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Comprender los efectos de la estimulación transauricular no invasiva del nervio vago en el EEG y la VFC

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DOI:

10.3791/66309

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19 de enero de 2024

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1Neuromodulation Center and Center for Clinical Research Learning, Spaulding Rehabilitation Hospital and Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, 2Physical Therapy Department, Federal University of Sao Carlos, 3Vicerrectorado de Investigación, Universidad de Investigación para la Generación y Síntesis de Evidencia en Salud, Universidad San Ignacio de Loyola, 4Department of Medical Sciences, Graduate School of Medicine, Korea University, 5Neurive Co., Ltd., 6Department of Otorhinolaryngology-Head and Neck Surgery, Korea University Medical Center

En este artículo

Resumen

Este protocolo proporciona información sobre cómo aplicar la estimulación transcutánea del nervio vago auricular (taVNS) en un ensayo clínico, incluyendo posibles biomarcadores como las métricas de EEG y la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) para medir el efecto de este tratamiento en el sistema nervioso autónomo.

Resumen

Varios estudios han demostrado resultados prometedores de la estimulación transcutánea del nervio vago auricular (taVNS) en el tratamiento de diversos trastornos; Sin embargo, ningún estudio mecanicista ha investigado los efectos de esta técnica en la red neuronal y el sistema nervioso autónomo. Este estudio tiene como objetivo describir cómo la taVNS puede afectar las métricas de EEG, la VFC y los niveles de dolor. Los sujetos sanos fueron asignados aleatoriamente a dos grupos: el grupo activo de taVNS y el grupo de taVNS simulado. La electroencefalografía (EEG) y la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) se registraron al inicio, a los 30 min, y después de 60 min de 30 Hz, 200-250 μs de taVNS, o estimulación simulada, y se calcularon las diferencias entre las métricas. En cuanto a las proyecciones vagales, algunos estudios han demostrado el papel del nervio vago en la modulación de la actividad cerebral, el sistema autónomo y las vías del dolor. Sin embargo, aún se necesitan más datos para comprender los mecanismos de taVNS en estos sistemas. En este contexto, este estudio presenta métodos para proporcionar datos para una discusión más profunda sobre los impactos fisiológicos de esta técnica, que pueden ayudar a futuras investigaciones terapéuticas en diversas condiciones.

Introducción

La estimulación transauricular del nervio vago (taVNS) es una técnica de neuromodulación reciente que no requiere cirugía y utiliza un dispositivo de estimulación no invasivo colocado en la concha o trago de la oreja. En consecuencia, es más accesible y seguro para los pacientes1. En los últimos años, el campo de la taVNS se ha expandido rápidamente, centrándose principalmente en ensayos clínicos que demuestran ventajas terapéuticas potenciales para diversas afecciones patológicas, como la epilepsia, la depresión, el tinnitus, la enfermedad de Parkinson, la intolerancia a la glucosa, la esquizofreniay la fibrilación auricular. Hay mucho que discutir sobre la taVNS y sus efectos sobre los procesos biológicos en los sistemas central y periférico. Idealmente, un marcador biológico podría demostrar que la rama auricular del vago fue estimulada, afectando las estructuras intracraneales y permitiendo a los investigadores analizar cómo la taVNS afecta la función fisiológica. Sin embargo, sin un biomarcador fiable, no es fácil entender qué significan los datos de taVNS y cómo interpretarlos de forma eficaz.

La electroencefalografía (EEG) es una herramienta de imagen alentadora para proporcionar biomarcadores para la taVNS. Es un enfoque no invasivo, confiable y económico para medir y cuantificar la actividad cortical 3,4. Siguiendo este proceso, nuestro grupo realizó una revisión sistemática, demostrando detalles elementales de que la taVNS podría influir en la actividad cortical, principalmente aumentando la actividad del espectro de potencia del EEG en frecuencias más bajas (delta y theta). Sin embargo, también se detectaron diversos resultados en frecuencias más altas (alfa) y cambios en los componentes tempranos de la ERP relacionados con tareas inhibitorias. Se encontró una alta heterogeneidad entre los estudios; por lo tanto, estudios más homogéneos, más significativos y mejor planificados son esenciales para llegar a conclusiones más sólidas sobre los efectos de la taVNS en la actividad cerebral medida por EEG3. La evaluación del EEG durante la taVNS podría avanzar en futuras investigaciones sobre la integración de las dos técnicas para una herramienta de estimulación móvil, de circuito cerrado, de monitorización y no invasiva para afectar ala actividad oscilatoria del cerebro.

La asimetría alfa, que evalúa la actividad relativa de la banda alfa entre los hemisferios cerebrales, particularmente en los electrodos frontales, es un biomarcador de EEG frecuentemente investigado. La literatura previa ha utilizado este biomarcador para analizar la hipótesis de acercamiento-retirada 5,6, que sostiene que el lado frontal derecho del cerebro se asocia con conductas de retraimiento. Por el contrario, el lado frontal izquierdo se asocia con comportamientos de aproximación. Dado que alfa se asocia con una baja actividad cerebral, un aumento de alfa en el lado izquierdo del cerebro sugiere una menor actividad y puede mostrar una falta de comportamiento de aproximación. Este concepto ayuda a explicar algunos resultados en la banda alfa en el hemisferio izquierdo en pacientes deprimidos7. Además, los electrodos de EEG registran la actividad de las poblaciones neuronales, examinando la conectividad funcional (FC) o los cambios en las redes cerebrales a gran escala, como la red de modo predeterminado (DMN)7,8.

Con base en eso, se puede emplear la electroencefalografía cuantitativa para evaluar los efectos de la taVNS en la actividad cerebral; Sin embargo, se requieren más estudios para demostrar sistemáticamente las métricas y efectos específicos que destacarían la estimulación no invasiva a través de la rama auricular del nervio vago.

Periféricamente, el nervio vago y el sistema nervioso simpático median la función contráctil y eléctrica del corazón9. Esta regulación promueve la capacidad de marcapasos del corazón y la controla a través de manifestaciones fisiológicas del cuerpo, conocidas como despolarizaciones de los senos paranasales. La variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC) registra los cambios por latido de la despolarización sinusal, describiendo así de forma no invasiva las influencias vagales sobre el nódulo sinusal10. Dada esta función, la VFC ha sido vista y estudiada como un destacado biomarcador de la función neurocardíaca asociado con el bienestar del individuo y la probabilidad de morbilidad, mortalidad y estrés11,12.

En el contexto de la taVNS, la VFC se ha registrado en muchos ensayos, y se ha pensado que la estimulación modula la VFC 9,11,12. Teniendo en cuenta que la disminución de la VFC se ha relacionado con la morbimortalidad de diferentes enfermedades a través de mecanismos como la hiperactividad del sistema nervioso simpático, la respuesta inflamatoria y el estrés oxidativo, se cree que la modulación del nervio vago de la VSAT impacta directamente en la VFC y en la regulación de los senos paranasales13,14. De hecho, algunos ensayos ya han indicado que la taVNS puede aumentar la VFC en sujetos sanos, apoyando así esta hipótesis 15,16. Sin embargo, todavía es necesario comprender mejor si los diferentes parámetros de taVNS pueden afectar a la VFC de manera diferente.

Actualmente, ningún estudio mecanicista ha investigado los efectos de la red neuronal taVNS y el sistema nervioso autónomo de esta técnica juntos. Por lo tanto, este protocolo tiene como objetivo evaluar cómo la taVNS puede afectar las métricas de EEG y la VFC y evaluar su seguridad. Además, esto también tiene como objetivo identificar predictores que pueden influir en la respuesta a la taVNS. La comprensión de las variables asociadas con la respuesta a la taVNS puede ayudar a diseñar futuros ensayos clínicos para maximizar los efectos de esta intervención.

Protocolo

Todos los procedimientos del estudio se realizaron en el Centro de Neuromodulación Spaulding/Hospital Spaulding Cambridge. La aprobación ética para este protocolo se obtuvo del Mass General Brigham IRB (Number Protocol #:2022P003200). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos utilizando la plataforma encriptada de Captura Electrónica de Datos en Investigación (REDCap) (ver Tabla de Materiales). Número de registro del ensayo: NCT05801809.

1. Selección y cribado de materias

  1. Identifique a los sujetos potenciales por varias fuentes.
    NOTA: Para el presente estudio, los sujetos humanos fueron identificados a partir de (1) volantes en áreas públicas en toda la región de Boston, (2) anuncios en Internet y periódicos, (3) anuncios publicados en el transporte público (The T), (4) a través de la plataforma Rally de Mass General Brigham Research (ver Tabla de Materiales). Cuarenta y cuatro sujetos sanos fueron seleccionados para el presente estudio.
  2. Póngase en contacto con los sujetos elegibles o pida permiso electrónicamente para comunicarse con ellos y proporcionar más información sobre el estudio.
  3. En el primer punto de contacto (generalmente una llamada telefónica o una llamada de Zoom Enterprise), un coinvestigador del estudio administra un cuestionario de evaluación previa en línea. Una vez que se complete el proceso de preselección en línea, lleve la información recopilada por el coinvestigador al investigador principal del estudio para una revisión adicional y confirme la elegibilidad. A continuación, almacene los datos obtenidos de la preselección en una plataforma encriptada basada en la web (REDCap, véase la Tabla de Materiales).
    1. Incluir sujetos mayores de 18 años e ingenuos a la estimulación (taVNS).
    2. Excluir a las mujeres embarazadas, la presencia de condiciones médicas y la presencia de cualquier contraindicación para la estimulación del nervio vago transauricular.

2. Detalles del equipo

  1. Utilice un dispositivo de estimulación transcutánea del nervio vago auricular (taVNS, por sus siglas en inglés) (Figura 1), que consiste en un auricular (Figura 2) con almohadillas conductoras colocadas en la concha auricular de las orejas (Figura 3).
  2. Conecte los electrodos a un estimulador y, durante la estimulación activa, estimule las contadas de los platillos del auricular a 30 Hz, 200-250 μs, durante 60 min.
    NOTA: Para conocer los detalles comerciales del dispositivo y los accesorios relacionados, consulte la Tabla de materiales.

3. Procedimiento taVNS

NOTA: El protocolo consta de dos visitas: Visita 1 (consentimiento, evaluación y recopilación de información demográfica) y Visita 2 (evaluaciones e intervención). El flujo del estudio se puede encontrar en la Figura 4.

  1. En la visita 2, aleatorizar a los sujetos que recibirán la intervención.
    NOTA: El grupo activo recibe taVNS activos y el grupo simulado recibe taVNS falsos.
  2. Enmascarar a los sujetos, al equipo de intervención (co-investigadores/CO-I que realizaron la intervención de taVNS) y a los evaluadores de resultados (CO-I que realizaron las evaluaciones o analizaron los datos) durante el ensayo. Asegúrese de que un miembro del personal no involucrado genere la secuencia de asignación, selle los sobres y asigne aleatoriamente a las personas a las intervenciones utilizando dispositivos externos y visuales idénticos que difieren en si están activos (activo actual) o no (simulado) por otro miembro del personal que no está involucrado en la recopilación o análisis de datos.
  3. Recopilar los datos para este estudio de los sujetos utilizando un sistema de captura de formato electrónico (REDCap). En la Tabla 1 se muestran las siguientes evaluaciones realizadas.
  4. Cuando llegue el sujeto, proporcione información sobre el procedimiento. En primer lugar, evaluar los niveles de dolor y la modulación del dolor, utilizando estímulos de calor en el antebrazo derecho para el umbral del dolor, y agua fría para la Modulación del Dolor Condicionado (MPC), siguiendo el protocolo adaptado sugerido por Granot17 y Nirl18.
    1. En primer lugar, se determina la temperatura de prueba de dolor-60 (temperatura que instiga la experiencia de dolor a una magnitud de 60 en un NPS de 60-100) aplicando un termodo Peltier (ver Tabla de Materiales) en el antebrazo derecho de los sujetos y se administran estímulos de calor cortos (41-48 °C), durando cada temperatura 7 s a partir del momento en que la intensidad del estímulo alcanza la temperatura de destino.
    2. Pida a los sujetos que califiquen el nivel de intensidad del dolor utilizando una escala numérica de dolor (NPS) que va de 0 = ''sin dolor'' a 100 = ''el peor dolor imaginable''.
    3. Una vez determinada la temperatura dolor-60, administre el estímulo de prueba aplicándolo durante 30 s a esa temperatura, y pida a los sujetos que califiquen sus niveles de intensidad de dolor 3 veces: a los 10 s, a los 20 s y a los 30 s después de que el terdo alcance la temperatura pain-60 (se calcularán las puntuaciones medias de las tres puntuaciones de dolor).
    4. 5 minutos después de administrar el estímulo de prueba, sumerja la mano izquierda del sujeto en un baño de agua establecido a 10 °C a 12 °C durante 30 s para el estímulo condicionado. A continuación, aplique la misma temperatura de dolor-60 en el antebrazo derecho del sujeto (la mano izquierda aún estará sumergida) durante 30 s y vuelva a pedir al sujeto que califique sus niveles de intensidad del dolor 3 veces después de que el terdo alcance la temperatura de dolor-60: a 10 s, 20 s y 30 s.
      NOTA: La respuesta CPM (Modulación del Dolor Condicionado) se calculará como la diferencia entre el promedio de las calificaciones de dolor del estímulo de la prueba menos el promedio de las calificaciones de dolor durante el estímulo condicionado.
  5. Pida a los sujetos que coloquen un monitor de VFC (que se muestra en la Figura 5 y la Figura 6).
  6. A continuación, evalúe la VFC de referencia durante 5 minutos (para analizar la frecuencia HF, LF, LF/HF y las métricas de los dominios de tiempo) con el monitor conectado por Bluetooth a una tableta.
  7. Configure el EEG conectado a un sistema informático e inicie las evaluaciones (en reposo y relacionadas con la tarea), que duran unos 30 minutos.
  8. A continuación, configure el dispositivo taVNS.
    1. Examinar, limpiar con una almohadilla con alcohol al 70% y preparar la piel de la oreja del sujeto para colocar los electrodos.
    2. A continuación, se aplica la solución salina en las puntas, se colocan los electrodos en el oído y se inicia la estimulación, que dura 60 min.
  9. Cuando la taVNS alcance los 30 minutos, registre la VFC y el EEG nuevamente durante 5 minutos solamente.
  10. Después de 60 minutos de estimulación, evalúe al sujeto para EEG, HRV y dolor, y repita los procedimientos previos al juicio (como se menciona a continuación):
    1. Realizar una evaluación de EEG y VFC, que dura unos 30 minutos.
    2. Realice la evaluación de CPM siguiendo el paso 3.4.
  11. Realizar evaluaciones con respecto a los efectos secundarios, la fatiga y el estado de ánimo.
  12. Completa la sesión.

4. Procedimientos de seguimiento

  1. Después de aleatorizar a los sujetos y completar la recolección de datos, realice el análisis de datos3.

Resultados

Se realizó un análisis descriptivo preliminar del primer sujeto aleatorizado sin desenmascarar el estudio. Por esta razón, se desconoce a qué armas se asignó este sujeto. El primer sujeto es una mujer de 69 años, no hispana, caucásica, con título universitario, que no reportó ningún evento adverso durante o después de la sesión de estimulación. Los datos clínicos se muestran en la Tabla 2.

Además, se creó una distribución topográfica de los gráficos del cuero cabelludo en EEG en estado de reposo para las bandas theta, alfa y beta en tres períodos de tiempo: basal, durante y después del procedimiento (Figura 7). Se observó un patrón alfa asimétrico en la región frontal.

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Figura 1: Dispositivo taVNS principal, con electrodos bilaterales. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 2: Auricular del dispositivo taVNS. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 3: Punta conductora del oído de los electrodos del dispositivo taVNS. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 4: Programa de visitas de estudio. Se muestra el orden cronológico de las evaluaciones realizadas en cada visita. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 5: Representación de un sujeto durante una sesión de EEG utilizando un sistema EGI de 64 canales. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 6: Representación de un sujeto durante la sesión de EEG más la estimulación de taVNS. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 7: Distribución topográfica. Gráficos topográficos, que muestran la distribución topográfica de la potencia theta (1-3,9 Hz), alfa (8-12,9 Hz) y beta (13-29,9 Hz) (rango de 35 a 44 dB) (10 x log10 P), durante el EEG en estado de reposo, en tres momentos diferentes: pre-intervención (línea de base), durante la intervención y después de la intervención (post). Las áreas azules representan baja actividad y las áreas rojas representan alta actividad. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Consentimiento y cribadoReferenciaIntervenciónDespués de la intervención
Visita 1 (en línea)Visita 2Visita 2Visita 2
DemografíaX
Historial médicoX
Formulario de consentimientoX
Inventario de depresión de BeckX
EHI/SFX
Prueba de embarazoX
BMISXX
VAS-FXXX
EEGXXX
VFCXXX
QSTXX
Éxito del cuestionario de cegamientoX
Tiempo aproximado de visita60 minutos60 minutos60 minutos30 minutos

Tabla 1: Esquema de evaluación. "X" indica que los procedimientos se realizaron en cada una de las visitas.

VariableDatos demográficosReferenciaDurante la intervenciónDespués de la intervención
Edad (años)69
GéneroHembra
Origen étnicoNo hispanos
RazaCaucásico
Nivel educativoTítulo universitario
Dolor 6047.44
TS3.1
CPM4.5
Humor-6.9
Fatiga5.76.66.76
VFC – HF0.0460.0660.584
VFC – LF0.0730.0430.037

Tabla 2: Datos clínicos representativos de un sujeto. 

Discusión

La estimulación transauricular del nervio vago (taVNS) está emergiendo como una vía terapéutica prometedora para abordar varias afecciones neuropsiquiátricas. Los trastornos del estado de ánimo, como la depresión y la ansiedad, suponen una importante carga para la salud mundial, especialmente tras la pandemia deCOVID-19 19. Estudios recientes que exploran la taVNS han demostrado el potencial de aliviar los síntomas asociados con estos trastornos.

El nervio vago desempeña un papel fundamental en el eje cerebro-intestino y en la regulación de las respuestas emocionales20. Se cree que la estimulación del nervio vago a través de taVNS modula la actividad de los neurotransmisores, como la serotonina y la norepinefrina, que son cruciales para regular el estado de ánimo. Los ensayos iniciales con sujetos sanos han demostrado la viabilidad y seguridad de la taVNS, insinuando su potencial como tratamiento no farmacológico para los trastornos del estado de ánimo21. Además, el reciente metaanálisis mostró que aproximadamente el 80% de los estudios utilizaron los parámetros elegidos en este protocolo, sin que se informaran eventos adversos graves. También sugiere que la estimulación bilateral no aumenta significativamente la probabilidad de eventos cardiovasculares, pero en realidad puede mejorar los efectos de la estimulación del vago. Esperamos resultados positivos en este estudio que reforzarán la base para futuras investigaciones en poblaciones clínicas, proponiendo una estimulación bilateral y proporcionando una base para el desarrollo de protocolos de taVNS individualizados para dirigirse a vías neuronales específicas relacionadas con el estado de ánimo.

Del mismo modo, las condiciones de dolor crónico, como la fibromialgia y el dolor neuropático, plantean un desafío importante debido a las opciones de tratamiento limitadas y al riesgo de dependencia de opioides. taVNS ofrece un rayo de esperanza en este escenario. Al estimular el nervio vago, la taVNS puede desencadenar la liberación de opioides endógenos y amortiguar las señales de dolor a través de las vías descendentesdel dolor 22. Estudios previos con sujetos sanos han revelado el potencial de la taVNS en la reducción de la percepción experimental del dolor23; Sin embargo, los hallazgos aún no son concluyentes. En estudios futuros, evaluaremos las características de procesamiento del dolor de sujetos sanos con un conjunto completo de pruebas sensoriales, proporcionando un paso inicial crucial en la validación de sus protocolos.

La limitación del método de estudio actual es la ausencia de más sesiones de intervención y evaluaciones de seguimiento. Por lo tanto, no es posible medir el tamaño del efecto a largo plazo. Además, este estudio se limita a sujetos sanos, lo que implica resultados diferentes si se prueban en diferentes poblaciones con algún trastorno médico o psicológico.

En conclusión, la taVNS es muy prometedora para abordar los trastornos del estado de ánimo y las condiciones de dolor crónico, entre otros. Este estudio proporcionará información sobre la seguridad, la viabilidad y los efectos generales de la taVNS en los procesos fisiológicos para establecer una comprensión básica de cómo la taVNS influye en los mecanismos neurofisiológicos, fomentando la confianza en el valor terapéutico potencial de la técnica.

Divulgaciones

H.C. y J.S. están directamente asociados con Neurive Co, una empresa que desarrolla tecnologías de neuromodulación, como taVNS, para tratar enfermedades cerebrales comunes. F.F. cuenta con el apoyo de subvenciones de los NIH y también de la consultoría de Neurive. El Hospital de Rehabilitación Spaulding ha recibido una importante donación de Neurive, Co., Ltd., el patrocinador del estudio. El interés financiero fue revisado y administrado de acuerdo con las políticas de conflicto de intereses de Mass General Brigham, el propietario de SRH.

Agradecimientos

La autora agradece al equipo de investigación (Maria Fernanda Andrade, Allison Kim, Robin Heemels).

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Brazo articuladoElectrical Geodesics, Inc.
Champú para bebésDynarex1396
Cable de cargaNEURIVE Co.
OrdenadorApple YM92704U4PC
Almohadilla conductivaNEURIVE Co.
auricularNEURIVE Co.
Gorra EEG de 64 canales Geodésicas Eléctricas, Inc.H11333
Sensor de frecuencia cardíaca
MonitorDellREVA01
Amperios netos 300Geodesics eléctricos, Inc.
Peltier thermodeAdvanced Medical Systems, Ramat Yishai, Isreal
Cloruro de potasio (seco)Geodésicos eléctricos, Inc.
RallyMass General Brigham Researchplataforma en línea
Electronic Data Capture (REDCap)Plataforma de software basada en la web deVanderbilt
Estimulador termosensorialMedoc Ltd1241
Estimulador transauricular del nervio vagoNEURIVE Co.
20090645HV12303003HV12303003HV12303003 Polar M311370175396 A09370244820127755 Research HV12303003

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