Un protocolo de reacción Balz-Schiemann escalable en un reactor de flujo continuo

La reacción de Balz-Schiemann es un método clásico para reemplazar el grupo diazonio con flúor calentando ArN₂⁺BF₄⁻ sin un disolvente ^1,2. La reacción se puede aplicar a una amplia variedad de sustratos de arilo amina, por lo que es un enfoque generalmente aplicable para sintetizar aminas de arilo, que se utilizan con frecuencia para intermedios avanzados en las industrias farmacéutica o química fina ^2,3. Desafortunadamente, las condiciones de reacción duras se emplean a menudo en la reacción de Balz-Schiemann, y la reacción genera sales de arildiazonio potencialmente explosivas 4,5,6,7,8. Otros desafíos asociados con la reacción de Balz-Schiemann son la formación de productos secundarios durante el proceso de descomposición térmica y su modesto rendimiento. Para minimizar la formación de productos secundarios, la desdiazotización térmica se puede realizar en disolventes no^{polares o} utilizando sales de diazonio ^9,10, lo que significa que las sales de arildizanio deben aislarse. Sin embargo, la diazotización de aminas aromáticas es generalmente exotérmica y rápida, lo que es un riesgo asociado con el aislamiento de la sal explosiva de diazonio, especialmente en la producción a gran escala.

En los últimos años, las tecnologías de síntesis de flujo continuo han ayudado a superar los problemas de seguridad asociados con las reacciones de Balz-Schiemann^11,12. Aunque existen algunos ejemplos de diazotización de aminas aromáticas utilizando microrreactores continuos para la desaminación en posiciones para arilcloruros, colorantes 5-azoicos y clorosulfonilación, estas contribuciones sólo fueron reportadas a escala de laboratorio 13,14,15,16,17. Yu y sus colaboradores desarrollaron un proceso continuo a escala kilométrica para la síntesis de fluoruros de arilo¹⁸. Han demostrado que la transferencia mejorada de calor y masa de un sistema de flujo beneficiaría tanto al proceso de diazotización como al proceso de fluoración. Sin embargo, utilizaron dos reactores de flujo continuo separados; Por lo tanto, los procesos de diazotización y descomposición térmica se investigaron por separado. Una contribución adicional fue publicada por Buchwald y colaboradores¹⁹, donde presentaron una hipótesis de que si la formación del producto estaba procediendo a través del mecanismo SN2Ar o SN1, entonces el rendimiento puede mejorarse aumentando la concentración de la fuente de fluoruro. Desarrollaron un proceso híbrido de reactor de tanque agitado continuo (CSTR) de flujo a continuo en el que las sales de diazonio se generaron y consumieron de manera continua y controlada. Sin embargo, la eficiencia de transferencia de calor y masa de un CSTR no es lo suficientemente buena como un reactor de flujo tubular, y no se puede esperar que se use un CSTR grande con sales explosivas de diazonio en la producción a gran escala. Posteriormente, Naber y sus colaboradores desarrollaron un proceso de flujo totalmente continuo para sintetizar 2-fluoroadenina a partir de 2,6-diaminopurina²⁰. Descubrieron que la reacción exotérmica de Balz-Schiemann era más fácil de controlar de manera continua y que las dimensiones de los tubos del reactor de flujo influirían en los aspectos de transferencia de calor y control de temperatura: un reactor de tubo con grandes dimensiones muestra una mejora positiva. Sin embargo, el efecto de ampliación del reactor tubular será notable, y la escasa solubilidad de la sal de arilo diazonio polar en disolventes orgánicos es problemática para los reactores de tubo estático, que enfrentan un riesgo de bloqueo. A pesar de que se ha establecido un progreso notable, todavía hay algunos problemas asociados con las reacciones a gran escala de Balz-Schiemann. Por lo tanto, el desarrollo de un protocolo mejorado que proporcionaría un acceso rápido y escalable a los fluoruros de arilo sigue siendo significativo.

Los desafíos asociados con el procesamiento de la reacción Balz-Schiemann a gran escala incluyen los siguientes:(i) la inestabilidad térmica de un intermediario de diazonio acumulado durante un corto período de tiempo²¹; ii) los largos plazos de tramitación; y (iii) el calentamiento no uniforme o la presencia de agua en el fluoroborato de diazonio, lo que lleva a una descomposición térmica incontrolable y a una mayor formación de subproductos^22,23. Adicionalmente (iv) en algunos modos de procesamiento de flujo, todavía se requiere un aislamiento del intermediario de diazonio debido a su baja solubilidad¹⁴, que luego se alimenta en una reacción de descomposición de velocidad incontrolada. No se puede evitar el riesgo de manipular una gran cantidad de sal de diazonio en línea. Por lo tanto, existe un beneficio significativo en el desarrollo de una estrategia de flujo continuo para resolver los problemas mencionados anteriormente y evitar tanto la acumulación como el aislamiento de las especies inestables de diazonio.

Con el fin de establecer una producción inherentemente más segura de productos químicos en productos farmacéuticos, nuestro grupo se ha centrado en la tecnología de flujo continuo de varios pasos. En este trabajo, aplicamos esta tecnología a la síntesis de Balz-Schiemann en una escala de kilogramos de una manera que elimina el aislamiento de las sales de arilo diazonio, al tiempo que facilita la fluoración eficiente.

PRECAUCIÓN: Verifique cuidadosamente las propiedades y toxicidades de los productos químicos descritos aquí para el manejo químico apropiado del material relevante según las hojas de datos de seguridad del material (MSDS). Algunos de los productos químicos utilizados son perjudiciales para la salud, y se debe tener especial cuidado. Evite la inhalación y el contacto con la piel de estos materiales. Por favor, use el EPP adecuado durante todo el proceso.

1. Preparación de feeds para protocolo de flujo continuo

1. Comprar BF₃· Et₂O con una concentración de 8,1 mmol/mL. Etiquetar la botella de vidrio con 2,5 kg de BF₃· Et₂O como alimento A.
2. Prepare una solución de sustrato 1 como alimento B. Agregue 12.7 L de tetrahidrofurano (THF) a un recipiente limpio de 50 L con un agitador mecánico. Encienda el agitador a 150 rpm y luego agregue 2-metilpiridina-3-amina (0,5 kg) con cuidado al recipiente anterior. Compruebe visualmente la disolución completa. Luego detenga el agitador y transfiera la solución a un recipiente y etiquétela como Feed A.
   NOTA: Asegúrese de que el contenido de agua en la reacción de Karl Fischer (KF) de THF sea inferior al 0,5% p/p. El contenido de agua influye en la generación de subproductos, como OH Imp-1 hidrolizado; por lo tanto, se utilizó THF anhidro. Si el contenido de agua de la mezcla de reacción es superior al 1%, el porcentaje de subproducto aumentará hasta un 5%. THF con un contenido de agua de <0.5% es un estándar normal, no estrictamente para el estándar THF anhidro.
3. Prepare una solución de nitrito de terc-butilo como alimento C. Agregue 10.7 L de THF a un recipiente limpio de 50 L con un agitador mecánico. Encienda el agitador con rpm moderadas y agregue nitrito de terc-butilo (0,53 kg) al recipiente anterior. Revuelva durante 10 min. Luego transfiera la solución a un recipiente y etiquétela como Feed C.
4. Etiquete un recipiente con 25 L de heptano como alimento D.
   NOTA: Asegúrese de que el contenido de agua en la reacción KF del heptano sea inferior al 0,5%. Hay dos funciones que desempeña el heptano en este protocolo: i) diluir las lodos de sal de diazonio, que pueden ralentizar la corriente de gas durante el proceso de descomposición del diazonio; y ii) eliminar las impurezas no polares en el proceso de destilación durante la primera fase de separación.
5. Etiquete un recipiente con 2 L de THF como alimento E, que se utilizará como solución de lavado.

2. Configuración del equipo de flujo continuo

1. Prepare dos módulos de un reactor de microflujo con 9 ml de volumen de reacción interna, un reactor de tubo mezclador dinámico con 500 ml de volumen de reacción interna, una bomba de flujo constante con un cabezal de bomba de PTFE y tres bombas de flujo constante con un cabezal de bomba de 316 L.
2. Ensamble el equipo de acuerdo con el diagrama de flujo del proceso que se muestra en la Figura 1. Verifique la integridad mecánica de todas las conexiones entre bombas, tuberías y reactores de flujo antes de su uso.
3. Para las bombas, configure los siguientes caudales: bomba A a 23,8 ml/min; bomba B a 3,4 ml/min; bomba C a 22,8 ml/min; y bomba D a 50 mL/min.
4. Mantener la regulación de la temperatura ajustando la temperatura de salida de la camisa de la zona de formación de premezcla y sal de diazonio a -5 °C y la temperatura de salida de la camisa de la zona de descomposición térmica a 60 °C.
5. Para una comprobación de seguridad del equipo y una prueba de fugas, realice los siguientes pasos.
   1. Coloque los conductos de dosificación de las bombas A, B, C y D en la botella Feed E. Coloque la tubería de descarga en la botella de recolección de residuos.
   2. Arranque las bombas A, B, C y D. Regular la contrapresión hasta 3 bares, lentamente.
   3. Observe la estabilidad de cada bomba y verifique todas las juntas, tuberías y reactores para detectar cualquier fuga de solvente.
   4. Observe la temperatura de entrada y salida de la camisa de cada zona y la presión de entrada en tiempo real de cada bomba y verifique si están dentro de los rangos objetivo.
   5. Detenga las bombas A, B, C y D después de 10 minutos de equilibrio en estado estacionario.

3. Procesamiento continuo de la reacción de flujo

1. Coloque las tuberías de dosificación A, B, C y D en las bombas A, B, C y D, respectivamente. Coloque la tubería de descarga en la botella de recolección de residuos.
2. Arranque las bombas A y B simultáneamente y registre la hora. Arranque la bomba C después de 30 s y la bomba D después de 8 min.
3. Coloque la tubería de descarga en el recipiente de recolección de productos después de 10 minutos de equilibrio de estado estacionario.
4. Observe y registre la temperatura de cada zona y la presión de cada bomba.
5. Coloque la tubería de dosificación B en la alimentación E al finalizar el bombeo de la alimentación B.
6. Coloque la tubería de descarga en la botella de recolección de residuos. Coloque las tuberías de dosificación A, C y D en la botella Feed E.
7. Detenga las bombas A, B, C y D después de 10 minutos del proceso de lavado.

4. Destilación de disolventes orgánicos

1. Ajustar el valor de pH a 1-2 añadiendo 4 M HCl en el recipiente colector del producto a 20-30 °C.
2. Separe la capa acuosa a un recipiente provisional.
   NOTA: Después de agregar 4 M HCl para ajustar el valor de pH, hay dos capas en el recipiente. El producto se acidificó en forma de sal de clorhidrato, que se puede disolver en la capa acuosa inferior, mientras que algunas impurezas no polares se disolvieron en la capa superior de heptano.
3. Ajustar el valor de pH de la capa acuosa separada anterior a 9-10 añadiendo un 20% de NaOH acuoso a 20-30 °C.
4. Añadir terc-butil metil éter (5,4 L) al recipiente anterior.
5. Revuelva la mezcla durante 10 minutos antes de dejar reposar la mezcla durante otros 10 minutos.
6. Dividir la mezcla entre la capa orgánica y la capa acuosa. Recoja la capa orgánica en un recipiente y descargue la capa acuosa en el recipiente separador.
7. Añadir ter-butilmetiléter (4,6 L) al recipiente separador.
8. Revuelva la mezcla durante 10 minutos antes de dejar reposar la mezcla durante otros 10 minutos.
9. Dividir la mezcla entre la capa orgánica y la capa acuosa. Mantenga la capa orgánica en el recipiente separador y recoja la capa acuosa en el contenedor de residuos.
10. Agregue la primera parte de la capa orgánica separada en el recipiente separador.
11. Lavar la fase orgánica combinada con 4% de ácido cítrico a pH 4-5.
12. Dividir la mezcla anterior y transferir la capa orgánica al equipo de destilación.
13. Destilar los disolventes orgánicos a 1 atm y 60 °C, y luego destilar al vacío (25 mmHg) a 60 °C para obtener el producto.

La reacción del modelo se muestra en la Figura 2. La 2-metilpiridina-3-amina (compuesto 1 en la Figura 2) fue elegida como material de partida para preparar 2-metilpiridina-3-fluoruro (compuesto 3 en la Figura 2) a través de la reacción de Balz-Schiemann. Los parámetros experimentales se investigaron sistemáticamente variando la temperatura de reacción y el tiempo de residencia. La alimentación A es 0,35 M 2-metilpiridina-3-amina en THF. El alimento B es puro BF3· Et2O a una concentración de 8,1 M. La alimentación A y la alimentación B se introdujeron por primera vez en el módulo de microflujo de premezcla y enfriamiento. Luego, la alimentación C se cargó en el reactor de flujo mezclado dinámicamente para fusionarse con el compuesto premezclado 1 y BF3· Et2O para una generación de sales de diazonio. El sólido se dispersó suficientemente a un estado de lodo en el reactor de tubo dinámico sin bloqueo del tubo. La relación molar del compuesto 1:BF3· Et 2 O: nitrito de terc-butilo es 1:3.4:1.2. Finalmente, la suspensión de diazonio se introdujo en el reactor de microflujo de descomposición térmica. La alimentación D se cargó a la zona de descomposición térmica al mismo tiempo que la suspensión de diazonio. La mezcla general se reunió en el recipiente de recolección de productos. La purificación adicional se llevó a cabo de manera por lotes.

En comparación con los resultados del lote (que se muestran en la Tabla 3), la temperatura de reacción de los experimentos de flujo se controló con éxito a 10 °C mientras se obtenía el producto crudo con una pureza de HPLC del >70% (Tabla 1, Entrada 5), que fue superior a la obtenida en el procesamiento por lotes (Tabla 3 y Archivo Suplementario 1). Las principales impurezas generadas en la reacción son el producto hidrolizado/hidróxido de arilo llamado imp-1 y el material reducido llamado imp-2 (Archivo Suplementario 1 y Archivo Suplementario 2). Es común formar imp-1 a partir de la humedad en el sistema de reacción. Por lo tanto, la especificación del contenido de agua del disolvente y el codisolvente se estableció por debajo del 0,5%. Un proceso por lotes experimental típico fue la reacción de formación de diazonio llevada a cabo en THF seco. A una solución agitada de 1 (10 g, 89,0 mmol) en THF (150 mL) a -10 °C bajo argón, BF3· Et2O (38,18 g, 266 mmol) se añadió gota. Después de 0,5 h, se añadió t-BuNO2 (10,17 g, 98 mmol) gota a gota manteniendo una temperatura interna de -20 a -10 °C. Los precipitados sólidos se formaron después de 1 h. El sólido se transfirió lentamente a 150 ml de n-heptano a 60 °C (nota de seguridad: evite el aislamiento del sólido; experimentos a pequeña escala revelaron que es inestable a 0 °C a temperatura ambiente). El residuo se dividió entre disolventes orgánicos y HCl (1 M aq., 50 mL). La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 y se concentró. Se obtuvieron casi 6,1 g de líquido aceitoso de color marrón rojizo con un rendimiento del 60%, analizado por MS, RMN 1H y RMN 9F (Archivo Suplementario 3, Archivo Complementario 4 y Archivo Suplementario 5).

Casi el 98% de la conversión se alcanzó dentro del tiempo de residencia de 10 minutos cuando el caudal es de 50 ml / min (suma de alimentación A a C; Cuadro 2, Entrada 2). El aumento del caudal de 50 ml/min a 100 ml/min dará lugar a que quede una gran cantidad de material de partida en la reacción (Tabla 2, Entrada 3). La reducción del caudal puede conducir al consumo total del material de partida (Tabla 2, Entrada 1), pero la eficiencia de producción estará restringida. Por lo tanto, se elige un caudal de 50 ml / min para la producción de escalado con una capacidad diaria de 72 L / día.

Figura 1: El diagrama de flujo de procesamiento de flujo continuo. Hay tres zonas: premezcla, formación de diazonio y zona de descomposición térmica. El volumen interno de cada reactor es de 9 mL, 500 mL y 9 mL, respectivamente. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura 2: La síntesis de 2-metilpiridina-3-fluoruro a partir de 2-metyhlpyridin-3-amine a través de la reacción de Balz-Schiemann. Hay dos impurezas principales generadas en el proceso, una es el subproducto de la hidrólisis imp-1 y la otra es un subproducto reducido imp-2. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Tabla 1: El efecto de la temperatura del proceso de formación de diazonio. Los caudales estándar de las bombas A, B, C y D son 23,8 mL/min, 3,4 mL/min, 22,8 mL/min y 50,0 mL/min, respectivamente. El tiempo de residencia se enumera de la siguiente manera: una zona de premezcla de 20 s, una zona de formación de diazonio de 600 s y una zona de descomposición térmica de 5,4 s. La temperatura de reacción de la descomposición térmica es de 60 °C.

Tabla 2: El efecto del tiempo de residencia de los procesos de diazotización y descomposición térmica. El caudal en la zona de diazotización es la suma de las alimentaciones A a C. La temperatura de reacción estándar es de 0 °C. El volumen interno de la zona de diazotización es de 500 mL, y el de la zona de descomposición térmica es de 9 mL.

Tabla 3: Comparación entre procesos batch y flow. Los resultados de la CIP figuran en el archivo complementario 1 y en el expediente complementario 2. Abreviaturas: IPC = Control en proceso, HPLC = Cromatografía líquida de alta resolución, Imp = Impureza.

Archivo complementario 1: Los resultados de HPLC IPC de la fluoración en el proceso discontinuo. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Archivo complementario 2: El HPLC IPC resulta de la fluoración en el proceso de flujo. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Archivo complementario 3: El espectro MS de 3. MS (ESI), m/z calculado - 112.05 (M+H)+ y detectado - 112.07. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Archivo complementario 4: El espectro de RMN 1H de 3. 400 MHz en CDCl 3: δ8.32 (dt, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.5, 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.20-7.09 (m, 1H), 2.55 (d, J =3.0 Hz, 3H). Haga clic aquí para descargar este archivo.

Archivo complementario 5: La RMN 19F del espectro de 3. 376,5 MHz en CDCl3: δ-124,10. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Ninguno de los autores de este protocolo tiene intereses financieros en competencia o conflictos de intereses.