Artículo de método

Un protocolo de reacción Balz-Schiemann escalable en un reactor de flujo continuo

DOI:

10.3791/64937

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10 de febrero de 2023

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1Shenzhen Hwagen Pharmaceutical Co., Ltd, 2Guangdong Raffles Pharmaceutical Technology Co., Ltd

En este artículo

Resumen

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Se presenta un protocolo detallado de flujo continuo escalable para sintetizar un fluoruro de arilo a partir de una amina de arilo a través de la reacción de Balz-Schiemann.

Resumen

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La demanda de fluoruros aromáticos está aumentando constantemente en las industrias farmacéutica y química fina. La reacción de Balz-Schiemann es una estrategia sencilla para preparar fluoruros de arilo a partir de aminas de arilo, a través de la preparación y conversión de intermedios de tetrafluoroborato de diazonio. Sin embargo, existen riesgos de seguridad significativos en el manejo de las sales de arilo diazonio cuando se amplían. Para minimizar el peligro, presentamos un protocolo de flujo continuo que se ha realizado con éxito a escala de kilogramos que elimina el aislamiento de sales de arilo diazonio al tiempo que facilita la fluoración eficiente. El proceso de diazotización se realizó a 10 °C con un tiempo de residencia de 10 min, seguido de un proceso de fluoración a 60 °C con un tiempo de residencia de 5,4 s con un rendimiento de aproximadamente el 70%. El tiempo de reacción se ha reducido drásticamente mediante la introducción de este sistema de flujo continuo de varios pasos.

Introducción

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La reacción de Balz-Schiemann es un método clásico para reemplazar el grupo diazonio con flúor calentando ArN2+BF4− sin un disolvente 1,2. La reacción se puede aplicar a una amplia variedad de sustratos de arilo amina, por lo que es un enfoque generalmente aplicable para sintetizar aminas de arilo, que se utilizan con frecuencia para intermedios avanzados en las industrias farmacéutica o química fina 2,3. Desafortunadamente, las condiciones de reacción duras se emplean a menudo en la reacción de Balz-Schieman....

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Protocolo

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PRECAUCIÓN: Verifique cuidadosamente las propiedades y toxicidades de los productos químicos descritos aquí para el manejo químico apropiado del material relevante según las hojas de datos de seguridad del material (MSDS). Algunos de los productos químicos utilizados son perjudiciales para la salud, y se debe tener especial cuidado. Evite la inhalación y el contacto con la piel de estos materiales. Por favor, use el EPP adecuado durante todo el proceso.

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Resultados

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La reacción del modelo se muestra en la Figura 2. La 2-metilpiridina-3-amina (compuesto 1 en la Figura 2) fue elegida como material de partida para preparar 2-metilpiridina-3-fluoruro (compuesto 3 en la Figura 2) a través de la reacción de Balz-Schiemann. Los parámetros experimentales se investigaron sistemáticamente variando la temperatura de reacción y el tiempo de residencia. La alimentación A es 0,35 M 2-metilpiridina-3.......

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Discusión

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Un protocolo de flujo continuo de la reacción de Balz-Schiemann se ha realizado con éxito a través de una combinación de un reactor de flujo de microcanal y un reactor de flujo mixto dinámico. Esta estrategia presenta varias ventajas en comparación con el proceso por lotes: (i) es más seguro con la formación controlada de sal de diazonio; ii) es más susceptible a una temperatura de reacción más alta, 10 °C frente a -20 °C; y (iii) es más eficiente sin aislamiento del intermedio de diazonio, dos pasos en un proceso contin.......

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Divulgaciones

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Ninguno de los autores de este protocolo tiene intereses financieros en competencia o conflictos de intereses.

Agradecimientos

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Nos gustaría agradecer el apoyo del Programa de Ciencia y Tecnología de Shenzhen (Subvención No. KQTD20190929172447117).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
2-metilpiridina-3-aminaRaffles Pharmatech Co. LtdC2021236-SM5-H221538-008HPLC: >98%, agua de KF ≤ 0.5%
316L pistón bomba de flujo constanteOushisheng (Beijing) Technology Co., LtdDP-S200
BF3. Et2OWhmall.comB802217
Ácido cítricoTitan Technology Co., LtdG83162G
con. HClFoshang Xilong Huagong1270110101601M   
Reactor de flujo mixto dinámicoAutichem LtdDM500316L reator con 500 mL de volumen interno
HeptanoShenzhen HuachangHCH606Water by KF ≤ 0.5%
Reactor de micro flujoCorning Reactor Technology Co., LtdG1 Galss AFRMódulo de vidrio con 9 mL de volumen interno Bomba de
flujo constante de pistón de PTFESanotac ChinaMPF1002C
Hidróxido de sodioFoshang Xilong Huagong1010310101700
terc-Butil éter metílicoTitan Technology Co., Ltd01153694
terc-butilo nitritoWhmall.comXS22030900060
TetrahidrofuranoTitan Technology Co., Ltd1152930Agua de KF ≤ 0.5%

Referencias

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
  2. Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J.

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