Artículo de método

Cirugía y pruebas conductuales en el modelo de transposición del neuroma tibial en ratas

DOI:

10.3791/64659

⸱

6 de enero de 2023

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1Department of Plastic and Reconstructive Surgery, University Medical Center Utrecht, Utrecht University, 2Axogen, 3Center for Translational Immunology, University Medical Center Utrecht, Utrecht University

En este artículo

Resumen

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Este protocolo describe el modelo de transposición del neuroma tibial, que implica una lesión del nervio tibial con posterior transposición del extremo del nervio proximal hacia una posición subcutánea pretibial o lateral. Las pruebas conductuales del dolor neuroma y la hiperalgesia plantar se cuantifican utilizando monofilamentos de Von Frey.

Resumen

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La transposición del neuroma tibial (TNT) es un modelo de rata en el que la alodinia en el sitio del neuroma (nervio tibial) se puede evaluar independientemente a partir de la alodinia en la superficie plantar de la pata trasera inervada por el nervio sural intacto. Este modelo de TNT es adecuado para probar terapias para el dolor del neuroma, como la superioridad potencial de ciertas terapias quirúrgicas que ya se utilizan en la clínica, o para evaluar nuevos fármacos y su efecto sobre ambas modalidades de dolor en el mismo animal. En este modelo, se produce una lesión distal (neurotmesis) en el nervio tibial, y el extremo del nervio proximal se transpone y fija por vía subcutánea y pretibial para permitir evaluaciones del sitio del neuroma con un monofilamento de Von Frey de 15 g. Para evaluar la alodinia sobre el nervio sural, los monofilamentos de Von Frey se pueden usar a través del método arriba-abajo en la región lateral plantar de la pata trasera. Después de cortar el nervio tibial, la hipersensibilidad mecánica se desarrolla en el sitio del neuroma dentro de 1 semana después de la cirugía y persiste al menos hasta 12 semanas después de la cirugía. La alodinia en la superficie plantar inervada sural se desarrolla dentro de las 3 semanas posteriores a la cirugía en comparación con la extremidad contralateral. A las 12 semanas, se forma un neuroma en el extremo proximal del nervio tibial cortado, indicado por dispersión y remolino de axones. Para la cirugía modelo TNT, se deben seguir múltiples pasos (micro) quirúrgicos críticos, y se recomienda alguna práctica quirúrgica bajo anestesia terminal. En comparación con otros modelos de dolor neuropático, como el modelo de lesión nerviosa preservada, la alodinia sobre el sitio del neuroma se puede probar de forma independiente a partir de la hipersensibilidad del nervio sural en el modelo TNT. Sin embargo, el sitio del neuroma solo se puede probar en ratas, no en ratones. Los consejos e instrucciones proporcionados en este protocolo pueden ayudar a los grupos de investigación que trabajan en el dolor a implementar con éxito el modelo TNT en sus instalaciones.

Introducción

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Cada herida, que varía desde simples laceraciones hasta amputaciones de extremidades completas, se acompaña de diversos grados de lesión de nervios periféricos. Tal lesión nerviosa puede resultar en la formación de un neuroma, un enredo desorganizado de fibras nerviosas que brotan. Los neuromas se vuelven dolorosos en el 8% -30% de los pacientes, afectando gravemente su calidad de vida 1,2,3,4,5. Después de la amputación de la extremidad, el dolor del neuroma se desarrolla en el 50% de los pacientes 6,7,8. Los síntomas descritos incluyen sensibilidad, dolor espontáneo, alodinia, hiperalgesia e hipersensibilidad mecánica o térmica en el área inervada9. Cuando no se trata adecuadamente dentro de 1 año, el dolor del neuroma puede avanzar a un estado de dolor crónico, lo que resulta en una alta carga social y costos médicos asociados 10,11,12,13,14. Debido a la escasa eficacia de las intervenciones farmacológicas actuales, el dolor del neuroma es tratado preferentemente mediante la extirpación quirúrgica del neuroma doloroso, y el nervio tratado por diversas técnicas quirúrgicas, como se describe en la literatura15. Es importante tener en cuenta que el alivio completo del dolor es raro, el dolor a menudo empeora con el tiempo y el 40% de los pacientes no se benefician de la cirugía, lo que indica que se necesitan nuevos tratamientos 1,16.

Un modelo estandarizado de dolor de neuroma en ratas ayuda a comprender los mecanismos que impulsan el dolor del neuroma y puede ayudar a identificar nuevos tratamientos o evaluar los existentes utilizados en la clínica. El modelo de transposición del neuroma tibial (TNT) fue descrito por primera vez por Dorsi et al. en 200817 y ha sido utilizado por diferentes grupos de investigación18,19,20. El objetivo general de este método es poder probar diferentes técnicas de tratamiento para el dolor del neuroma. La ventaja del modelo sobre, por ejemplo, el modelo21 de lesión nerviosa evitada (SNI), es que permite probar la alodinia en el sitio del neuroma. Esto se debe a que el modelo implica transponer la terminación nerviosa proximal del nervio tibial a una posición pretibial subcutánea, donde se puede sondear con monofilamentos de von Frey. Además, la alodinia se desarrolla en la superficie plantar de la pata trasera inervada por el nervio sural intacto, que puede evaluarse independientemente del dolor del neuroma en el mismo animal. Esto es similar a los síntomas del dolor del neuroma en pacientes, donde el dolor neuropático persistente después de la extirpación de un neuroma doloroso a veces es causado por los nervios vecinos22. Además, la alodinia sobre un nervio cortado con un neuroma es una modalidad de dolor diferente a la alodinia sobre el nervio vecino intacto. Por lo tanto, este modelo facilita la evaluación del efecto de las nuevas terapias tanto en la alodinia presente en el sitio del neuroma como en el dolor neuropático más generalizado probado en la superficie plantar de la pata trasera. Como la cirugía realizada para crear el modelo TNT puede ser un desafío, este documento elabora el procedimiento para apoyar a los investigadores que implementan el modelo en sus instalaciones.

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Protocolo

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Esta investigación se realizó de acuerdo con el IVD (Instantie voor Dierenwelzijn Utrecht) y las directrices para la investigación con animales, número de proyecto AVD1150020198824.

1. Mediciones de referencia de Von Frey

  1. Antes de la cirugía, realice mediciones basales de acuerdo con el procedimiento de prueba de Von Frey, descrito a continuación en las secciones 5 y 6.

2. Anestesia y preparación

NOTA: Este estudio se realizó en 15 ratas Sprague Dawley macho que tenían 12 semanas de edad.

  1. Anestesiar a los animales por inducción con isoflurano al 5% y mantener la anestesia con isoflurano al 2%-3%.
    NOTA: El mantenimiento con isoflurano al 2% generalmente resulta en anestesia suficiente y respiración espontánea, sin necesidad de intubación traqueal o ventilación mecánica.
  2. Compruebe los reflejos de los animales pellizcando el pie con pinzas. Asegúrese de que el animal no responda antes de continuar. Afeite el campo operatorio desde la rodilla hasta el tobillo con una afeitadora eléctrica y aplique ungüento oftálmico en los ojos para evitar la sequedad. Inyectar 0,5 mg/kg de carprofeno analgésico por vía subcutánea en la región abdominal.
  3. Coloque la rata anestesiada boca arriba con la cabeza hacia la izquierda o hacia la derecha y la pierna a operar cerca del cirujano. Exorotar la extremidad posterior inferior de modo que el maléolo medial mire hacia arriba. Coloque la rata bajo un microscopio quirúrgico estereoscópico con un aumento de 6x.
  4. Desinfecte el área afeitada con tres rondas alternas de exfoliante a base de yodo seguido de alcohol. Coloque una lámina estéril con un orificio quirúrgico sobre la pierna, de modo que solo el campo operatorio sea visible. Asegúrese de mantener estas condiciones estériles durante la cirugía.

3. Cirugía

  1. Coloque un pequeño hisopo de algodón debajo del tobillo para mantener el campo operatorio horizontal. Localice la rodilla y haga suavemente una incisión longitudinal de 1-2 cm con un bisturí sobre el lado medial de la pata trasera desde la mitad de la pantorrilla hasta el tobillo. Si es necesario, abra la piel y el subcutis aún más con micro tijeras hasta que las capas musculares sean visibles.
  2. Identifique el haz neurovascular superficial como dos o tres blancos y una línea púrpura / roja más gruesa, a veces con ramas menores, que pueden moverse libremente sobre las capas musculares. Usando una electrocauterización (ver Tabla de materiales), coagule cualquier sangrado activo o supuración en el campo operatorio. Tenga cuidado de no dañar el haz neurovascular.
  3. Diseccionar sin rodeos para abrir la fascia entre los músculos gastrocnemios, justo después del haz neurovascular superficial de 3.2. Entre la fascia de los músculos, se puede encontrar el nervio tibial. El nervio tibial es aproximadamente tres veces el tamaño del nervio superficial en el haz neurovascular. Use el hueso tibial como un punto de referencia adicional (el nervio tibial se encuentra justo después del hueso tibial).
  4. Identificar el nervio tibial y su bifurcación.
    NOTA: La bifurcación suele ser visible con una línea más clara longitudinalmente sobre el nervio.
  5. Diseccionar cuidadosamente el nervio tibial libre de los haces vasculares circundantes. Realice la disección moviendo sin rodeos el nervio tibial y cortando el tejido expuesto que muestra algo de estiramiento mientras mueve el nervio tibial.
    NOTA: Si el nervio tibial está unido a las venas cruzadas después de la disección, estas venas pueden coagularse para exponer todo el nervio tibial. Tenga cuidado de no coagular el haz tibial en sí.
  6. Exponga el nervio tibial proximalmente hasta que desaparezca debajo de una capa muscular cruzada. En este punto, el nervio tibial parece sumergirse más profundamente en la pata trasera hacia la rodilla. Exponga el nervio tibial distalmente hasta el tobillo.
    NOTA: Cuando el nervio tibial está expuesto más distalmente, la cantidad de fibras de colágeno que cruzan (es decir, fibras perpendiculares a la dirección de las fibras nerviosas) aumentará. Estas fibras de colágeno deben cortarse para permitir una longitud suficiente para transponer el nervio tibial.
    1. Cuando todo el nervio tibial esté expuesto, coloque las capas musculares hacia atrás para evitar la deshidratación del nervio. Si el nervio se deshidrata (es decir, se vuelve más rígido, opaco y arrugado), y cubrirse con capas musculares no es suficiente, agregue gotas de solución salina para hidratarlo.
  7. Usando una herramienta de microcirugía contundente, preferiblemente un soporte de microagujas, diseccionar la piel pretibial de la capa muscular subcutánea para hacer un túnel subcutáneo. Para hacer esto, sostenga la piel hacia arriba y empuje la punta roma hacia el tejido, paralela a la piel. Asegúrese de que el extremo del túnel esté ubicado pretibialmente o más lateralmente para garantizar un fácil acceso al área para la prueba del neuroma.
  8. Aumentar el isoflurano al 5%. Regrese al nervio tibial y exponerlo (es decir, regrese al lugar descrito en el paso 3.6). Cortar el nervio tibial (es decir, ambas ramas plantares) en el nivel más distal cerca del tobillo. Disminuir el isoflurano al nivel normal de 2% -3%.
  9. Cambie el aumento del microscopio a 10x o 16x. Identificar el epineuro del nervio tibial proximal al corte realizado en el paso 3.8, o en caso de una bifurcación más proximal del nervio tibial, identificar el epineuro de las ramas plantares medial y lateral proximal al corte en el paso 3.8.
    NOTA: El epineuro es más blanco y firme en comparación con las fibras nerviosas en su interior, que son más amarillas y suaves.
  10. Coloque cuidadosamente un 8-0 sutura de nylon (consulte la Tabla de materiales) a través del epineuro del extremo del nervio proximal sosteniendo cuidadosamente el epineuro con pinzas y colocando la aguja entre el nervio y el epineuro con una mordida de aproximadamente 0,5 mm. Tire de la sutura y muerda con la aguja por vía subcutánea al final del túnel subcutáneo realizado en el paso 3.7. Haga un nudo, que transpondrá el nervio lateralmente en el túnel subcutáneo.
    NOTA: Si ambas ramas plantares comparten un epineuro común, una sutura debería ser suficiente. Si ambas ramas plantares tienen su propio epineuro, cada epineuro debe fijarse individualmente. Evite colocar la sutura a través de la piel; Solo fíjalo por vía subcutánea.
  11. Coloque una sutura más gruesa con un color oscuro (preferiblemente una sutura 4-0 azul o negra) al ras del extremo nervioso fijado, sin penetrar en la piel. Asegúrese de que la sutura sea visible desde el exterior de la piel. Verifique si el nervio permanece en su lugar después de mover la pata y los músculos. El corte de la sutura termina con un extremo de sutura ligeramente más largo en el 4-0 que en el 8-0 sutura.
  12. Cambie el aumento del microscopio a 6x. Cerrar la piel con suturas intraepidérmicas usando el 8-0 suturar y limpiar suavemente la piel con NaCl al 0,9% con un hisopo de algodón.

4. Tratamiento postquirúrgico

  1. Coloque a la rata en una jaula limpia debajo de una toalla de papel en una posición cómoda. Si la habitación está fría, coloque una almohadilla térmica debajo de una parte de la jaula (solo debajo de una parte de la jaula, ya que el animal debe poder escapar del calor cuando sea necesario). Garantizar un fácil acceso a los alimentos y al agua.
  2. No deje a la rata postquirúrgica desatendida hasta que haya recuperado la conciencia suficiente para mantener la decúbito esternal. La rata puede ser devuelta a la compañía de otros animales cuando se haya recuperado completamente de la anestesia después de la cirugía. Esto es generalmente después de 1 h y cuando la rata exhibe su patrón y comportamiento normal de caminar.
  3. A las 24 h y 48 h después de la cirugía, administrar una dosis de 0,5 mg/kg de carprofeno por vía subcutánea (región abdominal) para tratar el dolor postquirúrgico.

5. Prueba de Von Frey del lado plantar de las patas traseras

NOTA: La prueba de Von Frey (pasos 5 y 6) se realiza antes de la cirugía (para la medición inicial) y desde 3 días después de la cirugía.

  1. Coloque a las ratas en jaulas de fondo de alambre de malla 1 semana antes de la medición inicial, o 2 semanas antes de la cirugía, para garantizar la aclimatación al entorno de prueba.
  2. Comience con las medidas iniciales al menos 1 semana antes de la cirugía. Asegúrese de que se realicen tres mediciones de referencia independientes en días separados.
  3. Verifique que las ratas estén tranquilas en las jaulas inferiores con alambre de malla. Aplicar una serie de monofilamentos de Von Frey con una escala logarítmica perpendicular a la superficie plantar de la pata trasera.
    1. Para estimular el nervio sural (hipersensibilidad), aplique el monofilamento en el lado lateral cerca del borde del cabello. Evite tocar las almohadillas de los pies, ya que son más sensibles.
    2. Para estimular el nervio tibial (hiposensibilidad), aplique el monofilamento en el centro de la superficie plantar de la pata trasera. Si el monofilamento se aplica en el área más medial, esto también podría estimular el nervio safeno, una rama del nervio femoral (Figura 1). Evite tocar las almohadillas de los pies.
  4. Comience con el monofilamento de 4 g. Aplique suficiente fuerza al monofilamento para que el pelo se doble y mantenga durante 3 s, y luego verifique las respuestas del animal en el monofilamento. Una respuesta positiva es la retirada repentina de la pata, el aleteo repentino, el lamido repentino de las patas o la vocalización. En algunos casos, la rata se mueve y trata de encontrar/atacar el monofilamento.
  5. Elija el siguiente monofilamento dependiendo de la respuesta al estímulo a través del método arriba-abajo23. Por ejemplo, si la rata responde, estimule a continuación con el monofilamento de 2 g; Si la rata no responde, estimule con el monofilamento de 6 g, y así sucesivamente. En total, aplique 5-10 estímulos dependiendo de la reacción.

6. Prueba de von Frey del sitio del neuroma

  1. Manipular a los animales diariamente durante un mínimo de 5-7 días antes de las medidas basales o 2 semanas antes de la cirugía. Asegúrese de que los animales se mantienen como se describe en el paso 6.2, de modo que se sientan cómodos con la posición.
  2. Sostenga a las ratas con la nariz apuntando hacia el pliegue del codo. Si la rata se sostiene en la mano derecha, su pata trasera izquierda debe colgar libremente entre el pulgar derecho y el dedo índice (primer espacio web). Si la rata se sostiene en la mano izquierda, su pata trasera derecha debe colgar libremente entre el pulgar izquierdo y el índice.
  3. Comience con las medidas iniciales al menos 1 semana antes de la cirugía. Asegúrese de que se realicen tres mediciones de referencia independientes en días separados.
  4. Verifique que las ratas estén tranquilas y cómodas mientras están en brazos. Al inicio del estudio, coloque el monofilamento de 15 g suavemente sobre la superficie pretibial de la pata trasera expuesta. Después de la cirugía, coloque el monofilamento de 15 g en la sutura visible (por ejemplo, en la ubicación del neuroma). Aplicar suficiente fuerza al monofilamento para que el cabello se doble y aguante durante 1 s.
    1. Registre la reacción a cada estímulo. Las opciones de reacción incluyen sin reacción, retirada lenta, retirada rápida y vocalización. Registre la respuesta como 0 puntos para ninguna reacción y un punto para retirada lenta, retirada rápida o vocalización.
  5. Repita cinco grupos de cinco aplicaciones del monofilamento, con 2-3 s entre cada aplicación y 2-3 min o más entre los cinco grupos. En total, cada pata trasera debe tener 25 aplicaciones del monofilamento con respuestas registradas.

7. Recuperación de la muestra para histología y preparación

NOTA: El examen histológico se realiza 12 semanas después de la cirugía inicial.

  1. Inducir la anestesia y preparar a los animales como se describe en los pasos 2.2, 2.3 y 2.4.
  2. Haga suavemente una incisión de 2-3 cm con un bisturí sobre la cicatriz que se hizo en la cirugía inicial, pero tenga cuidado de no cortar demasiado profundo ya que el nervio se coloca superficialmente.
  3. Determine la posición del neuroma, diseccione cuidadosamente el neuroma y el nervio libre del tejido cicatricial circundante y coloque el neuroma cosechado en fijador. Para evaluar la morfología del neuroma, el tejido está preferiblemente incrustado longitudinalmente en parafina o resina epoxi como lo describen Tork et al.18.
  4. Después de cosechar el tejido, sacrificar a las ratas bajo anestesia terminal (5% de isoflurano) mediante punción cardíaca o decapitación.
    NOTA: Se aconseja cosechar primero el neuroma antes de matar a las ratas, porque entonces es más fácil distinguir el neuroma de su tejido circundante in vivo.

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Resultados

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La evaluación en el sitio del neuroma mostró una mayor sensibilidad a la aplicación del monofilamento de von Frey de 15 g. Al inicio del estudio, las ratas respondieron típicamente al 10% -15% (± 13%) de las 25 aplicaciones de un monofilamento de 15 g. La tasa de respuesta aumentó a 45%-50% (± 24%) 1 semana después de la cirugía TNT. En el lado contralateral, el número de respuestas después de la cirugía fue similar al basalente (Figura 2A). Alrededor del 20% de las ratas no desarrollaron un...

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Discusión

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Pasos críticos en el protocolo
El modelo TNT consiste en cortar el nervio tibial y transponerlo lateral y subcutáneamente a una ubicación pretibial para permitir pruebas de sensibilidad del neuroma, además de la hiperalgesia plantar sobre el nervio sural. En el modelo TNT, es clave que el lugar del neuroma sea visible para los investigadores. Por lo tanto, se prefiere una cepa de rata albina porque las suturas subcutáneas son fácilmente visibles a través de la piel y el color de la sutura debe ser pre...

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Divulgaciones

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Los autores informan que no tienen ningún conflicto de intereses. Aunque este trabajo de investigación fue financiado en parte por Axogen, la empresa no tuvo influencia en la ejecución del estudio y en los resultados.

Agradecimientos

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Nos gustaría agradecer a Sabine Versteeg por ayudar durante la microcirugía y a Anja van der Sar y Trudy Oosterveld-Romijn del Common Animal Laboratory (Gemeenschappelijk Dieren Laboratorium) por su ayuda en la preparación del microscopio y la sala quirúrgica y el cuidado de los animales.

Esta investigación fue financiada por Axogen.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
AesthesioLinton Instrumentación514007 hasta 5140150,6 g hasta 15 g monofilamentos
CarprofenoFarmacia Veterinaria Localn/aLa farmacia veterinaria local hace la dilución de caprofeno
Bastoncillos de algodónNobamed974255
Electrocautery FineScience Tools18010-00
Etanol 70%Interchema BV
Ethilon 4.0Johnson & Johnson1854GIMPORTANTE: el color debe ser azul o negro
Ethilon 8.0Johnson & JohnsonBV130-5
Isoflo, isoflurano ZoetisDechra Productos veterinariosB506
Jaulas de fondo de mallaStoeltingCo57816 y 57824
Micro pinzasFine Science Tools11251-35
Micro soporte de agujas Fine Science Tools12076-12
Micro tijerasFine Science Tools15019-10
Micro pinzasFine Science Tools11254-20
NaCl 0.9%TrademedH7 1000-FRE
PortaagujasFine Science Tools12004-16
Pomada oftálmica Farmacia veterinaria localn/aLa farmacia veterinaria local fabrica el ungüento oftálmico
BisturíFine Science Tools10003-12
TijerasFine Science Tools14001-12
Microscopio quirúrgico estereoscópicoLeicaA60 F
Hoja estéril con orificioEvercare OneMed1555-01
Cuchilla quirúrgica nr.15Herramientas de Ciencias Finas10015-00
PinzasHerramientas de Ciencias Finas11617-12
400406

Referencias

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