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Artículo de método

Prevención de la alodinia y la hiperalgesia por cannabidiol en un modelo de rata de neuropatía periférica inducida por quimioterapia

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DOI:

10.3791/68079

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20 de junio de 2025

 ,  ,  ,  , 
1Center for Substance Abuse Research, Department of Neural Sciences, Temple University, 2Department of Psychology, Program in Neuroscience Temple University

En este artículo

Resumen

La coadministración de CBD con paclitaxel previene el desarrollo de neuropatía periférica inducida por la quimioterapia en ratas. Este protocolo describe el manejo de cannabinoides, la inducción de un fenotipo alodino en ratas mediante la administración quimioterapéutica, la evaluación de la alodinia mecánica y térmica, y el uso de videografía de alta velocidad para distinguir la alodinia y la hiperalgesia.

Resumen

Este estudio demuestra la utilidad de un modelo de rata de neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN) para evaluar la capacidad del cannabinoide no psicoactivo cannabidiol (CBD) para modular el desarrollo de este síndrome in vivo. El método utiliza el agente quimioterapéutico paclitaxel para generar un fenotipo alodínico en los animales. Este estudio describe cómo manipular y solubilizar el CBD, administrar el agente quimioterapéutico, evaluar la sensibilidad mecánica y al frío, y aplicar videografía de alta velocidad para medir el comportamiento nocifensivo en animales. Utilizando los procedimientos descritos, los datos respaldan que el CBD evita que el fenotipo alodino se desarrolle en los animales tratados. No se observaron diferencias en la sensibilidad mecánica o térmica en los animales tratados con CBD desde el día 0 (pre-paclitaxel basal) hasta el día 7 (postsensibilización), mientras que los animales tratados con el vehículo se volvieron significativamente más sensibles. Esta respuesta al tratamiento es duradera hasta el último momento en el que se recogieron los datos (7 semanas). La adición de videografía de alta velocidad permite una evaluación más granular e imparcial de este fenotipo conductual (por ejemplo, clasificación de analgesia y antialodinia). Esto demuestra tanto la utilidad de este modelo para la caracterización de fármacos cannabinoides como el papel potencial del CBD en la mitigación del dolor neuropático.

Introducción

La neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN, por sus siglas en inglés) es un tipo de neuropatía sensorial. Es un efecto secundario común del tratamiento de quimioterapia y es especialmente prevalente con los fármacos basados en taxanos y platino 1,2. Algunos síntomas de la NPCQ incluyen dolor crónico, entumecimiento, hormigueo y sensibilidad extrema al tacto y a la temperatura 1,2. Estos síntomas dolorosos no solo interfieren con la vida cotidiana del paciente, sino también con su tratamiento contra el cáncer. Algunos pacientes oncológicos buscan una reducción de la dosis o la terminación completa de la quimioterapia para poder manejar la disminución de la calidad de vida asociada a este síndrome3. En la actualidad, los tratamientos clínicos comunes para la NPCQ son incompletamente efectivos para el alivio sintomático e incluyen opioides, que presentan un potencial de abuso significativo4. Hasta la fecha, no existe una cura para la NPCQ, por lo tanto, es esencial encontrar una alternativa segura y eficaz 5,6.

El cannabidiol (CBD) ha demostrado previamente ser eficaz para prevenir el desarrollo de CIPN en ratones 7,8. Esto demuestra una vía prometedora para evitar los síntomas alodinicos potencialmente a largo plazo de la CIPN en los pacientes sin la necesidad de alivio a través de fármacos equívocamente eficaces u opioides potencialmente dañinos. La mayoría de las personas que consumen CBD, especialmente con fines terapéuticos como el control de las convulsiones, experimentan efectos secundarios leves y, por lo general, la droga es bien tolerada9. La mayoría de los efectos adversos dependen de la dosis y, a menudo, mejoran a medida que el cuerpo se adapta.

En este modelo ampliamente utilizado de CIPN10, se administra paclitaxel a ratas para inducir neuropatía, lo que recapitula el fenotipo alodino observado en algunos pacientes después de la intervención quimioterápica, como se informó anteriormente11. El objetivo de esta inducción es disponer de una plataforma traslacionalmente relevante para evaluar este tipo de neuropatía sensorial in vivo, que sea adecuada para los investigadores que investigan mecanismos o intervenciones para este síndrome. La sensibilidad mecánica se mide mediante la prueba de von Frey, y los desafíos a temperatura fría se utilizan para medir la sensibilidad térmica10,11. Esto permite cuantificar el potencial profiláctico del CBD para mitigar la NPCQ en los dos criterios de valoración de calidad de vida más importantes desde el punto de vista clínico para los pacientes. La evaluación adicional incluyó el análisis asistido por videografía de alta velocidad de los comportamientos nocifensivos12,13. Este análisis ampliado de las respuestas conductuales a estímulos inocuos y nocivos permite diferenciar entre los efectos alodinicos e hiperalgésicos de la administración de quimioterapia, así como la capacidad del CBD para modular estos efectos.

Este protocolo describe cómo inducir el fenotipo CIPN, evaluar y cuantificar la hipersensibilidad mecánica y térmica en ratas, y aplicar la videografía para una evaluación imparcial y más granular de la alodinia y la hiperalgesia.

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Protocolo

Este protocolo fue aprobado y sigue las pautas del Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Temple bajo los protocolos aprobados para la investigación con animales. En este estudio se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho adultas (250-300 g). Los detalles sobre los reactivos y el equipo utilizado se enumeran en la Tabla de materiales.

1. Preparación de cannabinoides y agentes quimioterapéuticos para la inducción de CIPN

NOTA: La figura 1 muestra el proceso de solubilización del cannabidiol.

  1. Reúna los siguientes materiales para la solubilización del CBD y la dilución del paclitaxel.
    1. Etanol 100% (EtOH), Chremophor (aceite de ricino etoxilado), solución salina normal, viales de vidrio ámbar (x2), tubo cónico de 50 ml (x2), caldo de CBD en polvo, caldo clínico de paclitaxel (6 mg/mL).
  2. Añada un volumen adecuado de EtOH a cada tubo cónico de 50 mL para una preparación final de disolvente de 1:1:18 EtOH: aceite de ricino etoxilado: solución salina normal.
  3. Masar la cantidad adecuada de CBD para crear una concentración de 5 mg/kg para el número de animales que se van a analizar.
  4. Disuelva el CBD en EtOH en uno de los dos tubos cónicos preparados de 50 mL.
  5. Mezcla Vortex CBD-EtOH a alta velocidad hasta que el CBD se disuelva por completo.
  6. Agregue un volumen equivalente de aceite de ricino etoxilado a cada tubo cónico de 50 mL.
  7. Agite cada tubo a alta velocidad hasta que el aceite de ricino etoxilado esté en solución con EtOH.
  8. Agregue un volumen apropiado de solución salina normal a cada tubo cónico de 50 mL para obtener una proporción final de 1:1:18.
  9. Vórtice hasta que la solución salina esté en solución.
  10. Transfiera la solución de control del vehículo y la solución de CBD a viales de vidrio ámbar.
  11. Diluir la solución madre de paclitaxel 1:6 en solución salina normal para llevar la concentración final a 1 mg/ml en viales de color ámbar al volumen adecuado para el número de animales que se van a someter a ensayo.
  12. Selle los viales de color ámbar con tapas de viales de goma con collar de aluminio.
    NOTA: Si se preparan antes del inicio del experimento, los viales de vehículo, vehículo + CBD y paclitaxel pueden almacenarse a 4-8 °C durante un máximo de 7 días. Deje que los viales refrigerados se equilibren a temperatura ambiente antes de la inyección. Además, hay que tener en cuenta que es de vital importancia almacenar los reactivos cannabinoides preparados en un vaso, si no es para su uso inmediato, para evitar que se adhieran al recipiente o que se precipiten fuera de la solución.

2. Inducción del fenotipo alodinico en ratas

  1. Reúna los materiales necesarios para la inyección de paclitaxel como se menciona a continuación:
    1. Solución madre preparada de paclitaxel de 1 mg/mL, jeringas desechables de 1 mL (x n ratas), agujas de jeringa de 25 g (x n ratas), contenedor de objetos punzocortantes de residuos quimioterapéuticos y báscula para recoger el peso de los animales.
  2. Numere o marque a las ratas con identificadores únicos.
    NOTA: Los animales deben haberse aclimatado a su alojamiento durante al menos 1 semana antes del inicio del experimento.
  3. Recoge los pesos de cada animal.
  4. Prepare jeringas con el volumen adecuado de paclitaxel (todos los animales) y vehículo o CBD (por grupo de tratamiento). En este caso, el volumen de inyección corresponde a 1 μL/g de peso de los animales.
  5. Inyecte paclitaxel y vehículo o paclitaxel y CBD por vía interperitoneal.
    1. Para sujetar a la rata para la inyección, agarre la rata con la parte no dominante desde atrás, con el dedo índice encontrándose con el pulgar alrededor del cuello y el dedo medio encontrándose con el pulgar debajo del hombro, usando los dedos anular y meñique para agarrar el cuerpo.
    2. Estabiliza las patas traseras de la rata contra el cuerpo.
    3. Tenga cuidado de no aplicar un nivel incómodo de presión sobre el animal para evitar lesiones.
      NOTA: Siempre existe el riesgo de mordeduras o arañazos al manipular ratas. Para mitigar este riesgo, el experimentador puede usar EPP adicional en forma de guantes resistentes a las mordeduras.
    4. Mientras está sujeto y estabilizado manualmente, incline al animal de tal manera que su abdomen sea fácilmente accesible para la jeringa.
    5. Inyecte 1 mg/ml de paclitaxel en el cuadrante inferior derecho del animal y deseche la jeringa en el contenedor de objetos punzocortantes de los residuos de quimioterapia.
    6. Inyecte el vehículo o el CBD a 1 μl/g de peso en el cuadrante inferior izquierdo del animal y deseche la jeringa en el recipiente normal para objetos punzocortantes.»
      NOTA: La alternancia de los sitios de inyección mitiga la angustia del animal y la posible irritación del sitio de inyección.
    7. Esto marca el día experimental 1. Repita este proceso en los días 2-4 para inducir el fenotipo alodínico. Siga los protocolos institucionales de manejo para jaulas contaminadas con quimioterapia durante este tiempo.
    8. Realice mediciones de alodinia mecánica y térmica de referencia el día 0, como se describe en el paso 3. Incluya estímulos adicionales en la generación de la línea de base como se describe en el paso 4. El análisis de los valores del día 0 para estos estímulos será necesario para generar puntuaciones de dolor.
    9. Repita el paso 2.5.8 hasta que los animales demuestren una línea de base estable y repetible para evitar la heterogeneidad en respuesta causada por un manejo insuficiente.
      NOTA: No interrumpa el proceso de inducción del fenotipo alodínico. Si el experimentador no puede realizar inyecciones en 4 días consecutivos, los programas de dosificación alternativos pueden lograr una inducción similar del fenotipo. También es posible, y tal vez se recomiende, combinar la inyección de paclitaxel y el vehículo o el CBD en una sola inyección en lugar de 2 ajustando el volumen del vehículo inicial o de la solución de CBD de manera adecuada para acomodar la dilución de paclitaxel en estas mezclas, manteniendo una concentración final de 5 mg/ml de CBD y una concentración de 1 mg/ml de paclitaxel. Tenga la debida precaución al manipular objetos punzantes de quimioterapia para evitar la exposición accidental al experimentador.

3. Evaluación de la sensibilidad mecánica y térmica después de la sensibilización

NOTA: La Figura 2 muestra el aparato esquemático utilizado para este estudio.

  1. Reúna los siguientes materiales para ensayos mecánicos y de sensibilidad al frío:
    1. Filamentos Von Frey (4-100 g), hielo seco, tubo cónico de 15 mL, cámaras de aislamiento, rejilla de piso de alambre, panel de vidrio de 1/4 de pulgada y cronómetro.
  2. Comience la evaluación el día 7 del experimento (p. ej., 3 días después de la inyección final de la condición de quimioterapia/tratamiento).
  3. Montaje de von Frey y cámaras de aislamiento térmico.
    1. Coloque las cámaras de aislamiento para la sensibilidad mecánica (6 cámaras separadas por tabiques de plástico) en una rejilla de suelo de alambre a 20 cm por encima de la encimera.
    2. Coloque las cámaras de aislamiento para pruebas de sensibilidad térmica (cámara única) sobre una superficie de vidrio de 1/4 de pulgada a 20 cm por encima de la mesa de trabajo.
  4. Coloque a los animales individualmente en cámaras de aislamiento para alodinia mecánica.
  5. Permita la aclimatación a las cámaras de aislamiento durante 15 minutos antes del inicio de la prueba.
  6. Realizar pruebas manuales de von Frey para la sensibilidad mecánica. Este método describe las pruebas manuales de von Frey, pero las pruebas electrónicas de von Frey pueden sustituirse por las pruebas manuales14.
    1. Comience con el filamento correspondiente al gramo de fuerza más bajo (por ejemplo, 4 g) y aplique presión sobre la superficie plantar media de la pata trasera derecha de modo que el filamento se mantenga en forma de C durante 6 s.
      NOTA: Los investigadores informan poca diferencia entre las patas traseras derechas e izquierdas, pero los experimentadores deben ser consistentes entre los animales). Repite 5 intentos por estímulo.
    2. Repita el procedimiento para cada animal que se vaya a examinar.
    3. Aumente el tamaño del filamento secuencialmente y repita los pasos 3.5.1-3.5.2 hasta que se observe una respuesta al dolor (por ejemplo, retirada de la pata) en al menos 2 de los 5 ensayos.
    4. Registre el gramo de fuerza del filamento que evocó la respuesta observada de la pata.
    5. Vuelva a probar el siguiente filamento inferior para ver si se observa la retirada de la pata. Si no se observa ninguna respuesta, el gramo de fuerza registrado es definitivo.
    6. Si el animal responde en este paso, registre un nuevo gramo de fuerza del filamento y vuelva a probar el siguiente filamento inferior. Repita hasta que los filamentos inferiores ya no provoquen una respuesta. Los datos representativos se muestran en la Figura 3A,C.
  7. Realice pruebas de sensibilidad al frío.
    1. Retire al animal de la cámara de aislamiento de sensibilidad mecánica y colóquelo en una cámara de aislamiento de sensibilidad térmica.
    2. Empaque el tubo cónico de 15 ml con hielo seco de modo que la pelletización final se extienda desde la parte superior del tubo.
    3. Coloque el hielo seco en el vaso proximal a la pata trasera derecha del animal.
    4. Con un cronómetro, registre el tiempo hasta que el animal demuestre que retira las patas en respuesta a la temperatura. Los datos representativos se muestran en la Figura 3B.
    5. Vuelve a alojar a la rata en su jaula de origen.
    6. Repita todos los pasos de 3.7 hasta que todos los animales hayan sido examinados y estén de vuelta en su jaula de origen.
      NOTA: También es importante tener en cuenta que el comportamiento y el peso de los animales deben ser monitoreados para detectar cualquier signo de angustia en esta etapa. Si los animales desarrollan un comportamiento de dolor basal o están perdiendo peso corporal durante cursos de tiempo prolongados, se debe dar por terminado el estudio y los animales deben ser sacrificados de acuerdo con la técnica de manejo animal adecuada. Si los animales no muestran angustia en el transcurso del experimento, los animales deben ser sacrificados después del último día de prueba.

4. Evaluación de la sensibilidad mecánica mediante videografía de alta velocidad

  1. Reúna los siguientes materiales como se menciona a continuación para el ensayo de sensibilidad mecánica y la videografía:
    1. Cámaras de aislamiento, rejilla de piso de alambre, hisopo de algodón, brocha de maquillaje, alfileres, cámara de alta velocidad, luces infrarrojas, computadora portátil con software de análisis compatible.
  2. Evalúe junto con las pruebas de sensibilidad mecánica11descritas anteriormente o como un ensayo independiente como se describe a continuación.
  3. Ensamble las cámaras de aislamiento para la sensibilidad mecánica (cámara única) colocándolas en una rejilla de suelo de alambre a 20 cm por encima de la mesa de trabajo.
  4. Coloque la cámara en un trípode en un ángulo de aproximadamente 45 grados entre 1 y 2 pies de distancia de la cámara de aislamiento.
  5. Coloque las luces infrarrojas en los trípodes para iluminar la cámara para la experimentación y la posterior puntuación.
  6. Coloque a los animales individualmente en la cámara de aislamiento para la evaluación del estímulo mecánico.
  7. Permitir la aclimatación a las cámaras de aislamiento durante 15 m antes del inicio de las pruebas.
  8. Realizar pruebas somatosensoriales de sensibilidad mecánica con diferentes estímulos (Figura 4).
    1. Utilice un ordenador portátil con el software de análisis Photron FastCAM para registrar la cámara de aislamiento a 2000 fotogramas/s para cada estímulo (pulse el botón correspondiente para iniciar la grabación).
    2. Use el hisopo de algodón para hacer un contacto suave entre la punta de algodón y la pata trasera de la rata mientras graba, y deténgase después de completar la grabación.
    3. Use la brocha de maquillaje para limpiar la pata trasera de atrás hacia adelante y deténgase después de completar.
    4. Use el alfiler para realizar pinchazos de alfiler de baja y alta presión en la pata trasera de la rata. Para pinchazos de baja presión, toque suavemente el pasador con la pata trasera, retírelo después del contacto mientras graba y deténgase después de completarlo.
    5. Para pinchazos de alfileres de alta presión, presione bruscamente el alfiler en la pata trasera y retírelo después del contacto mientras graba y deténgalo después de completarlo.
    6. Regrese al animal a la jaula de la casa.
    7. Repita el procedimiento para cada animal que se vaya a examinar.
  9. Evalúe manualmente el comportamiento nocifensivo registrado via videografía de alta velocidad con vídeos procesados con el software FastCAM15, como se demuestra en Figura 5A,B.
    1. Mida la altura de la pata (en cm) desde el suelo de la malla hasta su punto más alto después de la estimulación de la pata. Para hacer esto en el software, vaya a Dimensiones > Medidas y seleccione Dos puntos.
      1. Reproduzca el video a través de todo el movimiento de la pata para determinar el momento en que la pata alcanza su punto máximo durante el movimiento inicial hacia arriba. Seleccione una región claramente identificable de la pata (por ejemplo, el centro de la superficie plantar, la intersección de un dedo con la pata, el talón, etc.) y establézcala como punto inicial.
      2. Rebobine el video para ubicar la posición de esa región antes de la estimulación y marque el segundo punto en esa ubicación a lo largo del eje y. Asegúrese de que la línea de medición permanezca paralela al eje Y y no en ángulo. La altura se mostrará en la esquina superior izquierda de la pantalla15.
    2. Determine la velocidad de la pata calculando la distancia (en cm) desde el levantamiento inicial hasta el punto más alto, dividida por el tiempo (en segundos) entre estos dos puntos. Esta medición se puede realizar en el software seleccionando Dimensiones > Medidas y eligiendo Dos puntos.
    3. Reproduzca el vídeo a través de todo el movimiento de la pata para identificar los fotogramas en los que la pata inicia su primer movimiento hacia arriba. Mida la velocidad de la pata seleccionando dos puntos en diferentes fotogramas dentro de este movimiento y calculando la distancia dividida por el número de fotogramas o el tiempo transcurrido entre el inicio y el final de los fotogramas15.
    4. Evalúe los videos para el ajuste orbital, el movimiento de patas, la protección de patas y los comportamientos de salto. Por ejemplo, si un animal mostrara uno de estos comportamientos durante la aplicación de estímulos, su puntuación de comportamiento nocifensivo sería 1.
      NOTA: El endurecimiento orbital se anotó cuando los ojos pasaron de estar completamente abiertos a parcialmente o completamente cerrados durante la aplicación del estímulo. El temblor de las patas se puntuó cuando se observó un aleteo de las patas de alta frecuencia durante la aplicación de estímulos. El salto se puntuó cuando tres o más patas estaban fuera del suelo de la rejilla de alambre durante la aplicación del estímulo.
    5. Utilice los datos de referencia de los estímulos para generar estimaciones de distribución y error para esta cohorte de animales, como se describió anteriormente15. Brevemente, grabe videos de cada animal que se utiliza en los estudios en respuesta al tacto estático, el tacto dinámico, el pinchazo leve y el pinchazo fuerte al inicio del tratamiento previo al tratamiento para capturar la gama completa de posibles características de comportamiento.
      1. Calcule el promedio y la desviación estándar de cada característica conductual (velocidad, altura, puntuación de dolor) para el grupo en todos los estímulos (tacto estático, hisopo de algodón, pinchazo ligero, pinchazo fuerte).
    6. Genere puntuaciones z a partir de los datos brutos observados en cada vídeo utilizando las variables generadas en el paso 4.9.4 y los procedimientos descritos anteriormente16.
    7. Combine todas las puntuaciones z en un valor propio unidimensional utilizando el análisis de componentes principales utilizando software de análisis estadístico17. Esto permite que la combinación de las puntuaciones z transformadas del conjunto de datos tridimensional se calcule como un único valor total ponderado16.
    8. Grafique las puntuaciones de dolor generadas por el PCA que abarcan estas múltiples dimensiones conductuales para separar los comportamientos asociados con estímulos nocivos e inocuos (Figura 5C) utilizando software de análisis estadístico.
      NOTA: Las pruebas mecánicas asistidas por videografía iteran las pruebas de von Frey mediante la incorporación de una mayor dimensionalidad. En el contexto de la CIPN, permite la descripción y distinción entre antialodinia y analgesia. La puntuación de video también puede ser realizada por partes independientes del experimentador que realizó la prueba sensorial. Se trata de una poderosa herramienta que puede reducir el sesgo del experimentador y aumentar la profundidad de la información recopilada. Es importante tener en cuenta que este método se basa en hardware, software y técnicas estadísticas especializadas. Sirve como complemento al método más accesible descrito en las secciones anteriores. Además, hay que tener en cuenta que la recopilación de datos requiere mucho tiempo debido al tamaño de los archivos generados por la cámara y que el espacio de almacenamiento de archivos puede ser un factor limitante. Estos factores deben tenerse en cuenta al principio del experimento.

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Resultados

Los resultados conductuales obtenidos por este modelo CIPN en ratas son altamente reproducibles y consistentes. La Figura 3A muestra los resultados de la sensibilidad mecánica de la sensibilización inicial y posterior al paclitaxel en animales de control y tratados con CBD. Al inicio del estudio, las ratas Sprague-Dawley generalmente comienzan a exhibir una retirada de la pata a 26-60 g de fuerza aplicada por los filamentos de von Frey. Esto se observa en ambos grupos de tratamiento en el dí...

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Discusión

El modelo en ratas de neuropatía periférica inducida por quimioterapia recapitula dos de los problemas de calidad de vida más reportados para los pacientes que reciben ciertos tipos de quimioterapia en cuanto a sensibilidad mecánica y térmica. Con este modelo, métodos relativamente baratos y eficientes pueden cuantificar estas sensibilidades a través de pruebas de filamentos de von Frey y la sensibilidad térmica a través de la exposición al hielo seco. Este método también propor...

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Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a los laboratorios Ward y Wimmer por su apoyo en este proyecto. Este trabajo fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares [Subvención R42 NS120548-02].

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
CannabidiolCaymen Chemical90080Ann Arbor, MI
ChremophorMillipore-Sigma238470St. Lous, MO
EtanolMillipore-SigmaE7023St. Lous, MO
FastCAM Software de análisis Photonhttps://photron.com,
cámara de alta velocidadPhotron AX 50 
Luces infrarrojas CMVision IP65 
Solución salina normalMillipore-SigmaS0817St. Lous, MO
PaclitaxelTemple University Hospital PharmacyN/AFiladelfia, PA
Ratas Sprague-Dawley (250– 300 g) Laboratorios Taconic, Cranbury, Nueva Jersey
de código abierto

Referencias

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