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Artículo de método

Síntesis de perlas sensibles al pH, cargadas de aceite de semilla negra, a base de alginato mediante la técnica de electropulverización

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DOI:

10.3791/66958

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18 de octubre de 2024

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1Faculty of Pharmacy, University College of MAIWP International, 2Faculty of Pharmacy, MAHSA University, 3Department of Parasitology and Medical Entomology, Faculty of Medicine, Universiti Kebangsaan Malaysia, 4Department of Medical Sciences, School of Medical and Life Sciences, Sunway University, 5Department of Biology, College of Science, Princess Nourah bint Abdulrahman University, 6Department of Zoology, College of Science, King Saud University, 7Department of Medicine and Infectious Diseases, Faculty of Veterinary Medicine, Cairo University, 8Department of Pharmaceutical Sciences, Pharmacy Program, Batterjee Medical College, 9Pharmacology Department, Faculty of Veterinary Medicine, Suez Canal University, 10Department of Pharmacy, Pharmaceutical Technology and Physical-Chemistry, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, University of Barcelona, 11Research and Development, Sabrena Experience, 12Alphastar Lab Systems

En este artículo

Resumen

Se presenta una técnica que emplea alto voltaje eléctrico y una emulsión dirigida y cargada de ingrediente activo para fabricar microperlas uniformes y sensibles al pH.

Resumen

El aceite de semilla negra (BSO), derivado de las semillas de la planta Nigella sativa , ha llamado la atención por sus posibles propiedades anticancerígenas, particularmente en el contexto del cáncer de colon. Su compuesto activo, la timoquinona, puede ayudar a inhibir el crecimiento de las células cancerosas e inducir la apoptosis en las células de cáncer de colon. Además, los efectos antiinflamatorios y antioxidantes del aceite de semilla negra podrían contribuir a un entorno intestinal más saludable, lo que podría reducir el riesgo de cáncer. Por lo tanto, este estudio sintetizó perlas de alginato sensibles al pH para administrar BSO en el colon de una manera de liberación controlada sin liberar el fármaco a pH 1.2 (estómago), proporcionando así un patrón de liberación bien definido a pH 6.8. El uso de la tecnología de electropulverización mejora el rendimiento del proceso al facilitar la formulación de perlas pequeñas y homogéneas con una mayor tasa de hinchazón y difusión en el medio gastrointestinal.

Las perlas formuladas se caracterizaron mediante una prueba de fuerza mucoadhesiva ex-vivo , tamaño de perla, factor de esfericidad (SF), eficiencia de encapsulación (EE), microscopio electrónico de barrido (SEM), comportamiento de hinchazón in vitro (SB) y liberación in vitro del fármaco en medios ácidos y tampón. Todas estas cuentas fabricadas demostraron tamaños modestos de 0,58 ± 0,01 mm y una forma esférica de 0,03 ± 0,00 mm en esta prueba. La formulación mostró prometedoras propiedades de flotación y liberación in vitro. Con un porcentaje acumulado muy bajo de perlas, el EE de aceite de 90.13% ± 0.93% fue alto, y el estudio de liberación demostró más del 90% en pH 6.8 con buena naturaleza flotante en el estómago. Además, las cuentas estaban espaciadas uniformemente por todo el intestino. El enfoque de electropulverización utilizado en este protocolo puede ser reproducible, lo que produce resultados consistentes. Por lo tanto, este protocolo se puede utilizar para la producción a gran escala con fines de comercialización.

Introducción

La semilla negra, y más especialmente la BSO, se ha utilizado durante siglos para curar una amplia gama de enfermedades debido a sus propiedades medicinales bien establecidas. La timoquinona es quizás uno de los fitoquímicos más importantes que se encuentran en BSO1. En los últimos años, los investigadores han estudiado los posibles beneficios terapéuticos de la timoquinona in vivo e in vitro, produciendo evidencia empírica que respalda el uso de BSO. Estos estudios han demostrado propiedades antihipertensivas, antibacterianas, antihistamínicas, antifúngicas, analgésicas, antidiabéticas, hipolipemiantes y antiinflamatorias para el BSO, que puede usarse para tratar síntomas como eccema, presión arterial alta, asma, tos, dolor de cabeza, influenza, fiebre, anticáncer, mareos y actividad 2,3.

La aplicación de recubrimientos relativamente delgados sobre pequeñas gotas de líquidos y dispersiones, o partículas de material sólido, se conoce como microencapsulación. Cuando se trata de aceite, el aceite microencapsulado suele ser bastante valioso porque algunas formas de aceite, como el BSO, se consideran alimentos nutritivos yofrecen ventajas medicinales. Sin embargo, la adición de aceites directamente a la matriz de los alimentos puede provocar volatilización, lo que puede hacer que las actividades desaparezcan rápidamente como resultado de la exposición al oxígeno y ala luz ultravioleta. Además, la falta de control sobre la tasa de liberación de los aceites da lugar a un efecto inmediato y transitorio. La creación de un recubrimiento polimérico alrededor del aceite esencial mediante microencapsulación o microesferificación es un método para superar estos inconvenientes6.

Las microcápsulas, también conocidas como microesferas, protegen los aceites de las condiciones ambientales dañinas7. Este proceso se ha utilizado ampliamente para aumentar la eficacia de los medicamentos, preservar el contenido de los medicamentos, permitir tabletas de liberación prolongada, mejorar el enmascaramiento del sabor, reducir la pérdida de sabor durante la vida útil del producto, prolongar la sensación en boca y separar los ingredientes incompatibles en una soladosis. La microencapsulación también ayuda a mantener la absorción metabólica, controlar la tasa de liberación de aceite y mantener las concentraciones adecuadas para producir el resultado deseado enun lugar en particular.

La encapsulación electrohidrodinámica es un método sencillo y adaptable. El principio activo se encuentra en el núcleo interno de una microcápsula, que está compuesto por una cubierta exterior. En este sentido, presenta una matriz bastante fuerte para garantizar que el componente activo se pueda diseminar de manera más efectiva en lugar de un núcleo claramente definido. Antes de la esfericiclación, la sustancia activa y la solución polimérica deben combinarse para producir las microesferas9. Por otro lado, debido a que el aceite es volátil, microencapsularlo puede ser extremadamente difícil y requiere un control cuidadoso de la temperatura.

Existen varios métodos para encapsular aceites. Por ejemplo, ciertos aceites deben encapsularse a bajas temperaturas para evitar la descomposición o volatilización de sus componentes bioactivos. Para crear estructuras de tamaño micro y nanométrico, la atomización electrohidrodinámica (EHDA) ha sido ampliamente estudiada por los investigadores10. En este sentido, las condiciones de procesamiento, que incluyen el caudal, el voltaje aplicado y el tamaño de la boquilla, así como las propiedades de distancia de recolección de la solución polimérica, son los dos factores principales que deben tenerse en cuenta para producir el tamaño de partícula o morfología deseado11,12.

En esta investigación, se utilizaron alginatos, un tipo de polisacáridos naturales aptos para la ingestión oral, para encapsular el BSO. Las algas pardas contienen alginato, un polímero aniónico que se produce de forma natural. Está formado por dos estructuras monoméricas: el ácido α-L-gulurónico (G) y el ácido 1-4βD-maniurónico (M)13. Su polímero no es tóxico14, tiene un alto grado de biocompatibilidad, es barato y se degrada eficazmente15. Por lo tanto, se emplea con frecuencia en los sectores de la biotecnología y la ingeniería.

Los alginatos son el material de elección para la encapsulación por gelificación iónica porque pueden crear una estructura reticulada entre los grupos G de varias cadenas de alginato mediante la formación de conexiones iónicas con cationes divalentes como los iones Sr2+, Ca2+ o Zn2+. El proceso de gelificación se puede caracterizar adecuadamente mediante el modelo de caja de huevos, que limita el catión divalente a dos grupos carboxilo en las moléculas de alginato lado a lado. Se ha sugerido que las características del hidrogel de las perlas de alginato de sodio pueden regular la liberación de macromoléculas y moléculas pequeñas. Las perlas de alginato de sodio pueden adherirse a la mucosa intestinal durante un período prolongado de tiempo debido a sus cualidades mucoadhesivas. Además, el alginato ofrece un escudo que puede proteger a los aceites de elementos externos como los medios ácidos16 y transfiere los aceites a los canales de entrega del tracto gastrointestinal17. Desde entonces, se ha empleado en la investigación para ayudar en la administración de medicamentos específicos del sitio a los tejidos mucosos18,19.

En este estudio se utilizó el enfoque electrohidrodinámico para investigar la viabilidad de emulsionar aceites comerciales para crear cápsulas20. Aquí, se utilizó el enfoque electrohidrodinámico para generar y analizar microesferas cargadas con alginatoBSO 20. Este estudio evaluó una serie de otros factores, incluyendo las propiedades SF de las microesferas, ex-vivo, mucoadhesivas, EE%, apariencia física, distribución de tamaño y potencial zeta; Se utilizó espectroscopía infrarroja de reflectancia total atenuada por transformada de Fourier (ATR-FTIR) para probar la compatibilidad química20.

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Protocolo

1. Preparación de la emulsión de alginato-BSO

  1. Disperse el 10% p/v de BSO en una solución de alginato de sodio al 1% p/v que contenga 1, 3 y 5% p/v de lecitina en un vaso de precipitados de 50 mL.
  2. Obtención de una nanoemulsión mediante el uso de un homogeneizador ultrasónico. Ajuste el nivel de potencia al 20%. Haga funcionar el homogeneizador durante 55 s haciendo clic en el botón de inicio para completar el proceso.

2. Caracterización de la emulsión de alginato-BSO

  1. Analice el potencial zeta y la distribución del tamaño de partícula
    1. Tome 0,1 mL de la emulsión recién preparada en un vaso de precipitados de vidrio de 25 mL y dilúyalo con 9,9 mL de agua destilada.
    2. Tome 2,5 mL de esta solución diluida en una cubeta de cuarzo de 3 mL y coloque la cubeta en una cámara de medición.
    3. Abra la tapa y coloque la cubeta dentro del dispositivo, asegurándose de que la cubeta esté orientada correctamente con respecto a la trayectoria del haz de luz. Haga clic en el icono de medición .
    4. Saca la cubeta. Recupere la muestra o deséchela adecuadamente.
    5. Guarde los datos como un archivo pdf en una carpeta personal para su uso posterior.
  2. Determinar la estabilidad de la emulsión (ES)
    1. Tome 5 mL de emulsión recién preparada en tubos de centrífuga de 10 mL. Centrifugar las emulsiones (n = 3) durante 5 min a 894 × g.
    2. Utilizando la ecuación (1), determine el ES en función de la posición de la interfaz de separación de fases.
      figure-protocol-1(1)
      Donde Vemul es el volumen de emulsión restante después de la centrifugación y Vinitial es el volumen de la emulsión inicial.
  3. Preparación de cuentas
    1. Perlas de alginato BSO
      1. Prepare las perlas de alginato BSO utilizando la técnica de electrospray llamada EHDA. Emplee una emulsión de BSO de peso por volumen (p/v) que esté compuesta por una solución de 10% de BSO, 1% de alginato de sodio y 3% de lecitina).
      2. Usando una bomba de jeringa para regular el caudal, cargue la emulsión en una jeringa de plástico de 10 mL y empújela a través de una aguja de 22 G. Conecte la punta de la aguja al electrodo positivo de una fuente de alimentación de alto voltaje.
      3. Como colector, utilice un vaso de precipitados conectado a tierra con 50 ml de cloruro de calcio al 1% p/p (baño gelificante). Alternar el caudal de goteo entre 1 mL/min y 3 mL/min a voltajes de 3, 5 y 7 kV manteniendo una distancia de 10 cm sobre la superficie de la solución de cloruro de calcio.
      4. Para confirmar la gelificación completa, deje las perlas en el baño gelificante durante 30 minutos mientras las agita. Use un filtro de acero inoxidable para quitar las perlas del baño de gelificación y lave las perlas recogidas con agua destilada ultrapura.
      5. Deje que las perlas se sequen durante 16 horas a temperatura ambiente en una mesa de laboratorio. Utilice la ecuación (2) para calcular el rendimiento porcentual de las cuentas.
        figure-protocol-2 (2)
    2. Perlas de alginato sin BSO
      1. Prepare una solución al 1% p/v de alginato de sodio. Agregue lecitina a concentraciones de 1%, 3% y 5% p/v a la solución. Mezcle bien la solución hasta que la lecitina se disuelva por completo.
      2. Utilice la solución del paso 2.3.2.1 para preparar perlas de alginato sin BSO como se describe en los pasos 2.3.1.2-2.3.1.5. Calcule el rendimiento usando la ecuación (2).

3. Caracterización de cordones

  1. Determinación del tamaño y la forma
    1. Para determinar el tamaño y la forma de las cuentas, utilice un analizador de imágenes. Tome fotos con una cámara digital de las cuentas húmedas y secas.
    2. A continuación, mida el diámetro del cordón utilizando la barra de escala preinstalada del instrumento. Usando los valores de diámetro, calcule el SF a partir de los valores de diámetro obtenidos usando la ecuación (3):
      SF = figure-protocol-3 (3)
      Donde Dmax representa el diámetro más grande que pasa por el centro de una cuenta (en mm), mientras que Dper se refiere al diámetro que es perpendicular a Dmax y pasa por el centro de la cuenta (en mm).
      NOTA: Un SF de cero denota una cuenta idealmente esférica, y los valores de SF crecientes significan una mayor desviación de una forma esférica. Además, las cuentas se consideran esféricas si su SF es de 0,05 o menos.

4. Determinación del EE%

  1. Desintegre las perlas en solución salina tamponada con fosfato (PBS) para devolverlas a la emulsión. Mida la absorbancia de la emulsión resultante a 600 nm utilizando un espectrofotómetro UV-vis.
  2. Utilice el valor de absorbancia para representar la turbidez de la emulsión. Cree una curva estándar utilizando una cantidad conocida de BSO en la emulsión.
  3. Calcule el EE% usando la ecuación (4):
    figure-protocol-4(4)

5. Microscopía electrónica de barrido (SEM)

NOTA: Utilice SEM para observar la microestructura y la morfología de la superficie de las perlas de alginato BSO.

  1. Para inspeccionar el interior de las cuentas secas, corte algunas de ellas. Localiza las cuentas cortadas en trozos de aluminio y pégalas con cintas adhesivas de carbono.
  2. Cubra las perlas con un módulo de pulverización catódica de carbono en un evaporador al vacío en una atmósfera de argón. Aplique un espesor de 100 Å y 50 Å para el recubrimiento de carbono.
  3. Adquiera imágenes de las perlas recubiertas a alto vacío con un acelerador de voltaje entre 10 kV y 15 kV.

6. Determinar la interacción fármaco-excipiente mediante ATR-FTIR

  1. Ajuste los números de onda del instrumento entre 4.000 cm-1 y 400 cm-1 utilizando aire ambiente como fondo y una resolución de 1 cm-1. Ver Archivo Complementario 1.
  2. Registre los espectros de BSO, alginato de sodio, lecitina, cloruro de calcio, perlas sin BSO, perlas de alginato-BSO y mezcla física de ingrediente activo y excipientes (alginato de sodio, lecitina, cloruro de calcio y BSO) por separado.
    1. Coloque la muestra (5-10 mg) en el área de muestreo. Ajuste 20 escaneos, resolución 4, fuerza manométrica 80, brazo de presión con punta plana. Verifique que el Incremento automático permanezca establecido en la opción En blanco para que el espectro se almacene automáticamente en la carpeta deseada.
    2. Para comenzar la medición de la muestra, haga clic en el botón [Muestra]. Después de seleccionar [Muestra], dado que no hay período de espera, asegúrese de tener la muestra lista y la pinza de presión reducida. Analice todas las muestras individualmente. Analice individualmente todos los espectros registrados mediante un software de espectroscopia.

7. Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

NOTA: Las propiedades térmicas y la compatibilidad de las cuentas cargadas con BSO se investigaron utilizando DSC (Archivo Suplementario 1).

  1. Selle las perlas que pesan ~ 3.20 mg en una sartén de aluminio normal. Calentar las muestras a una velocidad de 10 °C/min mientras se analizan a una temperatura de 50-350 °C bajo una corriente de nitrógeno que fluye a una velocidad de 20 L/min.

8. Características de hinchamiento de las cuentas

  1. Prepare 100 mg de perlas de alginato seco-BSO.
  2. Prepare el fluido intestinal simulado (SIF) y el fluido gástrico simulado (SGF) en un recipiente de mezcla limpio y seco de un tamaño adecuado de 6 L, 10 L o 25 L. Agregue agua purificada hasta aproximadamente el 33% del volumen requerido (2 L, 3 L u 8 L) y transfiera el contenido de la botella de concentrado al recipiente. Enjuague la botella con agua purificada y agregue los enjuagues y el agua purificada al recipiente de mezcla para obtener el volumen requerido; Homogeneizar. Mida el pH y proceda si está dentro de las especificaciones; ajuste el pH si es necesario.
  3. Sumerja las perlas en 50 ml de medio que contenga líquido intestinal simulado (SIF) y fluido gástrico simulado (SGF). Mantener las condiciones durante 2 h a 37 ± 0,5 °C.
    1. Retire las cuentas infladas y fíltrelas a través de una malla metálica a intervalos predefinidos de 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110 y 120 min o más. Use una toalla de papel para eliminar el exceso de líquido de las cuentas hinchadas.
    2. Mida el peso de las cuentas limpias utilizando una balanza analítica electrónica. Determine el porcentaje del índice de hinchamiento (%SI) utilizando la ecuación (5):
      figure-protocol-5 (5)

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Resultados

Preparación de microesferas de alginato cargadas con BSO
La Figura 1 representa la configuración experimental para preparar microesferas de alginato cargadas con BSO. La cantidad de lecitina utilizada tuvo un impacto considerable en la estabilidad de la emulsión BSO. Las emulsiones elaboradas con las tres concentraciones de lecitina fueron comparativamente estables. En este experimento se utilizó el método de centrifugación (894 × g, 5 min) para evaluar la estab...

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Discusión

Utilizando el proceso EHDA, se crearon microesferas de alginato cargadas con BSO como portador sensible al pH. La red de perlas exhibió una hinchazón dependiente del pH y un comportamiento de liberación de fármacos debido a la abundante presencia de grupos de ácido carboxílico. Se reveló que el fuerte enlace de hidrógeno intermolecular entre las cadenas poliméricas era la razón detrás de la disminución del carácter de hinchazón de las perlas cargadas con BSO a pH 1.2. Las perlas cargadas...

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Divulgaciones

Los autores no tienen conflictos de intereses que revelar.

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado por el Proyecto de Apoyo a los Investigadores de la Universidad Princesa Nourah bint Abdulrahman (PNURSP2024R30), Universidad Princesa Nourah bint Abdulrahman, Riad, Arabia Saudita. Esta investigación fue financiada por el Proyecto de Apoyo a Investigadores número (RSPD2024R811) de la Universidad Rey Saud, Riad, Arabia Saudita.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Tubos de centrífuga de 10 mL GlobeScientific 22-171-624
Aguja de 22 GSigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, EE. UU.).
cubeta de cuarzo de 3 mLSigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, EE. UU.).
Vaso de precipitados
Talones de aluminio 
Una balanza
ATR-FTIRBruker Malaysia Sdn Bhd, Kawasan Perindustrian Temasya, 40150 Shah Alam, Selangor, Malasia.
Aceite de semilla negra         IKOP Pharmaceutical Ltd. (IKOP, Facultad de Farmacia, IIUM, 25200 Kuantan, Pahang, MalasiaB182111Ingrediente activo
Cloruro de calcio deshidratado, CaCl2 · 2H2O Sigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, Estados Unidos). 21074Agente gelificante
Cintas adhesivas de
Centrífuga
Calorimetría diferencial de barrido 
Digital    cámara 
Vaso de precipitados conectado a tierra 
Alto contenido en ácido gulurónico Alginato de sodio (mw. 97.000) con viscosidad media (40 – 100 mPa s)Sigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, EE. UU.)Polímero W201502
alimentación de alto voltaje
Alcohol isopropílicoSigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, EE. UU.).  W292912Propósito de limpieza ATR-FTIR
LecitinaSigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, EE. UU.).P7568Tensioactivo 
Microscopio
Toalla de papel  
Microscopía
Fluido gástrico simuladoSigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, EE. UU.).1651Medios de liberación y medios de hinchazón
Líquido intestinal simulado Sigma-Aldrich (St.Louis, Missouri, Estados Unidos). 84082-64-4Medios de liberación y medios de hinchamiento
Software de espectroscopía
Filtro de acero inoxidable 
Bomba de jeringa SEN JIN SDN BHD Malasia, Taman Desaria, 46150 Petaling Jaya, Selangor Darul Ehsan Malasia
Agua destilada ultrapura Suministrado por el laboratorio
Homogeneizador ultrasónicoSEN JIN SDN BHD Malasia, Taman Desaria, 46150 Petaling Jaya, Selangor Darul Ehsan Malasia espectrofotómetro
UV-vis.
Evaporador al vacío SEN JIN SDN BHD Malasia, Taman Desaria, 46150 Petaling Jaya, Selangor Darul Ehsan Malasia Acelerador de
voltaje SEN JIN SDN BHD Malasia, Taman Desaria, 46150 Petaling Jaya, Selangor Darul Ehsan Malasia
Zetasizer Nano-ZS(Malvern Zetasizer Nano series Nano-S y Nano-Z, Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, Reino Unido)
CAD4172Z276669de 50 mLanalítica electrónicacarbonoFuente deelectrónica de barridoinstitucional

Referencias

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