crudo mediante cromatografía flash en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (1:6 v/v) como eluyente para aislar el producto puro 1a (véase el archivo complementario 1) como líquido amarillo.
  7. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro (consulte los pasos 8 y 9 para conocer los métodos de medición).

2. Síntesis de bisaziridina contigua (2a)

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir acetato de etilo anhidro (3 ml) y 1a (paso 1.6, 201 mg, 1,0 mmol) al matraz y, a continuación, agitar la solución durante 1 min.
  3. Agregue el catalizador (S)-2-(difenil((trimetilsilil)oxi)metil)pirrolidina (BS, ver Tabla de materiales) (0.02 ml, 7 mol%) a la mezcla y revuelva a temperatura ambiente durante 30 min.
  4. Añadir 316 mg, 1,10 mmol de terc-butiltosiloxicarbamato (BocNHOTs, ver Tabla de materiales) y 123 mg, 1,50 mmol de acetato de sodio a la mezcla de reacción y remover durante 24 h.
  5. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando éter dietílico:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,27) como eluyente.
  6. Extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo (3 x 50 mL) en un embudo separador.
  7. Secar la capa orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar en vacío.
  8. Purificar el producto crudo resultante mediante cromatografía flash en gel de sílice con éter dietílico:hexanos (1:4 v/v) como eluyente para aislar el producto puro 2a (véase el archivo complementario 1) como líquido amarillo.
  9. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro (consulte los pasos 8 y 9).

3. Síntesis del compuesto 3

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir metanol anhidro (11 ml) y aldehído 2a (paso 2.8, 1,00 g, 3,16 mmol) [o 2b (1,17 g, 3,16 mmol, ver archivo complementario 1)] al matraz y, a continuación, agitar la solución durante un minuto.
  3. Añadir NaBH4 (95 mg, 2,53 mmol) a la solución agitada.
  4. Agitar la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 h.
  5. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,27) como eluyente.
  6. Después de 1 h, apagar la mezcla de reacción con agua destilada y extraer con acetato de etilo (3 x 50 ml) en un embudo separador.
  7. Secar la capa orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar en vacío.
  8. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como eluyente para aislar productos puros 3a [o 3b] (véase el archivo complementario 1) como líquido amarillo.
  9. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro (consulte los pasos 8 y 9).

4. Síntesis del compuesto 4

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir diclorometano anhidro (11 ml) y alcohol 3a (paso 3.8, 1,00 g, 3,14 mmol) [o 3b (1,17 g, 3,14 mmol)] al matraz, y luego agitar la solución durante un minuto.
  3. Agregue cloruro de terc-butildimetilsilil (TBSCl, 520 mg, 3.45 mmol) e imidazol (427 mg, 6.28 mmol) (consulte la Tabla de materiales) a la solución agitada.
  4. Agitar la mezcla de reacción a 0 °C durante 18 h.
  5. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,26) como eluyente.
  6. Después de 18 h, apagar la mezcla de reacción con agua desionizada y extraer con cloruro de metileno (3 x 50 ml) en un embudo separador.
  7. Seque la capa orgánica combinada sobre el sulfato de sodio anhidro, filtre y luego concentre a presión reducida.
  8. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como eluyente para aislar productos puros 4a [o 4b] (ver Archivo Suplementario 1) como un líquido amarillo.
  9. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.

5. Apertura selectiva del anillo de aziridinas no activadas: Síntesis de 5d

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir 3b (paso 4.2, 100 mg, 0,27 mmol) y ácido acético (0,12 ml, 2,14 mmol) al matraz y, a continuación, agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h.
  3. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v, Rf = 0,28) como eluyente.
  4. Después de 5 h, eliminar el ácido acético en vacío.
  5. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash de gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v) como eluyente para aislar el producto puro 5d (ver Archivo Suplementario 1) como líquido amarillo.
  6. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.

6. Apertura selectiva del anillo de aziridinas activadas: Síntesis de 5f

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir metanol anhidro (8 ml) y 4b (paso 4.8, 100 mg, 0,21 mmol) al matraz y, a continuación, agitar la solución durante 1 min.
  3. Agregue NaN3 (39 mg, 0.6 mmol) y NH4Cl (21 mg, 0.41 mmol) en H2O (1 mL) a la solución anterior.
  4. Agitar la mezcla de reacción a 0 °C durante 4 h.
  5. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v, Rf = 0,30) como eluyente.
  6. Después de 4 h, apagar la mezcla de reacción conH2Oy extraer con acetato de etilo (3 x 50 mL) en un embudo separador.
  7. Secar la capa orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, filtrar y concentrar en vacío.
  8. Purificar el residuo crudo mediante cromatografía flash de gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (1:4 v/v) como eluyente para aislar el producto puro 5f (ver Archivo Suplementario 1) como líquido amarillo.
  9. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.

7. Hidrogenación catalizada por PD de aziridinas contiguas: Síntesis de 5h

  1. Secar a la llama un matraz de fondo redondo de 50 ml con una barra agitadora y un tabique al vacío. Enfríelo a temperatura ambiente mientras lo llena con gas argón.
  2. Añadir metanol anhidro (5 ml), 2b (paso 3.2, 100 mg, 0,27 mmol), Boc 2 O (70 mg, 0,32 mmol) y 20% Pd(OH)2/C (37 mg) al matraz.
  3. Revuelva la mezcla bajo atmósfera de H2 (globo, 1 atm) a temperatura ambiente durante12 h.
  4. Monitorizar el progreso de la reacción mediante TLC utilizando acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v, Rf = 0,29) como eluyente.
  5. Filtre la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite disponible comercialmente (consulte la Tabla de materiales) y lave con metanol.
  6. Evaporar en vacío el filtrado y purificar el residuo mediante cromatografía flash en gel de sílice con acetato de etilo:hexanos (2:3 v/v) como eluyente para aislar el producto puro 5h (ver Archivo Suplementario 1) como líquido incoloro.
  7. Confirme el producto mediante mediciones de RMN y polarímetro.

8. Análisis del polarímetro

  1. Prepare una cantidad adecuada de la muestra (~100 mg) que se va a medir.
  2. Disolver la muestra preparada en CHCl3 (c 0.05-1.00).
  3. Transfiera la solución de muestra a la cámara de muestra, asegurándose de que no haya burbujas de aire
    [ø = 1,8 mm, l = 10-1 m].
  4. Cargue la cámara de muestra en el instrumento polarímetro (consulte la Tabla de materiales) y compruebe la orientación de la cámara.
  5. Establezca 0 como clic cero claro en la sección 'control'.
  6. Mida la rotación específica de CHCl3 para el espacio en blanco.
    NOTA: Fuente de luz: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; tiempos de ciclo: 5; intervalo de ciclo: 5 s; temperatura: 20 °C.
  7. Mida la rotación específica de la solución de muestra a una temperatura constante.
    NOTA: Fuente de luz: Na; λ = 589 nm; D.I.T: 5 s; tiempos de ciclo: 5; intervalo de ciclo: 5 s; temperatura: 20 °C.
  8. Mida la rotación específica de la solución de muestra tres veces de la misma manera para obtener el valor promedio.
  9. Calcula la rotación específica usando la siguiente ecuación27:
    figure-protocol-1
    α = rotación observada (grados), c = concentración (g/ml), l = longitud del camino (10-1 m).

9. Análisis de RMN de 1H y 13C

  1. Prepare aproximadamente 0.6-1.0 ml del solvente de RMN (CDCl3).
  2. Disolver ~50 mg de muestra en el disolvente a una concentración de 0,02 M para mediciones de RMN de 1H y 0,05 M para mediciones de RMN de 13C.
  3. Transfiera la solución de muestra a un tubo de RMN utilizando una pipeta Pasteur.
  4. Cargue el tubo en el instrumento de RMN (consulte la Tabla de materiales).
    NOTA: Las mediciones de RMN se realizaron utilizando espectrómetros de 400 MHz o 500 MHz. Número de centrifugado: 16 (RMN 1H), 256 o 512 (RMN 13C); tiempo de medición: 10 min (RMN 1H), 20 o 30 min (RMN 13C)].
  5. Registre los espectros de RMN y analice los datos.
    NOTA: Haga referencia al cambio químico del espectro a la señalCDCl 3 [δ (espectro de RMN de 1H) = 7,26 ppm; δ (espectro de RMN de 13C) = 77,0 ppm)].

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Resultados

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Para investigar la posibilidad de preparar una bisaziridina contigua, (E)-3-((S)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-il)acrilaldehído (1a) se sintetizó primero como sustrato modelo de acuerdo con el procedimiento mencionado en el paso 1 (Figura 1)28.

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Figur...

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Discusión

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La formación de una mezcla inseparable de diastereómeros se ha observado ocasionalmente durante el curso de la aziridinación organocatalítica de 3-[1-(1-feniletil)aziridina-2-il)]acrilaldehído quiral, cuando se utilizó N-Boc-O-tosil o N-Ts-O-tosil hidroxilamina como fuente de nitrógeno. Además, el rendimiento del producto de bisaziridina contigua disminuyó cuando la cantidad de dialilo silil éter prolinol como catalizador se incrementó de 7 mol% a 20 mol%47,48,49

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Divulgaciones

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Esta investigación fue apoyada por la subvención del Instituto de Ciencias Básicas de Corea (Centro Nacional de Instalaciones y Equipos de Investigación) financiada por el Ministerio de Educación (2022R1A6C101A751). Este trabajo también fue apoyado por las subvenciones de la Fundación Nacional de Investigación de Corea (NRF) (2020R1A2C1007102 y 2021R1A5A6002803).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
(R)-(+)-α,α-difenil-2-pirrolidinemetanol trimetilsilil éterSigma-Aldrich677191 reactivo
(R)-1-((R)-1-feniletil)aziridina-2-carbaldehídoImagene Co., Ltd.reactivo
(S)-(–)-α,α-Difenil-2-pirrolidinémetanol trimetilsilil éterSigma-Aldrich677183 reactivo
(S)-2-(difenil((trim etilsilil)oxi)metil)pirrolidinaSigma-Aldrich677183reactivo
(Trifenilfosforanideno) acetaldehídoSigma-Aldrichreactivo280933
1,2-dicloroetanoSigma-Aldrich284505disolvente
AB Sciex 4800 Plus MALDI TOFTM (matriz de ácido 2,5-dihidroxibenzoico (DHB)SciexEspectros de masas de alta resolución
Ácido acéticoReactivo Sigma-AldrichA6283
Cloruro de amonioSigma-Aldrich254134reactivo
anilinaSigma-Aldrich132934
Autopol III polarímetro digitalRudolph Investigación Polarímetro analítico
AVANCE III HD (400 MHz) espectrómetroRMN espectrómetroBruker
Ascend 500 (500 MHz)Brukerespectrómetro de RMN
Celite 535Sigma-Aldrich22138Para almohadilla Celite
DiclorometanoSigma-Aldrich270997disolvente
Di-terc-butil dicarbonatoSigma-Aldrichreactivo361941
Acetato de etiloSigma-Aldrich270989disolvente
Nitroacetato de etiloSigma-Aldrich192333 reactivo
ImidazolSigma-AldrichI2399reactivo
INOVA 400WB (400 MHz)Varianespectrómetro de resonancia magnética
nuclear JMS-700JEOLHigh resolución espectros de masas
MetanolSigma-Aldrich322415disolvente
N-Boc-O-tosilhidroxilaminaSigma-Aldrichreactivode 775037
P-2000Polarímetro JASCO
Hidróxido de paladio sobre carbonoSigma-Aldrichreactivode 212911
Fenil-1H-tetrazol-5-tiolReactivo TCIP0640
Gel de síliceSigma-Aldrich227196Para clromatografía flash
Gel de sílice en placas TLC PlacaTLC Merck60768
Acetato de sodioReactivo Sigma-AldrichS8750
Azida de sodioReactivo Sigma-AldrichS2002
Borohidruro de sodioReactivo
de 452882 Sigma-AldrichCarbonato de sodioSigma-AldrichS2127reactivo
terc-Butildimetilsililo cloruroSigma-Aldrich190500
TetrahidrofuranoSigma-Aldrich401757disolvente
TolueneSigma-Aldrich244511Bromuro
de zincSigma-Aldrich Reactivo 230022 Sigma-Aldrich
Cloruro de zincReactivo Sigma-Aldrich429430
de reactivo Bruker

Referencias

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