Se presenta un protocolo detallado de flujo continuo escalable para sintetizar un fluoruro de arilo a partir de una amina de arilo a través de la reacción de Balz-Schiemann.
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Artículo de método
Un protocolo de reacción Balz-Schiemann escalable en un reactor de flujo continuo
En este artículo
Resumen
Resumen
La demanda de fluoruros aromáticos está aumentando constantemente en las industrias farmacéutica y química fina. La reacción de Balz-Schiemann es una estrategia sencilla para preparar fluoruros de arilo a partir de aminas de arilo, a través de la preparación y conversión de intermedios de tetrafluoroborato de diazonio. Sin embargo, existen riesgos de seguridad significativos en el manejo de las sales de arilo diazonio cuando se amplían. Para minimizar el peligro, presentamos un protocolo de flujo continuo que se ha realizado con éxito a escala de kilogramos que elimina el aislamiento de sales de arilo diazonio al tiempo que facilita la fluoración eficiente. El proceso de diazotización se realizó a 10 °C con un tiempo de residencia de 10 min, seguido de un proceso de fluoración a 60 °C con un tiempo de residencia de 5,4 s con un rendimiento de aproximadamente el 70%. El tiempo de reacción se ha reducido drásticamente mediante la introducción de este sistema de flujo continuo de varios pasos.
Introducción
La reacción de Balz-Schiemann es un método clásico para reemplazar el grupo diazonio con flúor calentando ArN2+BF4− sin un disolvente 1,2. La reacción se puede aplicar a una amplia variedad de sustratos de arilo amina, por lo que es un enfoque generalmente aplicable para sintetizar aminas de arilo, que se utilizan con frecuencia para intermedios avanzados en las industrias farmacéutica o química fina 2,3. Desafortunadamente, las condiciones de reacción duras se emplean a menudo en la reacción de Balz-Schieman....
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Protocolo
PRECAUCIÓN: Verifique cuidadosamente las propiedades y toxicidades de los productos químicos descritos aquí para el manejo químico apropiado del material relevante según las hojas de datos de seguridad del material (MSDS). Algunos de los productos químicos utilizados son perjudiciales para la salud, y se debe tener especial cuidado. Evite la inhalación y el contacto con la piel de estos materiales. Por favor, use el EPP adecuado durante todo el proceso.
1. Preparación de feeds para protocolo de flujo continuo
- Comprar BF3· Et2O con una concentración de 8,1 mmol/mL. Etiquetar la botella de vidr....
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Resultados
La reacción del modelo se muestra en la Figura 2. La 2-metilpiridina-3-amina (compuesto 1 en la Figura 2) fue elegida como material de partida para preparar 2-metilpiridina-3-fluoruro (compuesto 3 en la Figura 2) a través de la reacción de Balz-Schiemann. Los parámetros experimentales se investigaron sistemáticamente variando la temperatura de reacción y el tiempo de residencia. La alimentación A es 0,35 M 2-metilpiridina-3.......
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Discusión
Un protocolo de flujo continuo de la reacción de Balz-Schiemann se ha realizado con éxito a través de una combinación de un reactor de flujo de microcanal y un reactor de flujo mixto dinámico. Esta estrategia presenta varias ventajas en comparación con el proceso por lotes: (i) es más seguro con la formación controlada de sal de diazonio; ii) es más susceptible a una temperatura de reacción más alta, 10 °C frente a -20 °C; y (iii) es más eficiente sin aislamiento del intermedio de diazonio, dos pasos en un proceso contin.......
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Divulgaciones
Ninguno de los autores de este protocolo tiene intereses financieros en competencia o conflictos de intereses.
Agradecimientos
Nos gustaría agradecer el apoyo del Programa de Ciencia y Tecnología de Shenzhen (Subvención No. KQTD20190929172447117).
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Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| 2-metilpiridina-3-amina | Raffles Pharmatech Co. Ltd | C2021236-SM5-H221538-008 | HPLC: >98%, agua de KF ≤ 0.5% |
| 316L pistón bomba de flujo constante | Oushisheng (Beijing) Technology Co., Ltd | DP-S200 | |
| BF3. Et2O | Whmall.com | B802217 | |
| Ácido cítrico | Titan Technology Co., Ltd | G83162G | |
| con. HCl | Foshang Xilong Huagong | 1270110101601M | |
| Reactor de flujo mixto dinámico | Autichem Ltd | DM500 | 316L reator con 500 mL de volumen interno |
| Heptano | Shenzhen Huachang | HCH606 | Water by KF ≤ 0.5% |
| Reactor de micro flujo | Corning Reactor Technology Co., Ltd | G1 Galss AFR | Módulo de vidrio con 9 mL de volumen interno Bomba de |
| flujo constante de pistón de PTFE | Sanotac China | MPF1002C | |
| Hidróxido de sodio | Foshang Xilong Huagong | 1010310101700 | |
| terc-Butil éter metílico | Titan Technology Co., Ltd | 01153694 | |
| terc-butilo nitrito | Whmall.com | XS22030900060 | |
| Tetrahidrofurano | Titan Technology Co., Ltd | 1152930 | Agua de KF ≤ 0.5% |
Referencias
- Alexander, J. C., Stephen, G. D., Paul, M. R., James, E. T. Beyond the Balz-Schiemann reaction: The utility of Tetrafluoroborates and Boron Trifluoride as nucleophilic fluoride sources. Chemical Reviews. 115 (2), 566-611 (2014).
- Mo, F., Qiu, D., Zhang, L., Wang, J.
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Reimpresiones y permisos
