Diseño de estudio para la estimulación magnética transcraneal repetitiva navegada para el mapeo cortical del habla

Durante la neurocirugía debido a una enfermedad cerebral (por ejemplo, epilepsia o un tumor), la extensión de la resección debe optimizarse para preservar las regiones del cerebro que apoyan las funciones críticas. Las áreas vitales para la integridad y la calidad de vida del paciente, como las relacionadas con el lenguaje, deben caracterizarse antes de la extirpación del tejido cerebral. Por lo general, no pueden identificarse individualmente simplemente basándose en puntos de referencia anatómicos¹. El mapeo funcional de las áreas del lenguaje para la toma de decisiones quirúrgicas generalmente se realiza de forma invasiva mediante estimulación cortical directa eléctrica (EDC), lo que permite al neurocirujano comprender la organización de las estructuras corticales y subcorticales cruciales dentro de cada paciente². Aunque la EDC durante la cirugía despierta se considera el estándar de oro del mapeo cortical para las funciones del habla, está limitada por su invasividad, desafíos metodológicos y el alto estrés que induce tanto para el paciente como para el equipo quirúrgico. Este protocolo describe el mapeo cortical del habla (SCM) no invasivo utilizando estimulación magnética transcraneal navegada (TMS navegado o nTMS). El mapeo preciso no invasivo ayuda en la planificación quirúrgica y reduce el tiempo, los costos y los riesgos en la sala de operaciones (OR). También proporciona una alternativa para aquellos pacientes que no son aptos para la craneotomía despierta³.

Los métodos de imagen no invasivos ya han beneficiado enormemente la planificación prequirúrgica. La resonancia magnética anatómica (RM) es crucial para localizar tumores y lesiones cerebrales; en neuronavegación⁴ y en el mapeo TMS^{navegado 5}, guía al operador a los sitios corticales de interés. La tractografía por RM basada en difusión (dMRI) proporciona información detallada sobre los tractos de fibra blanca que conectan las regiones corticales ^5,6. Durante la última década, las técnicas de imagen funcional, especialmente la RM funcional (fMRI) y la magnetoencefalografía (MEG), se han utilizado cada vez más para el mapeo cortical del habla (SCM) motor y del habla preoperatorio2,8,9. Cada método aporta beneficios al procedimiento de mapeo preoperatorio y puede, por ejemplo, proporcionar información sobre las regiones funcionalmente relacionadas fuera de las áreas lingüísticas convencionales (áreas de Broca y Wernicke). La resonancia magnética funcional ha sido^{el método 1} más utilizado debido a su alta disponibilidad; se ha comparado con la EDC en la localización de áreas relacionadas con el habla con resultados variables ^2,10. Sin embargo, aunque las imágenes funcionales pueden identificar las regiones cerebrales involucradas, no pueden determinar si estas regiones son críticas para preservar la función.

La EMT repetitiva navegada (EMTnr) se utiliza actualmente como alternativa a los métodos antes mencionados para la SMC no invasiva preoperatoria^11,12. nrTMS SCM es especialmente eficiente en la identificación de áreas corticales relacionadas con el habla dentro de la circunvolución frontal inferior (IFG), la circunvolución temporal superior (STG) y la circunvolución supramarginal (SMG)^11,13. Una ventaja del método es que el análisis fuera de línea de los errores evocados por la estimulación permite que el analizador desconozca el sitio de estimulación. Por lo tanto, es posible juzgar el error sin información a priori de la relevancia del sitio cortical para la red de voz. Esto es posible gracias a una grabación de vídeo, que permite al analizador distinguir diferencias sutiles en los errores, como la parafasia semántica y fonológica, de manera más fiable que durante el examen real^11,12. El enfoque de SCM nrTMS actualmente supera el rendimiento del mapeo del habla MEG o fMRI solo^10,14, y se puede usar información funcional o anatómica adicional para ajustar el procedimiento de nrTMS. Se ha demostrado que el mapeo preoperatorio con nrTMS acorta los tiempos de operación y reduce el tamaño requerido de la craneotomía y el daño a la corteza elocuente¹⁵. Acorta el tiempo de hospitalización y permite una extirpación más extensa del tejido tumoral, aumentando así las tasas de supervivencia del paciente¹⁵. La EMTn ha sido validada contra el mapeo intraoperatorio de EDC; específicamente, la sensibilidad de la EMNrn en SCM es alta, pero su especificidad sigue siendo baja, con falsos positivos excesivos en comparación con DCS^13,16.

Actualmente, la MCS no invasiva prequirúrgica con EMTn puede ayudar en la selección del paciente para la operación, ayudar en el diseño de la cirugía y acelerar la EDC realizada durante la cirugía¹⁷. Aquí, se proporciona una descripción detallada de cómo se puede realizar nrTMS SCM para obtener resultados confiables específicos del habla. Después de adquirir experiencia práctica, el protocolo sugerido se puede adaptar para adaptarse mejor a las demandas específicas del paciente y del sitio. El protocolo puede ampliarse aún más a ciertos objetivos, como la producción del habla (detención del habla)^18,19 o las funciones visuales y cognitivas²⁰.

Este estudio fue aprobado por el Distrito Hospitalario de Helsinki y el comité de ética de Uusimaa. Antes del procedimiento, se obtuvo el consentimiento informado para participar de cada sujeto.

1. Preparación de las imágenes estructurales

1. Registre una resonancia magnética estructural ponderada en T1 de alta resolución de toda la cabeza para cada sujeto (preferiblemente con un espacio de corte de 0 mm y un grosor de corte de 1 mm). Adquiera las imágenes como se especifica en las instrucciones del sistema de neuronavegación.
2. Cargue las imágenes MR en el sistema de navegación en su formato preferido (normalmente DICOM o NifTI).
3. Revise las imágenes de RM y verifique si hay errores (por ejemplo, puntos cardinales borrosos, perturbaciones de ruido o extravíos en la reconstrucción del modelo 3D).
4. Encuentra los puntos cardinales (es decir, el centro de la cresta en cada lóbulo de la oreja y la nasión) en los planos de resonancia magnética axial, sagital y coronal, márcalos presionando la función de cruz en los planos y elige el lugar exacto haciendo clic en el botón izquierdo del mouse. Luego, presione el botón "agregar puntos de referencia" con el mouse.
5. Insertar parcelaciones de las áreas cerebrales de interés (p. ej., identificadas por otros métodos funcionales [MEG, fMRI, PET] o basadas en bases de datos o atlas de RM)²¹. Elija la función "imagen superpuesta".

2. Preparación para la neuronavegación

1. Verifique que el sujeto no tenga ningún artículo metálico (por ejemplo, aretes) en el área de la cabeza y el cuello, y asegúrese de que no haya contraindicaciones absolutas, como clips metálicos intracraneales.
2. Coloque el sujeto en la silla del paciente. Ajuste la silla para que el sujeto esté sentado cómodamente, con el cuello, las manos y las piernas relajados. Ajuste la altura de la silla para que el operador pueda estimular cómodamente todo el hemisferio bajo investigación.
3. Coloque el rastreador de cabeza de manera que se estabilice durante la sesión de estimulación (con una pegatina o una correa) y no impida que la bobina TMS se mueva libremente sobre la cabeza, especialmente sobre las áreas temporales. El rastreador puede estar situado ligeramente a la derecha en la frente si se estimula el hemisferio izquierdo y viceversa si se estimula el hemisferio derecho para garantizar que se puedan estimular las áreas del lóbulo frontal anterior.
4. Co-registre la cabeza del sujeto en el modelo de cabeza 3D reconstruido por resonancia magnética. Use un bolígrafo digitalizador en la cabeza del participante para marcar los puntos cardinales (nasion, puntos preauriculares) que se seleccionaron en las resonancias magnéticas. Digitalice puntos adicionales en toda la superficie del cráneo para reducir el error de registro final. Coloque el lápiz digitalizador sobre cada punto resaltado en el modelo de cabeza 3D y presione el pedal izquierdo cuando el punto comience a parpadear en la pantalla del navegador.
5. Valide el registro, incluso si el error general es aceptable (por debajo de 4 mm). Toque la cabeza del sujeto con la punta del lápiz digitalizador. Verifique visualmente que la pluma esté en el lugar análogo en la superficie del modelo basado en resonancia magnética 3D. Si su posición no corresponde al punto de la RM, repita los pasos 2.1-2.4.
6. Asegúrese de que tanto el sujeto como el operador usen protección auditiva antes de comenzar la estimulación.

3. Definición del punto caliente y el umbral motor para la estimulación M1

1. Para determinar el umbral motor en reposo (MTr), elija un músculo distal de la mano (p. ej., el abductor pollicis brevis [APB]) de la mano derecha.
   NOTA. El umbral motor se utiliza para definir la intensidad de la estimulación inicial, que puede cambiarse posteriormente como se explica a continuación. Por lo tanto, cualquier músculo distal de la mano se puede utilizar para este propósito.
2. Coloque un electrodo de gel de un solo uso (diámetro: ~ 30 mm) sobre el APB derecho (el vientre del músculo) y otro en la mitad del pulgar (tendón). Coloque el electrodo de tierra cerca de la muñeca (o siga las instrucciones del fabricante).
3. Conecte los electrodos al amplificador de electromiografía (EMG) y verifique que el APB esté en reposo observando la señal EMG continua. Cambie la posición de la mano si el músculo registrado no se puede relajar fácilmente.
4. Encuentra el punto caliente cortical para determinar el umbral motor APB. Comenzando desde el área²² de la perilla manual del motor, entregue algunos pulsos TMS y continúe moviendo y girando la bobina hasta que aparezcan los potenciales evocados (MEP) del motor APB.
   NOTA: Por lo general, las representaciones motoras del pulgar se encuentran perpendiculares a la pared lateral de la perilla de la mano.
   1. Elija una intensidad TMS que evoque MEPs de alrededor de 200-500 μV. Optimice la ubicación y orientación de la bobina cambiando ligeramente su ángulo para evocar el máximo de MEPs.
5. Guarde la ubicación óptima de la bobina en el software de neuronavegación haciendo clic derecho sobre el número de pulso correspondiente al sitio del punto caliente y eligiendo la opción para repetir el estímulo. Repita los estímulos y aplique un algoritmo automático de búsqueda de umbrales²³ haciendo clic derecho en el punto caliente y eligiendo la opción de umbral motor del software de neuronavegación.
6. Si estas opciones no están disponibles, aplique la regla de que un pulso TMS debe evocar 10 eurodiputados (≥50 μV) de 20 ensayos²⁴.

4. Denominación de referencia de las imágenes

1. Familiarice al sujeto con las imágenes antes de la tarea de nomenclatura de objetos de línea base^11,12. Imprime las imágenes (o muéstralas en formato digital), y deja que la asignatura practique antes de que comience la sesión (la asignatura también podría practicar en casa).
   1. Usar imágenes en color normalizadas debidamente estandarizadas (p. ej., del Banco de Estímulos Estandarizados²⁵; Figura complementaria 1).
   2. Use solo imágenes que se vean con frecuencia en un entorno cotidiano, que tengan un número mínimo de sinónimos y que tengan un alto acuerdo de nombres.
2. Si está disponible, coloque un acelerómetro en la piel por encima de la laringe y las cuerdas vocales para registrar el inicio del habla, como se explica en Vitikainen et ^al.26.
3. Muestre las imágenes al sujeto una por una y pídale que nombre las imágenes en voz alta sin estimulación.
   1. Presente las imágenes al sujeto en una pantalla colocada a una distancia de 0,5-1 m.
   2. Utilice un tiempo de visualización de 700-1.000 ms por imagen.
4. Ajuste el intervalo entre imágenes (IPI) para que la tarea sea ligeramente desafiante para cada sujeto (por ejemplo, comience con 2.500 ms y varíe entre 1.500 y 4.000 ms).
   1. Si se producen muchos errores durante la tarea de nomenclatura de línea base, aumente el IPI en pasos de 200-300 ms. Si la tarea es demasiado fácil, disminuya el IPI en pasos de 200-300 ms.
5. Para la sesión de mapeo de voz real con nrTMS, omita las imágenes que durante la prueba de línea de base no fueron entrenadas adecuadamente, no nombradas correctamente, no nombradas claramente, no articuladas correctamente, nombradas con retraso o vacilación, o parecían difíciles para el sujeto.
6. Ejecute la tarea de nomenclatura de línea base tres veces y repita los pasos 4.3-4.5 si el rendimiento no es satisfactorio.

5. Mapeo cortical del habla

1. Varíe la intensidad de la estimulación aumentándola / disminuyéndola en pasos del 1% de la salida del estimulador para que cada área objetivo reciba el mismo campo eléctrico inducido (campo E), como se define para la rMT de los músculos de la mano en el punto caliente motor cortical de la mano. Por lo general, se deben aplicar intensidades más altas para los objetivos parietales que para los objetivos frontotemporales para alcanzar campos E corticales similares a los del punto caliente rMT.
   1. Reducir la intensidad al estimular estructuras corticales ubicadas más cerca de la superficie de la cabeza (campo E por encima del campo E rMT predefinido).
2. Verifique antes de comenzar la estimulación que los valores inducidos del campo E son aproximadamente similares (con una diferencia de 2-3 V / m) en las diferentes áreas relacionadas con el habla en ambos hemisferios.
   1. Ajuste la profundidad cortical (profundidad de descamación) si es necesario.
   2. Asegúrese de que el centro de la bobina no esté en el aire.
3. Comience con un intervalo predeterminado de imagen a TMS (PTI) de 300 ms, o use un PTI de 0-400 ms; se prefiere un PTI por encima de 150 ms para optimizar la superposición de la estimulación con el procesamiento del lenguaje.
4. Comience con cinco pulsos a una velocidad de estimulación de 5 Hz. Partir de una zona cortical no relacionada con el procesamiento del habla para que el sujeto se acostumbre a la sensación inducida por la estimulación. Luego, mueva la bobina a las áreas relacionadas con el habla esperadas.
5. Mantenga la bobina en la misma posición hasta que termine el tren de pulsos y se complete el nombre del sujeto.
6. Concéntrese en el desempeño del sujeto como se describe a continuación.
   1. Si no se observa ningún error, pase al siguiente locus.
   2. Si se observa un error, o incluso una vacilación, continúe estimulando ese sitio durante dos o tres trenes nrTMS adicionales, y luego continúe. Tenga en cuenta el sitio para una posible reestimulación posterior.
   3. Haga pequeños ajustes de bobina cuando se detecte incluso un pequeño error (por ejemplo, vacilación menor o una voz más alta durante el nombramiento debido a un mayor esfuerzo) para provocar errores más claros.
   4. Evite repetir la estimulación en el mismo sitio durante más de cinco trenes consecutivos. Continúe con otros sitios corticales y vuelva a visitar el sitio más tarde.
   5. Si aparecen errores repetidos en varios lugares estimulados, levante la bobina en el aire por encima del cuero cabelludo y verifique si aún ocurren errores.
   6. Si persisten los errores, tómese un descanso y espere hasta que la nomenclatura vuelva a la normalidad.
      NOTA. Los errores de nomenclatura repetidos no relacionados con la estimulación pueden ser comunes si las áreas relacionadas con el habla se ven afectadas por un tumor u otra lesión.
   7. Estimule en bloques de 7-10 minutos (máximo) continuamente, y tenga descansos de 2-5 minutos entre ellos.
      NOTA: Los errores se vuelven más comunes con estimulaciones largas y si el sujeto está cansado.
7. Estimular todas las áreas anatómicas posiblemente relacionadas (por ejemplo, IFG, STG, SMG, giros temporales medios, precentrales, postcentrales y angulares, y la corteza prefrontal) para obtener tantas respuestas de control como sea posible.
8. Si es factible y/o clínicamente apoyado, estimule ambos hemisferios. Estimular cuidadosamente dentro y alrededor de la región del tumor o la ubicación estimada de la lesión, incluso si esas regiones no pertenecen a las áreas clásicas relacionadas con el habla (para pacientes con tumor y epilepsia).
   1. Investigar las áreas corticales que se encuentran lejos del sitio de la lesión para identificar posibles cambios espaciales en las áreas del lenguaje debido a cambios plásticos o al efecto de masa, especialmente en pacientes con lesiones grandes.
9. Reduzca la intensidad de TMS en pasos de 2% -5% de la salida máxima del estimulador si el mapeo induce dolor o incomodidad.
10. Detener la medición si el sujeto no tolera el dolor o la incomodidad inducida.

6. Estrategia cuando no se producen errores de nomenclatura

1. Termine la estimulación y cambie los parámetros de estimulación.
2. Disminuya el IPI en pasos de 200 ms desde el valor predeterminado (por ejemplo, de 2.500 ms a 2.300 ms).
3. Cambie la frecuencia de entrega de pulsos de 5 Hz a 7 Hz. Cambie el intervalo entre el inicio de la imagen presentada y la EMTr (actualmente, no hay consenso sobre si aumentarla o disminuirla). Aumentar la intensidad de la estimulación (sin provocar molestias).

7. Análisis off-line de los errores de nomenclatura evocados

1. Colabore con un experto (por ejemplo, un neuropsicólogo), que debe estar presente de manera óptima en la sala de operaciones.
2. Verifique los errores de nomenclatura evocados observando el posicionamiento de la bobina y la posible interferencia del dolor de las grabaciones de video.
3. Clasificar los errores según Corina et ^al.27 (por ejemplo, anomia, parafasia semántica y fonológica, errores de interpretación).
   1. Si un tipo particular de error se repite en el video de referencia, no lo considere como un error al analizar los videos de la sesión de estimulación.
4. Si un objeto lleva el nombre del tren rTMS, considérelo como un retraso o un error; Compruebe también si hay posibles molestias del sujeto durante la entrega del pulso.
5. Si el sujeto no puede nombrar un objeto dado aunque la lengua, los labios y las mandíbulas se estén moviendo, registre un error de no respuesta.
6. Si una imagen tiene un nombre diferente en cada sesión, deséchela.
7. Si no está seguro, controle el rendimiento del sitio de estimulación vecino o el efecto de la estimulación del otro hemisferio con la misma imagen.

Se utilizó un sistema de estimulación magnética transcraneal navegado con pantallas y cámaras integradas. La Figura 1A-C destaca los diferentes errores de nomenclatura evocados por TMS en un sujeto durante la tarea en diferentes PTI (180 ms, 200 ms y 215 ms). El efecto de la sincronización de los pulsos TMS en el número de errores evocados es evidente. En otras palabras, se detectaron cambios en el rendimiento relacionados con TMS en diferentes áreas en diferentes PTI. El número de errores varió dependiendo del momento de los pulsos de TMS incluso en los mismos sitios corticales, de acuerdo con los estudios de MEG que demuestran la variación en el momento de la activación en diferentes áreas corticales relacionadas con el habla28. En la Figura 2 se muestra una comparación de los resultados entre el mapeo extraoperatorio de EDC y la EMTn con una PTI fija a 300 ms en un paciente con epilepsia intratable. Los datos fueron obtenidos de una publicación anterior centrada en la epilepsia29.

Figura 1: Resultados de un SCM nrTMS ilustrado sobre un modelo 3D basado en MRI de un voluntario sano . (A) PTI de 180 ms. (B) PTI de 200 ms. (C) PTI de 215ms. Además de las principales áreas relacionadas con el habla, se estimuló el área motora presuplementaria (pre-AME) como se describe en el protocolo (paso 5.7). La mayoría de los errores fueron evocados en las áreas clásicas del habla (IFG, STG, SMG), pero también a lo largo del camino que conecta el área pre-SMA y Broca (los puntos verdes cercanos a la línea media en A y B). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2: Comparación de los resultados entre el mapeo extraoperatorio de EDC y la EMTr con una ITP fija a 300 ms en un paciente con epilepsia intratable. (A) Mapeo de cuadrícula extraoperatoria a la edad de 13 años. Las esferas amarillas representan todos los electrodos de la corteza. Se muestran los sitios de estimulación con electrodos (2-5 mA) que indujeron respuestas motoras de la mano y la boca (círculos verdes), detención de nombres (anomia; círculos rojos) e interrupción de la repetición de oraciones (círculos rosas). (B) nrTMS SCM del mismo paciente a la edad de 15 años. Se muestran los sitios de anomias (puntos rojos) inducidas por nrTMS, parafasias semánticas y fonológicas (puntos amarillos) y vacilaciones (puntos blancos). Las áreas con inducción de errores altamente reproducible y confiable están rodeadas. Los datos para esta imagen fueron tomados del estudio de Lehtinen et al.29. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura complementaria 1: Ejemplos de imágenes presentadas en el experimento nrTMS SCM (en finlandés entre paréntesis). (A) Percha (Henkari). b) Tijeras (Sakset). c) Fresa (Mansikka). Haga clic aquí para descargar este archivo.

P.L. ha sido consultor de Nexstim Ltd. para el mapeo cortical motor y del habla.