Artículo de método

Un modelo de pancreatitis crónica obstructiva establecido mediante electrocoagulación

DOI:

10.3791/67061

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31 de octubre de 2025

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1Department of Gastroenterology, Changhai Hospital, Naval Medical University, 2National Key Laboratory of Immunity and Inflammation, Naval Medical University, 3College of Basic Medical Science, Naval Medical University, 4Department of Gastroenterology, Shanghai Pudong New Area Gongli Hospital Shanghai, 5Department of Gastroenterology. Affiliated Yueqing Hospital, Wenzhou Medical University

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El presente protocolo describe un enfoque novedoso para modelar la pancreatitis obstructiva crónica, que implica la visualización del conducto pancreático y la electrocoagulación del conducto pancreático para causar obstrucción del conducto pancreático.

Resumen

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La pancreatitis crónica (PC) es una afección inflamatoria grave que puede destruir el páncreas, provocar diabetes y aumentar el riesgo de cáncer de páncreas, lo que afecta gravemente la calidad de vida de los pacientes. Abordar la PC es un enfoque de investigación crítico en gastroenterología. Desarrollamos un nuevo modelo animal para superar las limitaciones de los existentes, utilizando ratones machos C57BL / 6 de 8 semanas de edad.

Después de exponer el páncreas a través de una cirugía abdominal en ratones anestesiados, pinzamos el conducto biliar común cerca del hígado para evitar que el azul de metileno ingresara a él. Se insertó un capilar en el conducto biliar para inyectar el tinte y después se tiñó el conducto pancreático. Después de visualizar el conducto pancreático, se seleccionó el páncreas para electrocoagulación en los 2/3 medios e inferiores de la posición entre el conducto biliar común y la arteria pancreaticoduodenal superior. La electrocoagulación se interrumpió cuando no se pudo reconocer la solución de tinción azul. Luego se cerró el abdomen y los ratones se levantaron normalmente. A los 7, 14, 21 y 28 días después de la cirugía, el páncreas se examinó mediante tinción HE, tinción de Masson e inmunohistoquímica, y se analizó el suero sanguíneo para determinar los parámetros bioquímicos. La patología después de 14 días coincidió estrechamente con las características de la pancreatitis crónica, al igual que los parámetros bioquímicos séricos.

Introducción

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La pancreatitis crónica (PC) es un trastorno inflamatorio progresivo grave, que conduce a la destrucción del páncreas y se manifiesta como dolor abdominal y trastornos digestivos. Con el tiempo, puede causar diabetes mellitus y aumentar el riesgo de cáncer de páncreas. Por lo tanto, es crucial establecer el modelo animal de PC y desarrollar estrategias terapéuticas efectivas.

Las células acinares exocrinas pancreáticas producen y secretan una gran cantidad de enzimas digestivas. Cuando se interrumpe la regulación de la homeostasis de los orgánulos y las proteínas, puede conducir a una activación inadecuada del tripsinógeno intracelular, lo que en última instancia conduce al daño de las células acinares y al desarrollo de pancreatitis1.

Estudios previos han demostrado que, los modelos murinos, especialmente los inducidos por inyecciones repetitivas de cerúlea2 y ligadura quirúrgica de los conductos pancreáticos 3,4, han sido fundamentales en el estudio de la PC. La ceruleía puede inducir pancreatitis aguda que puede pasar a un estado crónico, pero su falta de obstrucción específica del conducto pancreático limita su importancia clínica en la simulación de pancreatitis obstructiva. Aunque la ligadura quirúrgica imita mejor la naturaleza obstructiva de la PC humana, es altamente invasiva, difícil de realizar y, a menudo, conduce a efectos sistémicos graves, lo que dificulta el estudio de patologías ductales localizadas.

Para abordar estas limitaciones, se ha propuesto un nuevo modelo de PC obstructiva a través de la electrocoagulación. Similar al principio de ligadura del conducto pancreático, bloquea el conducto pancreático pero es más fácil de realizar y tiene una mayor tasa de éxito. Los investigadores han propuesto que la ablación por radiofrecuencia en el conducto pancreático principal de los cerdos es un método seguro y eficaz para inducir la atrofia pancreática5, lo que también sugiere que cortar el conducto pancreático principal con electrocoagulación de alta frecuencia puede producir efectos similares. Esta técnica consiste en la punción retrógrada del conducto pancreático y la inyección de solución azul de metileno para la tinción ductal, seguida de electrocoagulación para inducir la obstrucción ductal localizada (Figura 1). Este enfoque precipita la inflamación y la fibrosis que imitan la parálisis cerebral obstructiva humana al tiempo que evita la respuesta inflamatoria generalizada y las complicaciones sistémicas. En comparación con los modelos convencionales, el modelo de electrocoagulación ofrece varias ventajas: se dirige específicamente al conducto pancreático, reduce la variabilidad y mitiga las complicaciones sistémicas. Proporciona un enfoque más específico de la enfermedad, reproducible y versátil para comprender los mecanismos que sustentan la obstrucción ductal en la PC y su papel en la progresión de la enfermedad.

Protocolo

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Todos los experimentos con animales descritos fueron aprobados por el Comité de Uso y Cuidado de Animales de la Universidad Médica Naval. Asegúrese de que todos los materiales quirúrgicos sean estériles.

1. Laparotomía

  1. Administre una mezcla de ketamina (80 mg / kg) y xilacina (10 mg / kg) mediante inyección intraperitoneal para la inducción de la anestesia. Controle la profundidad de la anestesia evaluando la pérdida del reflejo pedal y el reflejo corneal. Proporcione dosis adicionales (20% de la dosis inicial) según sea necesario para mantener una anestesia adecuada durante el procedimiento. Confirme la profundidad adecuada de la anestesia pellizcando los dedos de los pies. Coloque al animal sobre una almohadilla térmica para mantener la temperatura corporal.
  2. Use una recortadora para afeitar el vello (~ 2 cm2) entre el pecho y la parte inferior del abdomen. Desinfecte el área quirúrgica 3 veces con rondas alternas de clorhexidina / yodo y alcohol.
  3. Fije los ratones a la placa quirúrgica con cinta quirúrgica y aplique paños estériles.
  4. Use tijeras para hacer una incisión de 2 cm de largo en el abdomen central, seguida de una incisión de 1 cm entre la parte superior del abdomen y la apófisis xifoides.

2. Localización y exposición del páncreas

  1. Con la ayuda de un expansor abdominal, localiza la zona del páncreas donde se realizará la electrocoagulación.
  2. Con la ayuda de un hisopo de algodón estéril, identifique el duodeno desde la parte posterior de la parte superior izquierda del abdomen y gire el duodeno para visualizar el conducto biliar transparente que conecta el hígado.

3. Trazar el sitio quirúrgico

  1. Use un clip microvascular para ocluir temporalmente el conducto biliar común proximal y evitar la fuga de infusión retrógrada en el hígado.
  2. Conecte el tubo de polietileno con un diámetro interior de 0,25 mm y un diámetro exterior de 0,35 mm a la aguja con un diámetro exterior de 0,25 mm. Use este dispositivo para insertarlo alrededor de la ampolla. Apunte a la papila mayor del duodeno e inserte el tubo en ella. Inserte el catéter en el conducto biliar hasta la mitad y detenga la inserción.
  3. Ponga en marcha la bomba de infusión y microbombee la solución de azul de metileno al 0,2% (diluida en solución salina al 0,9%) a una dosis de 50 μL/10 g durante 2 min a una velocidad de 50 μL/min. El conducto pancreático se volverá azul gradualmente.
  4. Al final de la sesión, saque el tubo de polietileno y retire el clip microvascular.

4. Inducción del procedimiento de electrocoagulación

  1. Con la ayuda de hisopos de algodón estériles, fije el páncreas y dirija el cuchillo de electrocoagulación a la parte azul para la electrocoagulación. El sitio de electrocoagulación se encuentra en los 2/3 medios e inferiores entre el conducto biliar común y la arteria pancreaticoduodenal superior.
    1. Para seguir este estudio, utilice los siguientes parámetros de funcionamiento de la electrocoagulación: voltaje: 220 V; Material del electrodo: cobre puro; tiempo de tratamiento: tratamiento en la posición del páncreas evitando los vasos sanguíneos durante 2-3 s, hasta que la posición azul o azul azul del metileno marcada se reemplace por amarillo o marrón después de la electrocoagulación; Tamaño del área de operación: Dependiendo de los ratones, el área de electrocoagulación se encuentra en la parte posterior del páncreas. Elija la posición entre el conducto biliar común y la arteria pancreaticoduodenal anterosuperior; temperatura: 300 °C.
  2. Termine la electrocoagulación cuando no se vea la solución de tinción azul.
  3. Cerrar el abdomen con 4-0 suturas absorbibles y la piel con 4-0 suturas de polipropileno monofilamento no absorbente. No tome más de 20 minutos entre la laparotomía y la sutura.
  4. Trate al grupo de control de la misma manera que a los ratones experimentales, pero asegúrese de que los componentes de la infusión consistan únicamente en azul de metileno. En el grupo de control (simulado), administre la inyección de azul de metileno, pero no realice una cirugía de electrocoagulación.

5. Mantener vivos a los animales

  1. Para el cuidado postoperatorio de la herida del ratón después de la cirugía abdominal, examine la incisión diariamente en busca de sangrado o enrojecimiento: si se produce sangrado, aplique una presión suave con una gasa estéril para detenerlo y luego cambie el apósito, y si hay enrojecimiento, aplique ungüento de eritromicina una vez al día, mientras también toma medidas para evitar que el ratón muerda la herida. En cuanto a la analgesia, administrar carprofeno (5 mg/kg) mediante inyección intraperitoneal inmediatamente después de la cirugía, luego una vez cada 24 h durante 3 días consecutivos.

6. Métodos de análisis

  1. Medir los índices bioquímicos séricos y observar los cambios patológicos en el tejido pancreático en los días 7, 14, 21y 28 de la electrocoagulación.
  2. Anestesiar al animal con una mezcla de ketamina (80 mg/kg) y xilacina (10 mg/kg) mediante inyección intraperitoneal y recoger aproximadamente 500 μL de sangre a través del plexo orbitario.
  3. Sujete suavemente la piel de la espalda para facilitar una ligera protuberancia del globo ocular.
  4. Coloque el extremo del capilar en el rabillo del ojo e insértelo suavemente debajo del globo ocular en un ángulo de aproximadamente 30°-45°. Gire el capilar hasta que la sangre comience a fluir.
  5. Al final de la colección, mantenga los párpados cerrados aplicando una suave presión con una gasa.
  6. Centrifugar el suero (1.200 × g, 15 min) y retirar el sobrenadante para la determinación de amilasa, bilirrubina y ácido hialurónico (paso 6.10).
  7. Anestesiar ratones con ketamina-xilacina, confirmar que están en un estado anestésico profundo (sin reflejo pedal ni reflejo corneal), luego realizar una luxación cervical para la eutanasia.
  8. Coloque los ratones sacrificados en la mesa de operaciones a 4 ° C y use tijeras y fórceps para hacer una incisión en "V" en la pared abdominal para exponer la cavidad abdominal. Retire el páncreas de los ratones y divida el órgano en tres partes para teñirlo.
  9. Procese el páncreas fijándolo en una solución de poliformaldehído al 4% e insértelo en parafina. Corte bloques de parafina del páncreas en secciones de 0,5 mm de grosor y tiñéndalos con hematoxilina y eosina (HE), así como con la tinción de Masson para su visualización bajo un microscopio óptico. Utilice el tejido pancreático incluido en parafina para el análisis inmunohistoquímico.
  10. Mida la amilasa (U/dL), la bilirrubina (mmol/L) y el ácido hialurónico (μg/L) utilizando kits disponibles en el mercado de acuerdo con las recomendaciones del fabricante.

Resultados

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Los animales se dividieron en un grupo de control (solo inyección de azul de metileno para la coagulación eléctrica) y un grupo de coagulación eléctrica, un total de 20 ratones en cada grupo. La tasa de mortalidad fue del 0% en el grupo control y del 15% en el grupo de coagulación eléctrica; La tasa de éxito de la construcción del modelo (número de ratones modelo vivos) fue del 71%. En cada grupo, se eligieron una docena de animales para la evaluación patológica. Se seleccionaron aleatoriamente tres ratones de cada grupo los días 7, 14, 21y 28 para HE, Masson y tinción inmunohistoquímica. El proceso de modelado se muestra en la Figura 1. Después de trazar con azul de metileno, electrocoagulamos la ubicación entre el conducto biliar común y la arteria pancreaticoduodenal anterosuperior en el páncreas de ratones. Si el área de electrocoagulación se selecciona en la parte media e inferior de la posición con un área inferior a un tercio, es probable que el efecto no cumpla con las expectativas. Sin embargo, si supera los 2/3, es probable que los ratones mueran dentro de las 72 h posteriores a la electrocoagulación, lo que probablemente se deba a una pancreatitis aguda grave que ocurre después de que el conducto pancreático está completamente bloqueado.

A partir de esto, concluimos que en el día 14 después de la electrocoagulación, se puede observar una imagen histológica de pancreatitis crónica en el páncreas de ratones (como se muestra en la Figura 1), que no está completamente bloqueada sino que se forma después de un bloqueo parcial del conducto pancreático. El tejido en el día 7 mostró un ligero edema tisular y el tejido no mostró evidencia de pancreatitis crónica. El día 14, la tinción de HE del tejido pancreático mostró que las células acinares pancreáticas estaban dispersas. El día 21, el grado de inflamación de las células acinares en el tejido pancreático se recuperó gradualmente. Hubo signos de reversión de los cambios patológicos en el tejido el día 28 (Figura 2). Esto podría deberse a una electrocoagulación insuficiente del conducto pancreático durante el proceso de electrocoagulación, así como al efecto compensatorio del conducto pancreático restante después de la obstrucción parcial del conducto pancreático.

La tinción de Masson mostró que el grado de fibrosis en el grupo de operación fue significativamente más grave que en el grupo de operación simulada. Las puntuaciones inmunohistoquímicas para la tinción de col-1 y AME (actina de músculo liso alfa) fueron más altas (Figura 3). La presencia de pancreatitis crónica en el tejido pancreático se observó mediante análisis patológico el día 14, y los cambios antes y después se compararon mediante tinción de HE solo en el análisis patológico posterior. A través del análisis de los indicadores bioquímicos séricos, se encontró que las concentraciones séricas de amilasa, bilirrubina y ácido hialurónico eran más altas en el grupo de coagulación eléctrica que en el grupo control, lo que indica el inicio de pancreatitis crónica (Figura 4).

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Figura 1: Ilustración esquemática de pancreatitis crónica obstructiva inducida por electrocoagulación en ratones. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 2: Tinción de hematoxilina-eosina de los tejidos pancreáticos a lo largo del tiempo. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 3: Tinción de hematoxilina-eosina y Masson e inmunohistoquímica del páncreas. Abreviaturas: Col-1 = colágeno alfa-1 tipo 1; AME = actina alfa-músculo liso. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

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Figura 4: Resultados representativos de los índices bioquímicos séricos de ratones en diferentes períodos. (A) Concentración sérica de ácido hialurónico (μg/L). (B) Concentración sérica de bilirrubina (mmol/L). (C) Concentración sérica de amilasa (U/dL). Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.

Discusión

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El riesgo y la gravedad de la pancreatitis están determinados por factores genéticos y ambientales6. La curación completa de la pancreatitis clínica es un objetivo en gastroenterología, siendo la creación de modelos animales el primer paso. Existen varios métodos para establecer estos modelos, cada uno con sus ventajas y desventajas 7,8,9,10,11.

Los cirujanos han utilizado la electrocoagulación de alta frecuencia para realizar la ablación térmica endoluminal (ETHA) en el conducto pancreático principal para reducir la secreción exocrina pancreática, reduciendo así la incidencia de fístula pancreática postoperatoria (POPF) después de la pancreaticoduodenectomía (DP)12. Esto sugiere que el método de ablación térmica que causa atrofia pancreática se ha implementado en la práctica clínica. Desarrollamos un nuevo modelo de pancreatitis obstructiva mediante el uso de azul de metileno para visualizar el conducto pancreático y electrocoagularlo con precisión.

Para este experimento se seleccionaron ratones machos C57BL/6 de 8 semanas de edad. Los ratones hembra tienen un ciclo reproductivo y los niveles de hormonas en el cuerpo pueden tener un impacto en los datos experimentales. A las 8 semanas de edad, los ratones estaban en la flor de la vida con órganos corporales maduros y un buen índice de salud vital, y los ratones machos de la misma edad eran más fuertes en tamaño. En el postoperatorio de 1 mes de observación, tomamos muestras de páncreas de ratón a los 7, 14, 21 y 28 días; Los resultados obtenidos a los 14 días se ajustan más a las características patológicas de la pancreatitis.

Hay varias advertencias a este enfoque. Primero, el conducto biliar común debe sujetarse lo más cerca posible del hilio hepático para facilitar la inyección del tinte en el conducto pancreático. En segundo lugar, se debe prestar atención a la velocidad y el tiempo de inyección del tinte azul de metileno en el conducto pancreático. El conducto pancreático no se puede ver con muy poca solución de colorante, y demasiada solución de tinte dificultará la identificación de la ubicación del conducto pancreático principal en el campo quirúrgico. En tercer lugar, la electrocoagulación se terminó cuando no se pudo ver la solución de tinción azul. En estos experimentos, la cirugía se realiza en el área indicada por la tinción de azul de metileno, porque el área del páncreas de ratón que está electrocoagulada será diferente, por lo que se utiliza la tinción de azul de metileno para rastrear el conducto pancreático. En cuarto lugar, cualquier sangrado en el páncreas durante la cirugía debe detenerse de inmediato. Al mismo tiempo, se debe usar el cuchillo de electrocoagulación para cortar el páncreas. Si el bisturí de electrocoagulación está pegado al páncreas por cualquier motivo, el tiempo de electrocoagulación debe extenderse. Esta es la forma más común de prevenir la aparición de complicaciones postoperatorias graves causadas por la fuga pancreática.

Sin embargo, este método tiene inconvenientes. La competencia del operador afecta directamente el resultado del experimento, y la uniformidad de la cirugía en diferentes ratones influye en la tasa de éxito del modelo. Este modelo simula los efectos de los cálculos biliares o la obstrucción del conducto pancreático, lo que lleva a episodios repetidos de pancreatitis aguda, que eventualmente causan pancreatitis crónica. Esto podría explicar los niveles elevados de bilirrubina. Por lo tanto, este modelo también se puede desarrollar como un modelo de pancreatitis aguda basado en el grado de electrocoagulación. Los primeros experimentos en el páncreas de ratones 3 días después de la electrocoagulación mostraron características de pancreatitis aguda, pero las complicaciones postoperatorias redujeron la tasa de éxito del modelo para la pancreatitis aguda. Sin embargo, no se puede descartar que el calor generado por el electrocauterio durante el proceso de electrocoagulación se haya extendido al conducto biliar principal. Vale la pena explorar la cuestión de cómo inducir de manera estable la pancreatitis aguda a través de la electrocoagulación.

En comparación con el método tradicional de inyección de cerúlea, que requiere inyecciones repetidas durante varias semanas, el método de electrocoagulación ahorra tiempo y es más conveniente. Mientras que la inyección de cerúlea demuestra una excelente estabilidad y facilidad de operación, la electrocoagulación tarda ~ 20 min y ahorra tiempo experimental posterior.

El desarrollo de nuevos modelos tiene como objetivo estudiar la historia natural de la enfermedad y desarrollar terapias dirigidas. Nuestro nuevo modelo animal ayuda a simular la pancreatitis crónica causada por la obstrucción del conducto pancreático en ratones, incluida la pancreatitis por colangiopancreatografía retrógrada posendoscópica (CPRE)13.

Divulgaciones

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Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.

Agradecimientos

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Este trabajo fue apoyado por el Programa General de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Subvención No. 81770642), el Programa General de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Subvención No. 82170657), el Proyecto del Comité de Salud de Pudong de Shanghai (Subvención No. PWYgf2021-08) y la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Zhejiang (LGF22H030014). Los colores se rellenaron con la ayuda de BioRender.com.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Clip microvascular de 16 mmStronger, Ningbo, China
Sutura absorbibleFábrica de Dispositivos Médicos Jinhuan de Yangzhou4-0-
CarprofenoShanghai Macklin Biochemical Co., Ltd.C830557-5g-
Tubo capilarTygon, EE. UU.  AAQ(AAD)040910,25 x 0,3 mm
Cuchillo de electrocoagulaciónShun Ye MEDICAL Equipment Co., LTD, Ningbo, ChinaShun Ye BDD-YE-DF-1
Tijeras para ojos
Inyección de Clorhidrato de Ketamina (Ketaset CIII)Zoetis Inc.S5564-
Solución de tinción con azul de metilenoSolarbio, Shanghái, China  G1303
Sutura monofilament de polipropileno 4-0 no absorbenteJinhuan, Shanghái, China
Microscopio operadorMurzider, Guangdong, ChinaMSD203
Fórceps oftalmológicos
Hisopo de cabeza redondaOlga Sherer, Huaximedical, China
Aguja de jeringuillaMinank, Zhejiang, China0,25 mm
Pinzas tisulares
Tijeras de tejidoCorporación de Tecnología de Instrumentos Puxin de Shanghái
Inyección de clorhidrato de xilazinaSalud Animal de BayerXYL-50-20-

Referencias

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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