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Sobreexpresión de tropomodulina 3 como marcador de resistencia al platino e infiltración inmunitaria en el cáncer de ovario

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DOI:

10.3791/65841

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2 de agosto de 2024

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1Department of Clinic, School of Medicine, Yangzhou Polytechnic College, 2Department of Nuclear Medicine, Huangshi Central Hospital, Affiliated Hospital of Hubei Institute of Technology, 3School of Biology and Engineering, Guizhou Medical University, 4Hemorheology Center, Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Peking University Health Science Center

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

La tropomodulina 3 (TMOD3) se ha estudiado cada vez más en tumores en los últimos años. Este estudio es el primero en informar que TMOD3 está altamente expresado en el cáncer de ovario y está estrechamente asociado con la resistencia al platino y la infiltración inmune. Estos resultados podrían ayudar a mejorar los resultados terapéuticos para el cáncer de ovario.

Resumen

El citoesqueleto juega un papel importante en la resistencia al platino en el cáncer de ovario. La tropomodulina 3 (TMOD3) es fundamental en el desarrollo de muchos tumores, pero su papel en la resistencia a los medicamentos del cáncer de ovario sigue sin explorarse. Mediante el análisis de datos de las bases de datos Gene Expression Omnibus (GEO), The Cancer Genome Atlas (TCGA) y Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC), este estudio comparó la expresión de TMOD3 en cáncer de ovario y tejidos normales, y examinó la expresión de TMOD3 después del tratamiento con platino en cánceres de ovario sensibles al platino y resistentes al platino. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para evaluar el efecto de TMOD3 en la supervivencia general (SG) y la supervivencia sin progresión (SSP) en pacientes con cáncer de ovario. Los microARN (miARN) dirigidos a TMOD3 se predijeron mediante TargetScan y se analizaron mediante la base de datos TCGA. Se utilizaron el Tumor Immune Estimation Resource (TIMER) y un portal de repositorio integrado de interacciones tumor-sistema inmunitario (TISIDB) para determinar la relación entre la expresión de TMOD3 y la infiltración inmunitaria. Las redes de coexpresión de TMOD3 en el cáncer de ovario se exploraron utilizando LinkedOmics, la herramienta de búsqueda para la recuperación de genes/proteínas interactuantes (STRING) y la base de datos bioinformática de anotación, visualización y descubrimiento integrado (DAVID). En los resultados se observó que TMOD3 se expresaba en gran medida en el cáncer de ovario y se relacionaba con la graduación, la estadificación y la metástasis del cáncer de ovario. La expresión de TMOD3 se redujo significativamente en las células de cáncer de ovario tratadas con platino y en las pacientes. Sin embargo, la expresión de TMOD3 fue mayor en las células y tejidos de cáncer de ovario resistentes al platino en comparación con los sensibles al platino. La expresión más alta de TMOD3 se relacionó significativamente con una SG y SSP más bajas en pacientes de cáncer de ovario tratadas con quimioterapia con derivados del platino. La regulación postranscripcional mediada por miRNA es probablemente responsable de la alta expresión de TMOD3 en el cáncer de ovario y los tejidos ováricos resistentes al platino. La expresión de ARNm de TMOD3 se asoció con la infiltración inmunitaria en el cáncer de ovario. Estos hallazgos indican que TMOD3 se expresa en gran medida en el cáncer de ovario y está estrechamente asociado con la resistencia al platino y la infiltración inmunitaria.

Introducción

El cáncer de ovario es el segundo más alto en la tasa de mortalidad de tumores ginecológicos en todo el mundo1. Se puede clasificar en tres tipos según la histopatología: tumores de células germinales, mesenquimales gonadales y epiteliales, de los cuales el 90% de las pacientes son cáncer de ovario epitelial. Los factores de riesgo asociados con el cáncer de ovario incluyen ovulación persistente, mayor exposición a gonadotropinas y citocinas inflamatorias2. Más del 75% de los casos de cáncer de ovario no se detectan hasta estadios avanzados, lo que hace que no tengan un tratamiento eficaz. Las pacientes con cáncer de ovario avanzado tienen un pronóstico precario, con menos del 20 % de la tasa de supervivencia a 5 años a pesar de los nuevos regímenes de quimioterapia, como la administración intraperitoneal y la terapia dirigida. El tratamiento estándar para el cáncer de ovario consiste principalmente en cirugía de resección tumoral seguida de quimioterapia con fármacos como el platino y el paclitaxel. Sin embargo, la recidiva tumoral ocurre en aproximadamente el 70% de los casos1. El cisplatino ejerce sus efectos terapéuticos al interferir con la replicación y transcripción del ADN y actualmente es el agente de primera línea en la quimioterapia contra el cáncer de ovario. Sin embargo, una proporción significativa de pacientes con cáncer de ovario son resistentes al platino3. Múltiples procesos celulares, como el flujo de fármacos, la desintoxicación celular, la reparación del ADN, la apoptosis y la autofagia, son críticos en la resistencia al platino en las células de cáncer de ovario 4,5,6.

La alteración en el citoesqueleto es un mecanismo importante que afecta la resistencia al platino en el cáncer de ovario. Recientemente se ha reportado que los genes relacionados con el citoesqueleto generalmente se expresan de manera aberrante, y el citoesqueleto de actina se modifica significativamente en presencia de apoptosis desencadenada por cisplatino7. Muchos estudios han demostrado que el cisplatino modula la nanomecánica de las células de cáncer de ovario. La rigidez celular de las células sensibles aumenta con la dosis de platino en función de la dosis, principalmente por la interrupción de la polimerización de actina. Por el contrario, las células resistentes al cisplatino no mostraron cambios significativos en la rigidez celular después del tratamiento con cisplatino8. Además, los módulos de Young de las células de cáncer de ovario sensibles al cisplatino eran más bajos, según lo revelado por la microscopía de fuerza atómica. Por el contrario, las células de cáncer de ovario resistentes al cisplatino exhiben un citoesqueleto caracterizado por fibras largas de estrés de actina. La inhibición de la Rho GTPasa disminuye la rigidez y mejora la sensibilidad al cisplatino en estas células resistentes. Por el contrario, la activación de la Rho GTPasa en células sensibles al cisplatino aumenta la rigidez celular y reduce su sensibilidad al cisplatino9. La proteína de unión al ARN con empalme múltiple (RBPMS), un gen supresor de tumores, reduce la resistencia al cisplatino en las células de cáncer de ovario mediante la regulación de la expresión proteica de la red del citoesqueleto y el mantenimiento de la integridad celular10. Las fibras de estrés de actina son más pronunciadas en las células A2780/CP en comparación con las células A2780. El desarrollo de resistencia a los fármacos en las células de cáncer de ovario induce una amplia reorganización del citoesqueleto de actina, lo que afecta a las propiedades mecánicas celulares, la motilidad y el transporte intracelular de los fármacos11.

TMOD3 es una proteína reguladora del citoesqueleto que evita la despolimerización de la actina al tapar los extremos de crecimiento lento (puntiagudos) de los filamentos de actina12. TMOD3 desempeña diferentes funciones en diferentes tipos de células mediante la regulación de la dinámica de la actina y participa en varios procesos, como la promoción de la forma de la célula, la migración celular y la contracción muscular. Se demostró que la deleción de TMOD3 en ratones conduce a la muerte embrionaria en E14.5-E18.5, lo que sugiere que TMOD3 puede ser un factor crítico en el desarrollo embrionario13. Sobre la base de sus funciones biológicas en las células madre y progenitoras, TMOD3 puede desempeñar un papel esencial en la progresión tumoral. En el carcinoma hepatocelular, TMOD3 promueve el crecimiento, la invasión y la migración de las células de carcinoma hepatocelular mediante la activación de la vía de señalización MAPK/ERK14 y promueve la metástasis a distancia mediante la activación de la vía PI3K-AKT a través de la interacción con el receptor15 del factor de crecimiento epidérmico. MiRNA-490-3p inhibe la proliferación e invasión de células de carcinoma hepatocelular al dirigirse a TMOD316. MiR-145 mejora la radiosensibilidad del cáncer de pulmón de células no pequeñas resistente a la radiación mediante la inhibición de TMOD317. Los experimentos in vitro revelaron que TMOD3 medió la invasión de células cancerosas de esófago mediante la regulación del citoesqueleto a través de la interacción con la lisil oxidasa homóloga 2 (LOXL2)18. Además, el análisis proteómico reveló que la alta expresión de TMOD3 podría potencialmente mediar la quimiorresistencia del etopósido en el cáncer de pulmón a través de la vía apoptótica19. Aunque en los últimos años se ha estudiado cada vez más el TMOD3 en tumores, todavía no hay informes sobre el papel del TMOD3 en el cáncer de ovario y la quimioterapia.

Este estudio encontró que TMOD3 está regulado al alza en el cáncer de ovario. En particular, la regulación positiva de TMOD3 se asoció con la resistencia del platino. En este estudio también se evaluó el valor pronóstico de TMOD3 en el cáncer de ovario y su correlación con la infiltración inmunitaria tumoral. Este estudio sugiere que la sobreexpresión de TMOD3 en el cáncer de ovario se asocia con la resistencia al platino.

Protocolo

1. Ómnibus de expresión génica (GEO)

NOTA: La expresión de TMOD3 en el cáncer de ovario, en el cáncer de ovario tratado con fármacos con platino y en el cáncer de ovario resistente a los fármacos se derivó de los conjuntos de datos GEO. El tipo de estudio de todos los conjuntos de datos fue el perfil de expresión por matriz, y los organismos fueron Homo sapiens.

  1. Vaya a la base de datos GEO (consulte la Tabla de materiales) e ingrese palabras clave como TMOD3, cáncer de ovario y resistente a los medicamentos o acceso a datos en el cuadro de búsqueda (consulte la Figura complementaria 1A).
  2. Divida los datos en diferentes grupos en el cuadro de grupo Definir . En el menú de opciones , elija Benjamini y Hochberg (Tasa de falsos descubrimientos) en el cuadro Aplicar ajuste a los valores P y, a continuación, haga clic en analizado en el menú GEO2R . Haga clic en descargar la tabla completa para obtener los resultados.
  3. Investigue y represente gráficamente los datos descargados con software de gráficos y estadísticas (véase la Figura complementaria 1B).
  4. Utilice la prueba t no apareada para la comparación entre dos grupos.

2. Diagrama TNM

NOTA: TNMplot utiliza datos de RNA-seq de los repositorios The Cancer Genome Atlas (TCGA), Therapeutic Research to Generate Effective Treatments (TARGET) y Genotype-Tissue Expression (GTEx)20. La expresión de TMOD3 en tejidos ováricos normales y cáncer de ovario se analizó mediante TNMplot.

  1. Vaya a la herramienta web TNMplot (ver Tabla de Materiales) y haga clic en Comparar Tumor y Normal.
  2. Inserte TMOD3 en la caja Elija un gen y elija Cistoadenocarcinoma seroso de ovario en la caja Elija tejido .
  3. Haga clic en iniciar análisis para obtener los resultados (consulte la Figura complementaria 1C).

3. UALCAN

NOTA: El Portal de análisis de datos CANcer de la Universidad de Alabama en Birmingham (UALCAN) es un recurso en línea fácil de usar para analizar los datos de cáncer disponibles públicamente21. La expresión a nivel de proteína TMOD3 en tejido normal y cáncer de ovario en los datos de CPTAC se analizó mediante UALCAN.

  1. Vaya a UALCAN (ver Tabla de Materiales) y haga clic en el menú Proteómica .
  2. Inserte TMOD3 en el cuadro Introducir nombres de genes y elija cáncer de ovario en el cuadro del conjunto de datos CPTAC .
  3. Haga clic en Explorar para obtener los resultados (consulte la Figura complementaria 1D).

4. Análisis pronóstico del plotter KM

NOTA: El valor pronóstico de TMOD3 en cáncer de ovario se analizó mediante el trazador de Kaplan Meier (KM-plotter), incluyendo la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP)22.

  1. Vaya a KM-plotter (ver Tabla de Materiales), y haga clic en Iniciar KM-plotter para cáncer de ovario.
  2. Inserte TMOD3 en el cuadro Affy id / Símbolo de gen .
  3. Elija Seleccionar automáticamente el mejor corte en Dividir pacientes por cuadro.
  4. Elija el contenido de platino en la opción de quimioterapia al realizar análisis de pronóstico para pacientes con quimioterapia a base de platino.
  5. Elija TCGA en Usar los siguientes conjuntos de datos para el cuadro de análisis.
  6. Haga clic en Dibujar diagrama de Kaplan-Meier para obtener los resultados (ver Figura complementaria 2).

5. Trazador ROC

NOTA: Se utilizó el trazador Receiver Operating Characteristic Curve (ROC) para analizar la expresión de TMOD3 en pacientes resistentes o sensibles a la quimioterapia basada en platino y permite validar el gen interesado como marcador predictivo mediante curvas ROC. Los conjuntos de datos del trazador ROC a nivel del transcriptoma provienen principalmente de las bases de datos TCGA y GEO y contienen datos de tratamiento y respuesta de 1816 pacientes con cáncer de ovario23.

  1. Vaya a El Plotter ROC (ver Tabla de Materiales), y haga clic en Plotter ROC para cáncer de ovario.
  2. Inserte TMOD3 en el cuadro Símbolo de gen .
  3. Elija Supervivencia sin recaídas a los 6 meses en el cuadro Responde y elija Platino en el cuadro Tratamiento .
  4. Haga clic en Calcular para obtener los resultados (consulte la Figura complementaria 3).

6. Análisis de ARNm-miARN

NOTA: Los miRNAs dirigidos a TMOD3 fueron predichos por TargetScan24, y luego la correlación de TMOD3 con estos miRNAs en el conjunto de datos de cáncer de ovario TCGA fue analizada por cBioportal25. Luego, el resultado anterior fue visualizado por Cytoscape26. La expresión de miRNA en pacientes con cáncer de ovario sensible al cisplatino y resistente a los fármacos fue analizada por LinkedOmics27.

  1. Vaya a TargetScan (consulte la tabla de materiales) e inserte TMOD3 en el cuadro Ingrese un símbolo de gen humano (consulte la figura complementaria 4A).
  2. Vaya a cBioportal (ver Tabla de Materiales).
  3. Elija el conjunto de datos Ovarian Serous Cystadenocarcinoma (TCGA, Nature 2011) e inserte los símbolos TMOD3 y miRNA en el cuadro Introducir genes .
  4. Haga clic en Enviar consulta para obtener los datos de correlación de TMOD3 con miRNAs en el conjunto de datos de cáncer de ovario TCGA (ver Figura complementaria 4B), luego visualice el resultado por Cytoscape (ver Tabla de materiales) (ver Figura complementaria 4C).
  5. Vaya a LinkedOmics (consulte la tabla de materiales) y seleccione TCGA_OV cohorte de muestra .
  6. Elija clínico en el cuadro Seleccionar conjunto de datos de búsqueda y seleccione el estado platino en el cuadro Seleccionar atributo de conjunto de datos de búsqueda .
  7. Elija miRNASeq en el cuadro Seleccionar conjunto de datos de destino y elija t-test en Seleccionar método estadístico.
  8. Haga clic en Enviar consulta para obtener los resultados (consulte la Figura complementaria 4D).

7. Análisis de inmunoinfiltración

NOTA: Se utilizó la base de datos del Atlas de Proteínas Humanas (HPA) para analizar la distribución de TMOD3 en varias células inmunitarias. TIMER es una conveniente base de datos en línea que analiza la infiltración inmune asociada con múltiples tipos de cáncer28. Este estudio utilizó TIMER para analizar la relación entre la expresión de ARNm de TMOD3 y la pureza del cáncer de ovario y la infiltración de células inmunitarias. TISIDB es un portal en línea para las interacciones tumor-sistema inmune29. En este estudio se utilizó TISIDB para determinar la correlación entre TMOD3 e inmunomoduladores en el cáncer de ovario.

  1. Vaya a HPA (consulte Tabla de materiales) e inserte TMOD3 en el cuadro de búsqueda , luego obtenga el resultado.
  2. Elija Immune para mostrar la distribución de TMOD3 en varias células inmunitarias (consulte la figura complementaria 5A).
  3. Vaya a TIMER (ver Tabla de Materiales) e inserte TMOD3 en el cuadro Símbolo Genético .
  4. Elija OV en el cuadro de tipos de cáncer y haga clic en Enviar para obtener el resultado (véase la figura complementaria 5B).
  5. Vaya a TISIDB (ver Tabla de Materiales) e inserte TMOD3 en el cuadro Símbolo Genético .
  6. Haga clic en Enviar para obtener el resultado (ver Figura complementaria 5C).

8. Redes de coexpresión de TMOD3 en cáncer de ovario

NOTA: Los genes co-expresados con TMOD3 fueron analizados por LinkedOmics, y los genes TOP50 fueron mostrados por mapas de calor. Los genes que interactúan con TMOD3 fueron predichos por STRING30. Luego, los genes superpuestos se mostraron mediante el diagrama de Venn. Los genes superpuestos fueron anotados funcionalmente por DAVID31para las vías de Proceso Biológico de Ontología Génica (GO-BP), Componente Celular de Ontología Génica (GO-CC), Función Molecular de Ontología Génica (GO-MF) y Enciclopedia de Genes y Genomas de Kioto (KEGG).

  1. Ve a LinkedOmics y selecciona TCGA_OV cohorte de muestra.
  2. Elija RNAseq en el cuadro Seleccionar conjunto de datos de búsqueda y Seleccionar conjunto de datos de destino.
  3. Haga clic en Enviar consulta para obtener los resultados de los genes coexpresados con TMOD3.
  4. Vaya a STRING (consulte la tabla de materiales) e inserte TMOD3 en el cuadro Nombre de la proteína .
  5. Elija homo sapiens en el cuadro Organismos y haga clic en buscar para obtener el resultado (consulte la Figura complementaria 6).
  6. Vaya a DAVID (ver Tabla de Materiales).
  7. Inserte los genes superpuestos en el cuadro Introducir lista de genes y elija ENSEMBL _GENE_SYMBOL en el cuadro Seleccionar identificador .
  8. Haga clic en Enviar lista para obtener los resultados (consulte la Figura complementaria 7).

9. Base de datos CTD

NOTA: La base de datos CTD es una herramienta novedosa para analizar las relaciones entre la química, los genes, los fenotipos, las enfermedades y el medio ambiente32. La base de datos CTD predice fármacos dirigidos a TMOD3. A continuación, se utiliza la base de datos PubChem para determinar la estructura molecular definitiva del fármaco.

  1. Vaya a la base de datos de CTD (consulte la tabla de materiales) y elija Química - Consulta de interacción génica en el menú de búsqueda .
  2. Inserte TMOD3 en el cuadro GENE y haga clic en buscar para obtener los resultados (consulte la Figura 8 complementaria).
  3. Vaya a la base de datos de PubChem (consulte la tabla de materiales) e inserte los medicamentos en el cuadro de búsqueda para obtener los resultados (consulte la figura complementaria 9).

Resultados

Expresión de TMOD3 en cáncer de ovario
En primer lugar, la base de datos GEO mostró que los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 estaban elevados en los conjuntos de datos de microarrays GSE51088 y GSE66957 (Figura 1A,B). TMOD3 también se expresó en gran medida en el cáncer de ovario en comparación con los tejidos ováricos normales mediante la herramienta web TNMplot (Figura 1C). El análisis de los datos de CPTAC mediante la herramienta web UALCAN mostró que el nivel de proteína TMOD3 también era significativamente más alto en el cáncer de ovario que en los tejidos ováricos normales (Figura 1D). Además, el conjunto de datos GEO GSE53963 mostró que la expresión de TMOD3 fue significativamente mayor en los cánceres de ovario con grado 4 que en aquellos con grados 2 y 3 (Figura 1E), y el conjunto de datos GSE23554 mostró que los niveles de TMOD3 fueron más altos en pacientes con cáncer de ovario en etapa 3 que en aquellas con etapas 1 y 2 (Figura 1F). Además, el conjunto de datos GSE131978 mostró que la expresión de TMOD3 también fue significativamente mayor en los tejidos de cáncer de ovario con metástasis que en aquellos sin metástasis (Figura 1G). Estos resultados sugieren que TMOD3 puede influir en la progresión del cáncer de ovario.

Efectos del platino sobre la expresión de TMOD3 en el cáncer de ovario
La quimioterapia es un factor importante que influye en la progresión del cáncer de ovario33. Para investigar si TMOD3 afecta la progresión del cáncer de ovario al influir en la quimioterapia, este estudio primero observó si la expresión de TMOD3 estaba alterada en el cáncer de ovario cuando se trataba con medicamentos quimioterapéuticos. GSE47856 conjunto de datos mostró que el nivel de expresión de TMOD3 disminuyó después de ser tratado con cisplatino en la línea celular CH1 de cáncer de ovario (Figura 2A). El conjunto de datos GSE49577 mostró que la expresión de ARNm de TMOD3 fue menor en los ratones xenoinjertos de cáncer de ovario tratados con carboplatino que en los no tratados (Figura 2B). Además, el conjunto de datos GSE63885 también mostró que la expresión de TMOD3 se redujo significativamente después de la quimioterapia basada en platino en pacientes con cáncer de ovario que eran muy sensibles al platino en comparación con las pacientes con cáncer de ovario que no fueron tratadas con quimioterapia, pero no hubo diferencia en las pacientes con cáncer de ovario que eran moderadamente sensibles al platino (Figura 2C). Los resultados anteriores sugieren que TMOD3 es un posible objetivo del platino.

Expresión de TMOD3 en cáncer de ovario sensible al platino o resistente
Con base en los resultados anteriores, este estudio planteó la hipótesis de que la alta expresión de TMOD3 en el cáncer de ovario podría afectar la progresión del cáncer de ovario al regular la resistencia al platino. Por lo tanto, este estudio examinó primero la expresión de TMOD3 en líneas celulares resistentes a los medicamentos o tejidos de cáncer de pacientes mediante múltiples conjuntos de datos GEO. Tanto los conjuntos de datos GSE15372 como los GSE33482 mostraron que la expresión de TMOD3 en la línea celular de cáncer de ovario resistente al cisplatino a2780 fue significativamente mayor que en el grupo sensible al cisplatino (Figura 3A,B). El conjunto de datos GSE45553 mostró que la expresión de TMOD3 en la expresión de esferoides de cáncer de ovario resistente al cisplatino fue significativamente mayor que la del grupo sensible al cisplatino (Figura 3C). Por último, un análisis exhaustivo de pacientes con quimioterapia para cáncer de ovario TCGA y GEO utilizando el plotter ROC reveló que la expresión de TMOD3 era significativamente mayor en pacientes con cáncer de ovario con resistencia al platino que con sensibilidad al platino (Figura 3D). Además, la curva ROC mostró TMOD3 como marcador para determinar la resistencia al platino en el cáncer de ovario (Figura 3E). Los resultados anteriores sugieren que la alta expresión de TMOD3 puede desempeñar un papel esencial en la resistencia al platino en el cáncer de ovario.

El efecto de la expresión de TMOD3 en la tasa de supervivencia de las pacientes con cáncer de ovario
El análisis pronóstico de las pacientes con cáncer de ovario TCGA mediante la herramienta KM-plotter reveló que la alta expresión de ARNm de TMOD3 se asoció significativamente con una SG y una SSP bajas en pacientes totales o con tratamiento con platino (Figura 4). Curiosamente, la SSP en los pacientes con tratamiento con platino fue más significativa que en los pacientes totales (Figura 4D). Debido a que la SSP es un mejor indicador de los resultados del tratamiento que la SG, el análisis pronóstico demuestra además la función fundamental del TMOD3 en pacientes con quimioterapia con derivados del platino para el cáncer de ovario.

Análisis de ARNm-miARN de TMOD3 en cáncer de ovario
La regulación postranscripcional mediada por microARN es un mecanismo importante que afecta a la expresión génica. La función de un gen puede predecirse en función de la función de los microARN que se dirigen a él34. Para explorar el posible mecanismo de la expresión elevada de TMOD3 en el cáncer de ovario, se identificaron veintiún microARN dirigidos a TMOD3 mediante la predicción de TargetScan. Su correlación con TMOD3 también se validó en muestras de cáncer de ovario TCGA (Figura 5A). Todos ellos han demostrado mediar la quimiorresistencia tumoral, y la mayoría (17/21) se asociaron con la resistencia al cisplatino en el cáncer de ovario 35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48, excepto has-miR-301a-3p, has-miR -301b-3p, has-miR-365a-5p y has-miR-365b-5p. Además, el análisis de las muestras de cáncer de ovario TCGA reveló que tanto el has-miR-454-3p como el has-miR-133a-3p se correlacionaron negativamente de manera más significativa con la expresión de TMOD3 (Figura 5A-C). Además, se encontró que has-miR-133a-3p se expresó poco en cánceres de ovario resistentes al cisplatino mediante el análisis de Linkedomics (Figura 5E), mientras que no hubo significación en has-miR-454-3p (Figura 5D). Por lo tanto, es posible que la regulación postranscripcional mediada por microRNAs, especialmente has-miR-133a-3p, sea responsable de la alta expresión de TMOD3 en el cáncer de ovario resistente al cisplatino.

Relación entre la expresión de TMOD3 y la infiltración inmunitaria en el cáncer de ovario
La inmunoterapia es una estrategia terapéutica novedosa y prometedora en comparación con la quimioterapia y la cirugía. Alrededor del 50% de las pacientes con cáncer de ovario presentan infiltración espontánea de células inmunitarias múltiples49,50. Además, la inmunoterapia para pacientes con cáncer de ovario con quimiorresistencia es de interés. Por ejemplo, el inhibidor del ligando 1 de muerte celular programada 1 (PD-L1) durvalumab, en combinación con el inhibidor de PARP olaparib, ha mostrado buenos efectos terapéuticos en pacientes con cáncer de ovario con resistencia al platino51. El conjunto de datos de HPA mostró que TMOD3 estaba ampliamente distribuido en varias células inmunitarias (Figura 6A,B), lo que implica que TMOD3 desempeña un papel importante en las células inmunitarias. Por lo tanto, este estudio investigó la correlación entre TMOD3 y la infiltración inmunitaria del cáncer de ovario mediante TIMER. El TMOD3 se correlacionó negativamente con la pureza del tumor (Figura 6C). Esto sugiere que muchas otras células se infiltran en el tejido del cáncer de ovario y que TMOD3 podría influir en el cáncer de ovario a través de estas células infiltradas. De hecho, los resultados mostraron además que la expresión de TMOD3 se correlacionó positivamente con los linfocitos B, las células T CD8+, los neutrófilos y las células dendríticas, pero no con las células T CD4+ y los macrófagos (Figura 6D-I). Este estudio investigó más a fondo la relación entre la expresión de TMOD3 y los inmunomoduladores o quimiocinas en el cáncer de ovario. Encontró que la expresión de TMOD3 se correlacionó significativamente con varios inmunomoduladores (Figura 7A), incluidos puntos de control inmunológico bien establecidos como Muerte Programada 1 (PD1), PD-L1 (CD274) y Antígeno de linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA4) (Figura 7B-D). Estos resultados sugieren que TMOD3 puede desempeñar un papel importante en la infiltración inmunitaria del cáncer de ovario.

Redes de coexpresión de TMOD3 en cáncer de ovario
Este estudio exploró los posibles mecanismos de TMOD3 en la implicación del cáncer de ovario. En primer lugar, este estudio construyó la red de coexpresión de TMOD3 en el cáncer de ovario. Un total de 4774 genes se asociaron significativamente con TMOD3 en las muestras de cáncer de ovario TCGA reveladas por LinkedOmics. El mapa de calor mostró los genes TOP50 asociados positiva o negativamente con TMOD3 (Figura 8A,B). A continuación, este estudio examinó 295 genes que interactúan con TMOD3 utilizando STRING. Después de superponer 4774 genes significativamente asociados con TMOD3 y 295 genes que interactúan con TMOD3, se examinaron 76 genes (Figura 8C). El análisis de enriquecimiento funcional de estos 76 genes mostró que el citoesqueleto de actina y la adhesión focal fueron los más enriquecidos (Figura 8D). El análisis de enriquecimiento de la vía KEGG reveló que los proteoglicanos en el cáncer eran los más enriquecidos (Figura 8E).

Terapéutica de moléculas pequeñas
Las correlaciones entre TMOD3 y potenciales fármacos o moléculas pequeñas se analizaron utilizando la base de datos CTD. Se identificaron un total de ocho fármacos con posibles efectos inhibidores sobre el TMOD3 (Figura 9A), entre ellos paracetamol, ácido aristolóquico I, bufalina, doxorrubicina, ácido fólico, haloperidol, toxina T-2 y tetraclorodibenzodioxina (Figura 9B-I). Las estructuras moleculares de los fármacos identificados se determinaron mediante la base de datos PubChem. Estos fármacos proporcionan pistas para superar el proceso de resistencia a los fármacos en el cáncer de ovario mediado por la sobreexpresión de TMOD3.

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Figura 1: Niveles de expresión de ARNm y proteínas de TMOD3 en múltiples conjuntos de datos de cáncer de ovario. (A) Análisis de la expresión de ARNm de TMOD3 en tejidos ováricos normales (n = 20) y cáncer de ovario (n = 152) mediante GSE51088 conjunto de datos. (B) Análisis de la expresión de ARNm de TMOD3 en tejidos ováricos normales (n = 12) y cáncer de ovario (n = 57) mediante GSE66957 conjunto de datos. (C) Análisis de la expresión de ARNm de TMOD3 en tejido ovárico normal (n = 133) y cáncer de ovario (n = 374) mediante la herramienta de trazado TNM. (D) Análisis de la expresión proteica de TMOD3 en tejido ovárico normal (n = 25) y cáncer de ovario (n = 100) en datos de CPTAC mediante la herramienta UALCAN. (E) Análisis de la expresión de ARNm de TMOD3 en cáncer de ovario de grado 2 y 3 (n = 94) y cáncer de ovario de grado 4 (n = 80) mediante GSE53963 conjunto de datos. (F) Análisis de la expresión de ARNm de TMOD3 en cáncer de ovario en estadio 1 y 2 (n = 10) y cáncer de ovario en estadio 3 (n = 18) mediante GSE23554 conjunto de datos. Introduzca el texto aquí. (G) Análisis de la expresión de ARNm de TMOD3 en cáncer de ovario con o sin metástasis por el conjunto de datos GSE131978. Los datos se representan como media ± SEM. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 2: Niveles de expresión de ARNm de TMOD3 en líneas celulares de cáncer de ovario, tumores trasplantados y pacientes después del tratamiento con fármaco con platino. (A) Análisis de la expresión de ARNm de TMOD3 en líneas celulares de cáncer de ovario CH1 (n = 3) tratadas con cisplatino (n = 3) mediante el conjunto de datos GSE47856. (B) Análisis de la expresión de ARNm de TMOD3 en la expresión de ARNm de TMOD3 tratados con cisplatino (n = 12) y no tratados en trasplantes de cáncer de ovario CH1 (n = 19). (C) Análisis de la expresión de ARNm de TMOD3 en pacientes con cáncer de ovario tratado con cisplatino con alta sensibilidad (HS, n = 13) y moderadamente sensible al cisplatino (n = 28), así como en pacientes sin tratamiento con cisplatino (n = 26). Los datos se representan como media ± SEM. *en comparación con los no tratados, P < 0,05. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 3: Niveles de expresión de ARNm de TMOD3 en líneas celulares o pacientes de cáncer de ovario sensibles y resistentes al platino. (A,B) Los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 en líneas celulares A2780 sensibles y resistentes al cisplatino se analizaron mediante el conjunto de datos GSE15372 (A) y GSE33482 conjunto de datos (B). (C) Los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 en esferoide de cáncer de ovario sensible al cisplatino y resistente al cisplatino fueron analizados por el conjunto de datos GSE45553. (D,E) Los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 en pacientes con cáncer de ovario sensibles al platino y resistentes al platino se analizaron mediante la herramienta ROC plotter (D), y TMOD3 se identificó como marcador para determinar la resistencia al platino mediante curvas ROC (E). Los datos se representan como media ± SEM. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

figure-results-4
Figura 4: Análisis de correlación de los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 con la SG y la SSP de pacientes con cáncer de ovario. (A,B) Análisis de correlación de los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 con SG en todas las pacientes con cáncer de ovario TCGA (A) o pacientes que reciben quimioterapia con derivados del platino (B). (C,D) Análisis de correlación de los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 con SSP en todas las pacientes con cáncer de ovario TCGA (C) o pacientes que reciben quimioterapia con platino (D). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

figure-results-5
Figura 5: Determinación de las relaciones entre TMOD3 y la resistencia a fármacos mediante análisis de interacción ARNm-microARN. (A) Predicción de miRNAs dirigidos a TMOD3. El color de la línea representa el percentil de la puntuación de TargetScan Context++ y el color del nodo representa la fuerza de la correlación entre este miARN y TMOD3 en el conjunto de datos de cáncer de ovario de TCGA. (B,C) Correlación entre los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 y has-miR454-3p (B) y has-miR133a-3p (C) en muestras de cáncer de ovario TCGA. (D,E) Expresión de has-miR454-3p (D) y has-miR133a-3p (E) en cáncer de ovario sensible y resistente al cisplatino en muestras de cáncer de ovario TCGA. Los datos se representan como media ± SEM. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 6: Correlación de los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 con la infiltración de células inmunitarias en el cáncer de ovario. (A,B) Niveles de expresión de ARNm TMOD3 de las células inmunitarias en el conjunto de datos HPA (A) y el conjunto de datos de Mónaco (B). (C-I) Correlación de los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 con la pureza tumoral en cáncer de ovario TCGA (C), linfocitos B (D), linfocitos T CD4+ (E), linfocitos T CD8+ (F), macrófagos (G), neutrófilos (H) e infiltración de células dendríticas (I). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 7: Análisis de correlación de los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 con factores inmunorreguladores en pacientes con cáncer de ovario. (A) El mapa de calor de la correlación entre la expresión de ARNm de TMOD3 y los inmunorreguladores en el cáncer de ovario TCGA, incluidos inhibidores inmunológicos, inmunoestimuladores, MHC, quimiocinas y receptores. (B-D) Análisis de correlación de los niveles de expresión de ARNm de TMOD3 con puntos de control inmunitarios como PD1 (B), PD-L1 (CD274) (C) y CTLA4 (D) en muestras de cáncer de ovario TCGA. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 8: Redes de coexpresión de TMOD3 en cáncer de ovario. (A,B) Los mapas de calor que muestran los 50 genes principales se correlacionaron positiva (A) y negativamente (B) con TMOD3 en conjuntos de datos de cáncer de ovario TCGA utilizando LinkedOmics. El rojo y el azul representan genes correlacionados positiva y negativamente, respectivamente. (C) Diagrama de Venn de 295 genes interactuaron con TMOD3, y los 4774 genes se correlacionaron con TMOD3 en el cáncer de ovario TCGA. (D) Análisis de enriquecimiento funcional de 76 genes superpuestos. El diagrama de burbujas demostró que los 5 elementos principales se enriquecieron significativamente en BP, CC y MF. (E) Las 10 vías TOP del análisis de enriquecimiento de la vía KEGG. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 9: Predicción de posibles fármacos o moléculas pequeñas dirigidas a TMOD3. (A) Predicción de posibles fármacos que se dirigen a TMOD3 utilizando la base de datos CTD, con el rojo representando el fármaco que podría inhibir TMOD3. (B-H) La base de datos PubChem revela las estructuras moleculares de ocho fármacos dirigidos. (B) Paracetamol, (C) Ácido aristolóquico I, (D) Bufalina, (E) Doxorrubicina, (F) Ácido fólico, (G) Haloperidol, (H) Toxina T-2. i) Tetraclorodibenzodioxina. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Figura complementaria 1: Métodos para analizar los niveles de expresión de ARNm y proteínas de TMOD3 en múltiples conjuntos de datos de cáncer de ovario. (A) Análisis de la expresión de TMOD3 utilizando la base de datos GEO. B) Análisis ulterior de los datos extraídos de la base de datos GEO utilizando programas informáticos de estadística y gráficos. (C) Análisis de la expresión de TMOD3 utilizando el TNMplot. (D) Análisis de la expresión proteica mediante el UALCAN. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Figura complementaria 2: Análisis pronóstico mediante KM-plotter. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Figura complementaria 3: Análisis de curvas ROC utilizando plotter ROC. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Figura complementaria 4: Métodos para el análisis de ARNm-miARN. (A) Predicción de miRNAs diana TMOD3 utilizando TargetScan. (B) Análisis de correlación de TMOD3 con miRNAs utilizando cBioportal. (C) Visualización del análisis de correlación utilizando Cytoscape. (D) Análisis de la expresión de miRNAs mediante LinkedOmics. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Figura complementaria 5: Métodos para el análisis de inmunoinfiltración. (A) Análisis de la distribución de TMOD3 en diversas células inmunitarias. (B) Análisis de correlación de TMOD3 con infiltración inmune utilizando cBioportal. (C) Análisis de correlación de TMOD3 con inmunomoduladores mediante TISIDB. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Figura 6 suplementaria: Predicción de genes interactuados con TMOD3 mediante STRING. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Figura complementaria 7: Anotación funcional utilizando DAVID. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Figura 8 complementaria: Predicción de fármacos dirigidos a TMOD3 utilizando la base de datos CTD. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Figura complementaria 9: Análisis de la estructura molecular de los fármacos utilizando la base de datos PubChem. Haga clic aquí para descargar este archivo.

Discusión

El citoesqueleto ha sido considerado esencial en el desarrollo y progresión, tratamiento y pronóstico de diversos tumores52. En comparación con el TMOD1, que se restringe a los eritrocitos y al sistema cardiovascular53, y el TMOD2, que se restringe al sistema nervioso54, el TMOD3 tiene una distribución ubicua, lo que hace más popular el estudio del TMOD3 en tumores sistémicos 14,15,16,17,18,19. Sin embargo, todavía no hay estudios sobre el TMOD3 en el cáncer de ovario. Esta investigación descubrió la alta expresión de TMOD3 en el cáncer de ovario y analizó más a fondo su papel en la resistencia al platino y la infiltración inmunitaria tumoral en el cáncer de ovario.

El GEO es la principal base de datos de expresión génica del mundo. Mediante la integración de las bases de datos GEO y TCGA, este estudio demostró que TMOD3 estaba sobreexpresado en el cáncer de ovario a partir de múltiples conjuntos de datos independientes tanto a nivel de ARNm como de proteínas. La expresión génica anormal es un mecanismo importante para el desarrollo tumoral55, y este estudio encontró además que TMOD3 se asoció significativamente con metástasis, grados, estadios y pronóstico del cáncer de ovario. Por lo tanto, TMOD3 juega un papel vital en el cáncer de ovario.

Estudios previos informaron que los genes relacionados con el citoesqueleto generalmente se expresaban de manera aberrante en la apoptosis desencadenada por cisplatino, y el citoesqueleto de actina se modificó significativamente7. De hecho, como proteína que cubre los extremos de crecimiento lento (puntiagudos) de los filamentos de actina, TMOD3 se alteró después del tratamiento con cisplatino y carboplatino, y el análisis a término GO y el análisis KEGG también demostraron que el citoesqueleto de actina podría ser un mecanismo potencial para que TMOD3 afecte el proceso en el cáncer de ovario. Sin embargo, el citoesqueleto es un proceso biológico complejo, y este estudio solo demostró que la expresión de TMOD3 se vio afectada por los fármacos de platino. Si TMOD3 es un objetivo directo de los fármacos con platino y si otros fármacos quimioterapéuticos también alteran la expresión de TMOD3 debe demostrarse mediante experimentos de biología molecular. En este estudio, la expresión de TMOD3 en pacientes con sensibilidad moderada al platino no cambió significativamente después de la quimioterapia con platino, mientras que TMOD3 disminuyó significativamente en pacientes altamente sensibles. Sobre la base de la alta expresión de TMOD3 en el cáncer de ovario, es razonable especular que TMOD3 se asocia con la resistencia al platino en el cáncer de ovario. Utilizando conjuntos de datos experimentales in vitro y conjuntos de datos de pacientes, este estudio también encontró que la expresión de TMOD3 fue significativamente mayor en las líneas celulares de cáncer de ovario resistentes al platino o en las pacientes que en las sensibles al platino. El diagnóstico tardío de la enfermedad y la recurrencia de la enfermedad por quimiorresistencia contribuyeron a una alta tasa de mortalidad en el cáncer de ovario 1,2. Se ha reportado que el anti-TMOD3b-autoAb en suero demostró tener una sensibilidad del ≥80% en el diagnóstico de endometriosis en estadios I a II y endometriosis ultranegativa56. Este estudio mostró que TMOD3 es un marcador valioso para determinar la resistencia al platino. Sin embargo, se necesitan más análisis clínicos para determinar si TMOD3 es un biomarcador valioso en todos los casos en los que la resistencia al platino aparece en diferentes momentos o a diferentes niveles.

La regulación postranscripcional mediada por microARN es un mecanismo importante para la expresión aberrante de genes asociados a la quimiorresistencia34. En este estudio, el análisis de ARNm-miARN reveló una posible razón para la alta expresión de TMOD3 en el cáncer de ovario y el cáncer de ovario resistente al platino. Se ha demostrado que miR-133a aumentó la sensibilidad del cáncer de mama a la doxorrubicina al regular a la baja la expresión de UCP-257 y aumentó la sensibilidad de la línea celular de cáncer de laringe humano al regular a la baja la expresión de ATP7B58. En este estudio, también se encontró que miR-133a se dirigía a TMOD3 y se correlacionó significativamente negativamente con TMOD3 en las muestras de cáncer de ovario TCGA. La expresión de miR-133a en pacientes con cáncer de ovario sensibles al cisplatino también fue mayor que la de las pacientes resistentes al cisplatino. Esto implica que miR-133a podría mediar la resistencia al cisplatino en el cáncer de ovario al influir en la expresión de TMOD3 a través de la regulación postranscripcional. El microARN se considera un factor valioso en el diagnóstico tumoral por varias razones. En primer lugar, es factible detectar miARN en fluidos corporales como la sangre, la orina, el calostro y el líquido pleural. En segundo lugar, los miARN circulantes son muy estables en los fluidos corporales y no se ven afectados por las ARNasas endógenas. En tercer lugar, los miRNAs circulantes transportan señales patológicas desde varios sitios tumorales o localizaciones metastásicas, superando así el problema de la heterogeneidad tumoral59. Por ejemplo, la inmunohistoquímica combinada con miR-133a plasmático puede mejorar significativamente la especificidad y sensibilidad del diagnóstico precoz del cáncer colorrectal60. Por lo tanto, la aplicación diagnóstica de miR133a en la resistencia al platino del cáncer de ovario merece más estudio.

Los estudios sobre el papel de TMOD3 en las células inmunitarias son limitados. No se ha realizado previamente un análisis de correlación entre la expresión de TMOD3 y la infiltración de células inmunitarias en el cáncer de ovario. En este estudio, encontramos que TMOD3 se correlacionó positivamente con el número de células inmunitarias infiltrantes, como las células T CD8+ y las células dendríticas, en los tejidos tumorales. Informes previos de nuestro grupo han demostrado que TMOD1 promueve la maduración y la función inmune de las células dendríticas61, lo que sugiere que TMOD3 puede desempeñar un papel similar en el cáncer de ovario. Además, la expresión de TMOD3 también se correlacionó positivamente con la expresión de PD-L1, PDCD1 y CTLA4 en este estudio. Por lo tanto, aunque TMOD3 participa en el reclutamiento de células inmunitarias en el tejido tumoral, también puede conducir a un aumento de la expresión de PD-L1, PDCD1 y CTLA4 en la superficie de las células tumorales, lo que indica que la alta expresión de este gen todavía tiene un efecto supresor sobre las respuestas inmunitarias tumorales. Es necesario investigar más a fondo su mecanismo y explorar la factibilidad de implementar inmunoterapia en el cáncer de ovario quimiorresistente interfiriendo con la expresión de TMOD3.

Para explorar más a fondo la posibilidad de TMOD3 como una posible diana terapéutica en el cáncer de ovario quimiorresistente, este estudio analizó la interacción entre TMOD3 y los fármacos existentes y descubrió que varios fármacos podrían reducir la expresión de TMOD3. Sin embargo, se necesita más apoyo experimental, incluidos estudios clínicos preclínicos y prospectivos, para determinar si las pacientes con cáncer de ovario resistente a los fármacos con sobreexpresión de TMOD3 pueden beneficiarse de la inhibición de TMOD3 o si TMOD3 es una diana terapéutica prometedora.

El presente estudio presenta varias limitaciones. En primer lugar, se investigó la expresión y la importancia pronóstica de TMOD3 a través de bases de datos públicas en línea, y se necesitan análisis posteriores para validar estos resultados en experimentos celulares y animales. En segundo lugar, se deben diseñar experimentos in vitro e in vivo para dilucidar los mecanismos detallados por los cuales TMOD3 media la resistencia al platino en el cáncer de ovario. En tercer lugar, puede ser mejor investigar el papel de TMOD3 en combinación con la secuenciación de una sola célula para evitar la heterogeneidad de las células cancerosas.

En resumen, estos resultados encontraron que la expresión de TMOD3 está regulada al alza en el cáncer de ovario resistente a los medicamentos por primera vez. Este estudio también exploró preliminarmente sus posibles mecanismos y su potencial como diana terapéutica.

Divulgaciones

Los autores no reportan ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (No. 32171143, 31771280) y subvenciones de la Fundación de Ciencias Naturales del Departamento de Educación Provincial de Jiangsu (No. 18KJD360003, 21KJD320004).

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
cBioportalMemorial Sloan Kettering Cancer CenterAnálisis de correlación de  TMOD3 con miRNAs dirigidos (https://www.cbioportal.org)
Base de datos CTDCarolina del NortePara analizar las relaciones entre la química, los genes, el fenotipo, la enfermedad y el medio ambiente (https://ctdbase.org/)
CytoscapeInstituto Nacional de Ciencias Médicas Generales de los Institutos Nacionales deSalud Red de Integración, Análisis y Visualización de
DAVIDFrederick Laboratorio Nacionaldel Cáncer Un conjunto completo de herramientas de anotación funcional para que los investigadores comprendan el significado biológico detrás de grandes listas de genes(https://david.ncifcrf.gov/)
GEONCBIAnálisis de expresión génica (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )
HPAKnut & Fundación Alice WallenbergLa base de datos del Atlas de Proteínas Humanas (HPA) ayudó a analizar la distribución de TMOD3 en varias células inmunitarias (https://www.proteinatlas.org/)
Departamento de Bioinformática de la Universidad de SemmelweisAnálisis de pronósticos (https://kmplot.com/analysis/)
Para determinar la estructura molecular definitiva del fármaco
ROC Plotter  Departamento de Bioinformática de la Universidad de SemmelweisValidación del gen de interés como marcador predictivo (http://www.rocplot.org/)
UniversidadAnálisis sistemático de infiltrados inmunitarios en diversos tipos de cáncer (https://cistrome.shinyapps.io/timer/)
TISIDBUniversidad de Hong KongUn portal web para la interacción entre tumores y sistemas inmunitarios(http://cis.hku.hk/TISIDB/)
TNMplotDepartamento de Bioinformática de la UniversidadAnálisis de expresión génica (https://www.tnmplot.com/ )
UALCANLa Universidad de ALabama en Birmingham  Análisis de expresión génica (http://ualcan.path.uab.edu)
Universidad Estatal de Datos (www.cytoscape.org/) para la Investigación KM-plotter LinkedOmics Baylor College of Medicine Una plataforma para que biólogos y médicos accedan, analicen y comparen datos multiómicos de cáncer dentro y entre tipos de tumores (http://www.linkedomics.org/)Base de datos PubChem Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.STRING Instituto Suizo de Bioinformática Análisis de redes de coexpresión(https://string-db.org)TargetScan Whitehead Instituto de Investigación Biomédica Predicción de objetivos de miARN (www.targetscan.org/)TIMER Harvard de Semmelweis

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Sobreexpresión de tropomodulina 3 como marcador de resistencia al platino e infiltración inmunitaria en el cáncer de ovario
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