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Artículo de método

Un enfoque quirúrgico para el aplastamiento del nervio óptico en un modelo de conejo

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DOI:

10.3791/67415

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8 de julio de 2025

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1Spencer Center for Vision Research, Byers Eye Institute, Department of Ophthalmology, Stanford University, 2Department of Ophthalmology, Technical University of Munich, Hospital rechts der Isar, 3Department of Bioengineering, Stanford University, 4Department of Comparative Medicine, Stanford University, 5Glaucoma Center of Excellence, Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University

En este artículo

Resumen

Este artículo presenta instrucciones detalladas para realizar el aplastamiento del nervio óptico en un modelo de conejo utilizando técnicas quirúrgicas oftálmicas estándar.

Resumen

El aplastamiento del nervio óptico (ONC) es una técnica experimental utilizada para modelar y estudiar los mecanismos de las neuropatías ópticas y las posibles intervenciones terapéuticas. Los estudios de la ONC han utilizado predominantemente modelos de roedores; Sin embargo, estos modelos muestran notables diferencias anatómicas y fisiológicas con respecto a los humanos, lo que podría limitar la traducibilidad. En este trabajo describimos la técnica quirúrgica para lograr el modelo ONC en conejos, una especie con dimensiones de globo más parecidas a los ojos humanos. La técnica quirúrgica desarrollada utiliza técnicas quirúrgicas oftálmicas utilizadas en cirugías de estrabismo y oculoplásticas y no requiere la creación de ventanas óseas o cantotomías. El modelo se validó a través de evaluaciones de la respuesta pupilar bajo diferentes condiciones de iluminación y potenciales evocados visuales (VEPs) pre y post-ONC. Los resultados demostraron una disminución significativa tanto en la respuesta pupilar como en la amplitud de la PEV en los ojos ONC, en comparación con los ojos contralaterales no tratados, lo que indica una pérdida de la función visual después de la lesión, como se esperaba. Esta técnica quirúrgica puede proporcionar modelos para explorar las lesiones del nervio óptico y probar posibles estrategias terapéuticas, con implicaciones más amplias para la comprensión y el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas oculares.

Introducción

La técnica de aplastamiento del nervio óptico (ONC) es un enfoque experimental para generar modelos de lesión controlada del nervio óptico necesarios para investigar las neuropatías ópticas 1,2,3. Al inducir daño localizado en el nervio óptico, que conduce a la lesión axonal y a la degeneración de las células ganglionares de la retina, el modelo ONC simula algunas de las características patológicas de diversas neuropatías ópticas, como la neuropatía óptica traumática y el glaucoma 4,5,6,7. Este modelo controlado permite una exploración detallada de los mecanismos subyacentes al daño nervioso, la degeneración y la posible regeneración dentro de la oftalmología y la neurociencia 8,9,10,11,12,13,14.

La aplicación de la técnica ONC y la investigación asociada se ha aplicado ampliamente utilizando modelos de roedores, con sus ventajas en términos de tamaño, facilidad de manejo y bajos costos de mantenimiento. Además, los roedores ofrecen una amplia gama de herramientas de manipulación genética, que son esenciales para la terapia génica y las intervenciones moleculares 12,14,15. A pesar de estos beneficios, las importantes diferencias anatómicas y fisiológicas entre los roedores y los humanos tienen limitaciones potenciales en la traducibilidad. Es posible que las técnicas de tratamiento desarrolladas en roedores no se trasladen a los humanos debido a la gran discrepancia en el tamaño de los ojos (longitud axial de la rata: 6,3 mm16 en comparación con 22,5 mm en los humanos). Los ojos de conejo imitan con mayor precisión el tamaño del ojo humano (longitud axial del conejo 15,3 mm17,18), lo que proporciona un mejor modelo para el desarrollo de técnicas quirúrgicas y estudios farmacocinéticos que los roedores. Los conejos han sido utilizados en modelos de ONC, pero los reportes actuales no describen adecuadamente la técnica quirúrgica y/o utilizan cantotomía o ventanas óseas 19,20,21,22,23,24,25. Existen diferencias anatómicas entre los conejos y los ojos humanos, a saber, la presencia de nervio mielinizado, retina relativamente avascular y falta de lámina cribosa colágena, que limitan la traducibilidad completa; Sin embargo, el conejo todavía puede servir como un trampolín para una eventual traducción humana.

Si bien se han descrito técnicas de ONC en modelos animales más grandes, como cerdos 4,6, cabras 5,9 y primates no humanos 5,26, la complejidad del procedimiento y/o el costo de estos modelos limitan su aplicabilidad. Por lo tanto, el conejo ofrece un término medio que es económico y tiene un ojo lo suficientemente grande.

Para abordar esta necesidad, nuestro estudio presenta una técnica quirúrgica de ONC refinada para modelos de conejo. Mediante la aplicación de la técnica ONC en conejos, nuestro objetivo es cerrar la brecha actual en los modelos animales, mejorar nuestra comprensión de las lesiones del nervio óptico y las enfermedades neurodegenerativas, y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

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Protocolo

En esta investigación se utilizaron conejos blancos de Nueva Zelanda (4,4 - 4,8 kg). El diseño de los experimentos con animales se adhirió a las directrices de ARVO para el uso de animales en la investigación oftálmica y de la visión. El Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Stanford revisó y aprobó estos experimentos (número de protocolo: APLAC-33781).

1. ONC

  1. Anestesiar al conejo (n = 4) siguiendo las pautas del Centro de Servicios Veterinarios (VSC) para asegurarse de que el conejo esté adecuadamente sedado y sin dolor durante todo el procedimiento. Brevemente, administrar ketamina (30 mg/kg) y xilacina (3 mg/kg) por vía subcutánea.
    NOTA: El plano quirúrgico de la anestesia se confirma mediante la evaluación de múltiples parámetros de profundidad anestésica, incluyendo el pinzamiento del dedo del pie y el tono de la mandíbula.
  2. Al inicio del procedimiento, administre buprenorfina de liberación prolongada (0,15 mg/kg) por vía subcutánea para la analgesia y citrato de maropitant (2 mg/kg) para una recuperación más suave. Controle los signos vitales y la profundidad del anestésico del animal cada 5-15 minutos para garantizar la salud.
  3. Proporcione una fuente de calor, como una almohadilla térmica eléctrica o una manta de agua circulante, y ajuste la configuración en función de la temperatura corporal.
  4. Proporcione 1-4% de isoflurano o 1-6% de sevoflurano por mascarilla facial para mantener la anestesia según sea necesario.
  5. Administre una combinación de gotas oftálmicas de proparacaína (0,5%), fenilefrina (2,5%) y tropicamida (1%) aproximadamente 5-15 minutos antes del procedimiento.
    NOTA: Los colirios proporcionan anestesia local y dilatación de la pupila27.
  6. Coloque al conejo de lado con el ojo derecho expuesto (Figura 1). Aplique una solución de betadine al 5% en el ojo, las pestañas y la piel periocular para la esterilización mediante una técnica aséptica estándar.
  7. Administre gotas oftálmicas de proparacaína una vez más para anestesia local adicional.
  8. Para mantener la esterilidad, cubra al animal con una envoltura adhesiva28, dejando una pequeña abertura del tamaño de un ojo sobre el ojo derecho (Figura 1).
    1. Asegúrese de manipular solo los bordes superior e inferior de cada hoja de envoltura adhesiva, ya que están adheridos a la parte inferior de la mesa y no interfieren con la esterilidad.
    2. Use guantes estériles y asegúrese de que todos los instrumentos quirúrgicos esterilizados en autoclave permanezcan dentro del campo estéril durante el procedimiento. Utilice un nuevo juego de instrumentos para cada animal.
  9. Colocar una sutura de tracción corneal de espesor parcial (8-0) a través de la córnea periférica superior cerca del limbo para infraducir suavemente el ojo, facilitando un mejor acceso al nervio óptico, que se encuentra en la parte superior de un conejo (Figura 2A).
  10. Realizar una peritomía conjuntival (es decir, una incisión de la conjuntiva alrededor de la córnea)29 de 10 a 2 horas utilizando tijeras Westcott y pinzas de 0,12 mm.
  11. Diseccione cuidadosamente la cápsula de la espiga con unas tijeras Wescott para exponer los músculos rectos superiores y oblicuos superiores subyacentes.
  12. Use un gancho muscular para aislar los músculos superiores (Figura 2B).
  13. Asegurar los músculos ganchudos con una sutura de doble brazo (8-0) utilizando técnicas estándar de estrabismo30 (Figura 2C). Brevemente, pase la sutura de espesor completo a través del centro de los músculos superiores y átela con un nudo de cirujano. Luego, pase el grosor parcial de la aguja a través de la longitud del músculo desde el centro hasta el borde del músculo. Cargue el revés de la aguja y páselo de espesor completo desde la parte inferior del músculo hacia adelante. Pase el portaagujas a través del lazo para agarrar la aguja.
    NOTA: Tirar de la aguja aprieta y bloquea esa mitad del músculo. A continuación, se utiliza la segunda aguja para asegurar la mitad restante del músculo en una imagen especular de la primera mitad.
  14. Use las tijeras Wescott para separar los músculos del globo, asegurándose de no cortar las suturas colocadas en los músculos.
  15. Infraducir suavemente el globo con la sutura corneal y exponer el espacio orbitario intraconal retrayendo la sutura muscular superiormente (Figura 2D).
  16. Diseccione suavemente el tejido orbital circundante para exponer completamente el nervio óptico.
    1. No corte ningún tejido en la órbita y solo use disección roma. No dañe la vena del vórtice (Figura 2D).
    2. Use un gancho muscular, si es necesario, para localizar y aislar el nervio óptico (Figura 2E).
      NOTA: El nervio óptico del conejo es ligeramente superior y está rodeado de tejidos retroorbitarios, incluida la grasa blanca. El nervio es blanco, de aproximadamente 1 mm de diámetro. Las arterias ciliares posteriores largas discurren a lo largo de los meridianos de las 3 y las 9 horas inferiores a la cabeza del nervio óptico y pueden servir de guía para localizar el nervio31.
  17. Pinje el nervio óptico con un portaagujas durante 60 s para inducir una lesión por aplastamiento, después de lo cual aparecerá una marca visible (Figura 2F, G). El sitio de aplastamiento es de unos 3 mm posterior a la cabeza del nervio óptico para evitar dañar la arteria oftálmica. Utilice un soporte de aguja de bloqueo para garantizar que se aplique una fuerza constante en todos los tratamientos ONC, lo que resulta en lesiones del nervio óptico comparables entre los conejos.
  18. Reaproxima los músculos superiores a su ubicación original en el globo (Figura 2H). Pase las dos agujas (previamente utilizadas para asegurar los músculos recto superior y oblicuo superior) de grosor parcial a través de la inserción muscular original. Apriete la sutura y coloque un nudo de cirujano30.
  19. Completar el procedimiento suturando la conjuntiva al limbo con suturas interrumpidas (Figura 2I).
  20. Al final del procedimiento, administrar líquidos cristaloides calentados (10 mL/kg) y meloxicam (0,5 mg/kg) por vía subcutánea para la analgesia. Recuperar al animal apagando la anestesia gaseosa y administrando atipamezol (0,3 mg/kg) por vía intramuscular para revertir los efectos de la xilacina. Administrar buprenorfina de liberación prolongada (0,15 mg/kg) por vía subcutánea durante la recuperación.
  21. Administrar meloxicam (0,5 mg/kg) por vía subcutánea una vez al día durante el postoperatorio de 2-3 días y más según sea necesario. Proporcionar atención de apoyo, incluidos dispositivos de enriquecimiento adicional (es decir, juguetes) y enriquecimiento dietético, durante el período posoperatorio de 2 a 3 días y según sea necesario.
  22. Administrar líquidos subcutáneos adicionales en el postoperatorio según sea necesario. Monitoree al animal dos veces al día durante los primeros tres días postoperatorios, luego semanalmente o según sea necesario a partir de entonces.

2. Respuesta pupilar

NOTA: Para evaluar la función visual, pruebe la respuesta pupilar de ambos ojos antes (días -3, -2 y -1) y después de la ONC (días +1, +2 y +3) utilizando los procedimientos que se describen a continuación.

  1. Con la cámara de un teléfono inteligente, fotografíe los ojos derecho e izquierdo en condiciones de poca luz (mesópicas).
  2. Ilumina una linterna directamente en el ojo derecho desde una distancia de aproximadamente 6 pulgadas. Fotografíe el ojo y luego repita el mismo procedimiento para el ojo izquierdo.
    NOTA: El tono de la pupila debe ser estable dentro de 5-10 s.
  3. Usando la imagen J, encuentre la relación entre el diámetro de la pupila en relación con el diámetro blanco a blanco de las imágenes capturadas.

3. Potenciales evocados visuales flash (VEP)

NOTA: Para evaluar la integridad de la vía visual, desde la retina a través del nervio óptico hasta la corteza visual, registre las formas de onda VEP de ambos ojos antes (día -2) y después de la ONC (días +7 y +14) en condiciones de oscuridad, utilizando los procedimientos que se describen a continuación.

  1. Anestesia al conejo siguiendo las pautas del VSC. Brevemente, administrar ketamina (15 mg/kg), dexmedetomidina (0,05 mg/kg) y midazolam (0,3 mg/kg) por vía intramuscular.
    NOTA: La anestesia con gas puede disminuir la señal VEP y, por lo tanto, debe evitarse, si es posible.
  2. Administre una combinación de gotas oftálmicas de proparacaína (0,5%), fenilefrina (2,5%) y tropicamida (1%).
  3. Inserte tres electrodos de aguja subdérmicos en lugares específicos como se muestra en la Figura 3A: entre el canthi medial (electrodo de referencia con un cable negro), entre las escápulas (electrodo de tierra con un cable verde) y en la protuberancia occipital externa (electrodo de registro con un cable rojo)6.
  4. Coloque un retractor de párpados en el ojo izquierdo y cubra el ojo derecho para bloquear cualquier exposición a la luz.
  5. Registre las formas de onda VEP utilizando un dispositivo portátil (Figura 3B, C) mientras se emite un estímulo luminoso (8,0 cd*s/m2, 0,99 Hz).
    NOTA: Antes de grabar, asegúrese de que el nivel de ruido sea < 20 μV.
  6. Repita este proceso de grabación al menos tres veces.
    NOTA: Las mediciones por triplicado se promedian y se tratan como un único punto de datos.
  7. Siga el mismo procedimiento para el ojo derecho, asegurándose de que el ojo izquierdo esté cubierto para evitar la exposición a la luz.
  8. A partir de las formas de onda VEP recopiladas, determine la latencia y la amplitud P1. La latencia P1 se define como el tiempo del primer pico positivo (P1) después del pico negativo inicial (N1), que suele producirse en torno a los 60 ms. La amplitud P1 se calcula como la diferencia entre las amplitudes en P1 y N1.

4. Marcaje e imagen de axones

  1. Una semana después de la ONC, inyecte el trazador de axones anterógrados toxina B del cólera (CTB; conjugado con Alexa Fluor 488) intravítreamente en ambos ojos (50 μL de 1 μg/μL CTB en PBS por ojo; filtrado estéril) utilizando una jeringa de insulina de 29 G.
  2. A las dos semanas después de la ONC, se sacrificó a los conejos con pentobarbital sódico intravenoso (100 mg/kg) y fenitoína sódica (12,8 mg/kg), y se confirmó la muerte mediante auscultación cardíaca.
  3. Enuclear los globos oculares, eliminar los tejidos residuales con unas tijeras Westcott y fijar los globos en paraformaldehído al 4% (en PBS) durante 24 h a 4 °C.
  4. Después de lavar los globos oculares con PBS durante 4 h, diseccionar los nervios ópticos fijos y crioseccionarlos longitudinalmente.
  5. Lave las secciones con PBS 3 veces durante 5 minutos cada una.
  6. Incubar la sección en PBS que contenga 4',6-diamidino-2-fenilindol (DAPI; 1:1.000) durante 5 min.
  7. Lave las secciones con PBS, 3 veces durante 5 minutos cada una.
  8. Monte las secciones en un medio de montaje y obtenga imágenes de ellas con un microscopio confocal.

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Resultados

Para evaluar la función visual, la respuesta pupilar se cuantificó encontrando la relación entre el diámetro de la pupila (línea amarilla continua en la Figura 4A) en relación con el diámetro blanco a blanco (línea amarilla discontinua en la Figura 4A) en condiciones de iluminación mesópica y con flash, como se muestra en la Figura 4. Antes del procedimiento de ONC, se observó una constricción sustancial de la pupi...

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Discusión

Este estudio presenta un protocolo detallado para realizar el procedimiento ONC en conejos, haciendo hincapié en un enfoque menos invasivo para acceder al nervio óptico. Los relatos previos carecían de descripciones completas, orientación visual o se basaban en técnicas más invasivas, que requerían implantes, cantotomía lateral y/o resección ósea 19,20,21,22,23,24,25.

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Divulgaciones

Los autores no tienen conflictos ni intereses financieros contrapuestos.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el Instituto Nacional del Ojo bajo las subvenciones K08-EY033407 y P30-EY026877, e Investigación para Prevenir la Ceguera.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
8-0 Coated Vicryl Violet Suture TG140-8 Double ArmedEthiconJ547GUtilizado para el procedimiento de aplastamiento del nervio óptico
Antisedan (solución de clorhidrato de atipamezol 5.0 mg / mL)ZoetisNDC: 54771-6293Utilizado para aplicaciones operativas
Bonn Typ Forceps Angled Tip 0.2mm, TitaniumTitan MedicalTMF502Utilizado para el procedimiento
de aplastamiento del nervio ópticoCastroviejo Portaagujas Curvado, TitanioTitan MedicalTMH105Utilizado para el procedimiento de aplastamiento del nervio óptico
Castroviejo Pinzas de sutura 1x2 0.12mm Rectas, TitanioTitan MedicalTMF411Utilizado para el procedimiento de aplastamiento del nervio óptico
Cerenia (solución de citrato de maropitant 10 mg / ml)ZoetisNDC: 54771-8179Utilizado para aplicación operativa
Aguja subdérmica desechable de acero inoxidable ElectrodosNatus019-476600Se utiliza para pruebas de potencial evocado visual
Euthasol (390 mg/ml de pentobarbital sódico y 50 mg/ml de fenitoína sódica)VirbacNDC: 51311-050Se utiliza para la eutanasia
Gancho muscular Graefe, titanioTitan MedicalTME133Se utiliza para el procedimiento de aplastamiento del nervio óptico
Jeringa de insulina 1/2 ml, 29 G, 1/2"Monoyecto8881600350Utilizado para inyección intravítrea
Jameson Muscle HookTitan MedicalTME122Utilizado para el procedimiento de aplastamiento del nervio óptico
McPherson Tying Forceps de punta recta 0,2 mm, titanioTitan MedicalTMF501Utilizado para el procedimiento de aplastamiento del nervio óptico
Normosol-R (solución isotónica de electrolitos equilibrados; líquido cristaloide)ICU Medical Inc.NDC: 0990-7670Utilizado para aplicación operativa
Solución oftálmica de ofloxacina 0.3%Bausch & Lomb60505-0560-0Utilizado para aplicaciones postoperatorias
Olympus FLUOVIEW FV3000OlympusFLUOVIEW FV3000Microscopio de barrido láser confocal
Fenilefrina HCl 2,5% Solución oftálmicaBausch & Lomb82260-102-10Utilizado para aplicación preoperatoria
ProLong Gold Antifade MountantInvitrogen P36934Medio de montaje
Proparacaína HCl 0,5% Solución oftálmicaBausch & Lomb24208-730-06Utilizado para aplicaciones preoperatorias
Dispositivo de electrodiagnóstico visual RETevalLKC Technologies, Inc.RETevalSe utiliza para pruebas de potencial evocado visual
Solución oftálmica Tropicamida al 1,0%Bausch & Lomb24208-585-64Utilizado para aplicación preoperatoria
Tijeras Westcott CurvasTitan MedicalTMS401Utilizado para el procedimiento de aplastamiento del nervio óptico

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