Si bien el trasplante de corazón es la modalidad terapéutica más efectiva para la insuficiencia cardíaca en etapa terminal, menos del 50% de los donantes potenciales se convierten en donantes de corazón reales. La principal causa de la subutilización del corazón del donante es el tiempo isquémico máximo de 4 h permitido durante la parada mecánica con almacenamiento en frío, lo que limita la distribución geográfica de los corazones debido a las limitaciones de tiempo de transporte. Es importante destacar que el tiempo isquémico prolongado es un factor de riesgo importante para la disfunción primaria del injerto (DGP), cuando el gasto cardíaco del donante es insuficiente para la perfusión del órgano. El DGP es un desafío importante que ocurre en el 10% al 20% de los trasplantes de corazón. Si bien la tasa de mortalidad por trasplante de corazón de 1 mes es de aproximadamente el 8%, el DGP representa el 39% de estas muertes.
El uso clínico reciente de dispositivos de perfusión ex situ normotérmicos disponibles comercialmente ha extendido el tiempo "fuera del cuerpo" de los corazones de los donantes al tiempo que reduce el tiempo de isquemia fría. Esta tecnología ha producido beneficios significativos en términos de permitir que los donantes sean emparejados con receptores a través de largas distancias geográficas. La perfusión ex situ también ha facilitado el uso de corazones de donantes "marginales" con características como hipertrofia ventricular, tiempos isquémicos más largos y mayor edad del donante. En un ensayo clínico reciente de un sistema de perfusión cardíaca ex vivo , las tasas de DGP grave del ventrículo izquierdo (VI) o ventrículo derecho (VD) se mantuvieron altas en 10,7% para los corazones de donantes fallecidos con muerte cerebral (DBD) a pesar de la perfusión cardíaca normotérmica durante el transporte de órganos al hospital receptor1. De hecho, las tasas de DGP grave que requieren soporte circulatorio mecánico son aún más altas para los corazones de donantes fallecidos con muerte cardíaca (DCD). Además, se ha utilizado para el transporte la perfusión hipotérmica continua del corazón del donante con solución de conservación en frío. Estos nuevos enfoques se centran en la perfusión en varias condiciones: perfusión con sangre autóloga o solución de preservación, perfusión a temperaturas normotérmicas (37 °C) o frías (4-10 °C) y perfusión ex situ utilizando un aparato de bomba o in vivo utilizando perfusión regional normotérmica (NRP). Las ventajas clínicas precisas de ciertos enfoques sobre otros no están claramente definidas, pero los modelos de investigación permitirán el estudio sistemático de cada combinación de enfoques.
El uso de modelos de evaluación cardíaca murina tiene la ventaja de la disponibilidad de una amplia gama de modelos de ratones transgénicos para el estudio detallado de los mecanismos moleculares del DGP y otras afecciones que involucran una función cardíaca deteriorada (por ejemplo, infarto de miocardio). Li et al.2 describen una técnica elegante para trasplantar corazones de donantes murinos utilizando una técnica de "manguito" en la región cervical de los ratones receptores. Esto tiene ventajas significativas en términos de facilidad técnica de realización, accesibilidad para la evaluación del injerto y la capacidad de realizar imágenes intravitales de dos fotones (por ejemplo, para el seguimiento de leucocitos). Noly et al.3 también informan del uso de ratones en estudios ex situ de la función cardíaca, con la ventaja similar de acceder a una amplia gama de modelos transgénicos. La perfusión ex situ con tampón de Krebs permite el estudio de la biología de preservación de las células cardíacas nativas sin respuestas celulares receptoras. Esto permitirá a los investigadores examinar más a fondo la biología de la preservación del corazón nativo sin infiltrar leucocitos que agreguen complejidad al evento de reperfusión. Además, Noly et al.3 ilustran un método para evaluar la función cardíaca del corazón izquierdo y derecho utilizando un pequeño balón en este modelo ex situ . Dada la frecuencia de insuficiencia cardíaca derecha aislada en el trasplante cardíaco clínico, esta es una técnica muy relevante para evaluar la falla del injerto univentricular versus biventricular.
La donación de corazón DCD está ganando impulso como una fuente importante de corazones de donantes para trasplantes. El modelo de trasplante de corazón DCD en ratas presentado por Quader et al.4 proporciona una importante plataforma animal de tamaño mediano para estudiar los corazones de donantes DCD y permite probar una variedad de agentes que pueden mitigar la lesión cardíaca durante la donación de DCD. El protocolo de donación de DCD en roedores refleja el de los procedimientos clínicos de obtención de órganos. Los modelos de evaluación cardíaca con roedores son fundamentales para estudiar los mecanismos moleculares y la detección de terapias potencialmente eficaces, y tienen la ventaja de la escala en términos de permitir el uso de grupos experimentales relativamente grandes. Sin embargo, si los conocimientos obtenidos de los roedores son relevantes para los pacientes humanos es una preocupación válida. Por lo tanto, las plataformas de animales grandes (incluidos los corazones humanos utilizados para la investigación) sirven para validar el conocimiento obtenido de los modelos de animales más pequeños. Khalil et al.5 describen un modelo porcino de NRP con corazones de cerdo utilizando oxigenación por membrana extracorpórea. Su grupo también destaca diferencias importantes con respecto a las respuestas cardíacas humanas con respecto a la arritmogenicidad cardíaca. Este sistema proporciona un medio para probar varias estrategias farmacológicas y no farmacológicas para rehabilitar corazones DCD para trasplantes en este entorno. Dang Van et al.6 se suman a la sofisticación de la evaluación hemodinámica de los corazones de animales grandes mediante la incorporación de bucles de presión-volumen mediante catéteres de conductancia y ecocardiografía de superficie. NRP tiene la clara ventaja de permitir la evaluación de corazones en condiciones de trabajo "cargadas" en comparación con las configuraciones de Langendorff "no operativas" que utilizan perfusión ex situ convencional.
Además del estudio de corazones enteros, la función contráctil se puede evaluar a nivel unicelular, como lo ilustran Lavey et al.7. El acortamiento del sarcómero y los flujos de calcio se pueden medir con gran precisión en miocitos individuales. La edición molecular a nivel celular se puede lograr de manera eficiente utilizando varias técnicas de transferencia de genes (por ejemplo, transfección viral) y los efectos se pueden evaluar a nivel celular. Esta es una herramienta de detección importante para terapias novedosas y para comprender los mecanismos subyacentes de la disfunción cardíaca. Bermea et al.8 proporcionan un método confiable para estudiar los componentes inmunológicos y su papel en la mediación de la lesión cardíaca. La capacidad de capturar todas las células inmunitarias de interés en el corazón es un requisito previo para desarrollar una comprensión precisa de las respuestas inmunitarias a la lesión cardíaca. Las técnicas descritas se pueden combinar con las plataformas cardíacas ex situ y NRP antes mencionadas para el estudio de la inmunidad en la preservación, lesión y reparación cardíaca.
Esta colección de métodos recopila algunas de las técnicas más avanzadas para la evaluación de la lesión y la función cardíaca. Si bien muchos de los modelos están diseñados para el estudio del DGP después de la preservación cardíaca, esta colección sigue siendo relevante para el estudio de la función cardíaca en otros entornos (p. ej., isquemia caliente global o regional, miocardiopatías genéticas). Somos optimistas de que estas herramientas de investigación mejorarán la comprensión del DGP y facilitarán el descubrimiento de nuevas terapias para preservar la función cardíaca después de una lesión.