Artículo de método

Oromucosa como método alternativo para la administración de productos de cannabis en roedores

DOI:

10.3791/68104

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22 de agosto de 2025

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1Laboratório de Neuroquímica, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 2Laboratório Intermediário de Neuropatologia Experimental, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho, Universidade Federal do Rio de Janeiro

En este artículo

Resumen

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La administración oral por sonda en roedores puede inducir angustia asociada con la restricción. Exploramos la administración oromucosa / bucal de extracto de Cannabis enriquecido con CBD, donde las ratas fueron tratadas durante 15 días con el extracto a 3 mg / kg / día. Los tratamientos se administraron por vía oral con una micropipeta, utilizando una técnica de tacto cariñoso para manipular a los animales.

Resumen

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La administración oral de medicamentos en roedores de laboratorio como ratas se realiza convencionalmente mediante la técnica de sonda. A pesar de la efectividad, la sonda puede inducir angustia asociada con la restricción, especialmente después de la manipulación repetida de animales. Para mitigar estos efectos adversos y reducir la morbilidad asociada con los métodos tradicionales, exploramos la administración oromucosa/bucal de extracto de Cannabis enriquecido con cannabidiol (CBD). En este método, las ratas macho fueron tratadas diariamente durante 15 días con triglicéridos de cadena media (MTC) derivados del aceite de coco o extracto de cannabis enriquecido con CBD. Cada tratamiento se administró individualmente mientras los animales se inmovilizaban suavemente mediante una técnica de tacto afectuoso. La administración implicó el uso de una micropipeta para aplicar la formulación aceitosa directamente en la mucosa oral. La dosis se calculó en base a la concentración de CBD en el extracto de Cannabis, estandarizada a 3 mg/kg/día. Para garantizar la precisión, los animales se pesaron diariamente, lo que permitió ajustar la dosis de acuerdo con los cambios de peso durante el período de tratamiento. Este método ofrece un tratamiento no invasivo y que reduce el estrés, lo que puede mejorar el bienestar animal en entornos experimentales. El tratamiento con extracto de Cannabis enriquecido con CBD fue seguro, y el análisis del hipocampo de estos animales mostró alteraciones en los niveles de expresión de las proteínas GluA1 y GFAP, que están directamente asociadas con la funcionalidad del receptor glutamatérgico y la neuroinflamación, respectivamente. Esto sugiere que el extracto de Cannabis podría aplicarse en condiciones patológicas donde se observa excitotoxicidad glutamatérgica y astrogliosis.

Introducción

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La administración de medicamentos y sustancias con potencial terapéutico en animales de laboratorio sigue siendo un componente crítico en el diseño experimental de la investigación preclínica. Aunque los métodos comunes incluyen inyecciones intraperitoneales, subcutáneas o por sonda oral, a menudo tienen limitaciones en su capacidad de traducción debido a problemas de bienestar inducidos por el estrés en los animales 1,2. Además, estas vías de administración no siempre reflejan la vía que se recomendará para su uso en humanos, lo que podría afectar a la aplicabilidad de los hallazgos a entornos clínicos. Los roedores, en particular, juegan un papel crucial en estas investigaciones, sirviendo como organismos modelo para simular escenarios clínicos humanos. Para garantizar la validez y confiabilidad de estos estudios, es imperativo crear condiciones experimentales que minimicen el estrés en los animales de investigación e imiten el uso humano de tales sustancias. Además, existen varios protocolos de administración de medicamentos, y esta elección requiere una cuidadosa consideración y planificación para optimizar la administración de la sustancia al animal y minimizar las posibles experiencias adversas del procedimiento3.

En este contexto, el objetivo fue crear un protocolo que imitara la administración oromucosa 4,5 de extracto de Cannabis, similar a la práctica clínica actual 6,7,8,9, facilitando los tratamientos a largo plazo en ratas 10. La inmovilización por contacto afectivo se realiza de tal manera que la piel detrás del cuello del animal se tira suavemente hacia atrás, y se elevan por encima de sus jaulas hasta que sus colas dejan de tocar la ropa de cama para simular cómo las madres llevan a sus cachorros. Usando una micropipeta, el extracto de cannabis, una solución aceitosa, se deposita con precisión en su cavidad bucal, tocando el revestimiento interno de la mejilla, seguido del regreso de las ratas a sus jaulas. Este enfoque no solo tiene como objetivo evitar el estrés y mejorar potencialmente el bienestar de los animales involucrados, sino que también alinea los métodos preclínicos más estrechamente con las prácticas clínicas. La investigación demostró que las ratas sanas sometidas a este protocolo de administración oromucosa y tratadas con extracto de Cannabis exhibieron modificaciones neuroquímicas significativas10. Estas alteraciones sugieren un potencial efecto neuroprotector del tratamiento. Específicamente, se descubrió que los extractos de cannabis enriquecidos con CBD modulan la arquitectura molecular de las sinapsis glutamatérgicas, regulan la expresión de GFAP en los astrocitos y alteran la morfología de las células microgliales. Sorprendentemente, estas adaptaciones neuroquímicas y celulares ocurrieron en ausencia de cambios de comportamiento observables, lo que subraya el impacto bioquímico matizado del tratamiento10.

Las plantas de cannabis son ampliamente conocidas por sus propiedades medicinales, que se han explorado desde la antigüedad11, pero solo en las últimas décadas se ha investigado más ampliamente su composición bioquímica y potencial farmacológico 12,13,14. Los principales fitocannabinoides, el cannabidiol (CBD) y el Δ 9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC), así como los fitocannabinoides y terpenos menores, son responsables de un sinfín de efectos terapéuticos descritos para varias patologías 15,16,17. En este sentido, el uso de productos a base de Cannabis en la práctica clínica ha sido aprobado y recomendado para varias condiciones clínicas 6,7,8,18. Además de estos avances clínicos, ha habido un aumento en la investigación preclínica que utiliza productos a base de cannabis 9,19,20,21. Dichos estudios son valiosos para evaluar las respuestas fisiológicas, los posibles efectos adversos y los cambios de comportamiento22. La vía de administración de fármacos es un componente crítico de los estudios, y en la literatura, se utilizan varios enfoques terapéuticos para administrar fitocannabinoides o productos a base de Cannabis, como la inhalación23,24 (o humo), la inyección intraperitoneal25, las minibombas 26,27,28 y la sonda29. Estas técnicas varían en complejidad, duración del tratamiento y tiempo de finalización y producen diferentes tiempos de respuesta fisiológica, afectando el comportamiento animal. Además, los errores en la aplicación de estas técnicas pueden conducir a un tratamiento ineficaz, alta variabilidad en el estudio e incluso la muerte del individuo 3,30,31,32,33,34.

Cada vez hay más pruebas que demuestran que la estimulación de las mecanoaferencias puede ser dirigida a reducir el estrés no sólo en roedores sino también en humanos. Por lo tanto, el contacto físico también modula las características psicológicas además del único impacto en la estimulación nerviosa, contribuyendo a mejorar las deficiencias causadas por el estrés leve a largo plazo 35,36,37. Este método no invasivo fue desarrollado para facilitar el tratamiento a largo plazo al reducir el tiempo de restricción motora de los animales y el consiguiente estrés debido al manejo excesivo, preservando la calidad de vida y la supervivencia de estos animales. Además, el método se puede utilizar para otras especies de roedores y medicamentos orales.

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Protocolo

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La investigación se llevó a cabo de acuerdo con los estándares éticos. Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comité de Ética sobre el Uso de Animales en Investigación (CEUA) del Centro de Ciencias de la Salud (CCS) de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ); CEUA: 079/22 (código de protocolo 014/19, aprobado el 27 de marzo de 2019).

1. Cálculo de la dosis según el peso del animal

  1. Antes de iniciar el protocolo de administración, divida las ratas Wistar macho (Rattus norvegicus) a las edades de 45 a 60 días después del nacimiento en grupos de tratamiento. Un grupo recibió triglicéridos de cadena media (MCT) derivados del aceite de coco como control, mientras que el otro grupo recibió un extracto de cannabis de espectro completo enriquecido con CBD. Administre ambos tratamientos diariamente durante 15 días. Estandarizar la dosis del extracto de cannabis a 3 mg/kg/día, con ajustes diarios en función del peso de cada animal para garantizar una dosificación precisa.
  2. Pesar el animal: Coloque cada rata individualmente en la báscula usando un recipiente pequeño. Espere a que el peso, en g, se estabilice. Retire al animal de la báscula.
  3. Cálculo de la dosis: Calcule la dosis a administrar en función del peso del animal. Usa la fórmula:
    Dosis (mg) = [Peso (g) x concentración de CBD (mg/kg)]/1.000
    NOTA: Para este protocolo, utilizamos un extracto de cannabis enriquecido con CBD con una concentración de CBD de 24 mg / ml. En este caso, por ejemplo, el volumen total de solución administrada para un animal de 200 g fue de 25 μL, un pequeño volumen que se colocará en la parte interna de la mejilla.
    1. Utilice la siguiente fórmula estándar para calcular el volumen de administración
      Volumen (μL) = [D (mg/Kg) x W (g)]/C (mg/mL)
      donde D = dosis a administrar, W = peso animal y C = concentración de la solución
  4. Registre la dosis requerida para cada animal.

2. Inmovilización y administración del extracto de Cannabis

  1. Preparación: En el momento de la administración, sacar al animal, individualmente, de su grupo de jaulas para evitar molestias. Con una micropipeta, extraiga la dosis calculada del extracto de cannabis para cada animal individual.
    NOTA: Los animales se aislaron brevemente, solo durante el procedimiento de administración, para minimizar las molestias. Las ratas no se mantuvieron en aislamiento permanente.
  2. Inmovilización: Inmovilice suavemente al animal tirando suavemente de la piel detrás de su cuello hacia atrás. Sosténgalo por encima del piso de la jaula hasta que la cola deje de tocar la ropa de cama de la casa. Asegúrese de que los movimientos del animal estén adecuadamente restringidos sin causar daño.
    NOTA: Este paso requiere un agarre firme pero suave para evitar angustias.
    1. En caso de agitación animal, realice un balanceo suave con el animal elevado para que esté más tranquilo.
  3. Administración: Coloque con cuidado la punta de la pipeta que contiene el extracto de cannabis en la parte interna de la mejilla del animal. Asegúrese de que el animal se trague el extracto de cannabis. Este paso dura unos 30 s.
    1. Debido a la posición de la micropipeta en la cavidad bucal del animal y al bajo volumen administrado, es poco probable que el animal escupa la solución. Pero si esto ocurre, no vuelva a administrar la dosis para evitar una sobredosis.
      NOTA: La solución madre de extracto de Cannabis enriquecido con CBD utilizada tenía 24 mg/mL de CBD en su formulación, cuyo vehículo utilizado fue MCT (triglicéridos de cadena media - proporcionados por el aceite de coco). Los aceites se utilizan ampliamente como disolventes de extractos de medicamentos difícilmente solubles en agua, como el CBD, plantas de cannabis derivadas. El MCT es un vehículo eficiente que conduce a una mejor biodisponibilidad y estabilidad de estas preparaciones 38,39,40. Tal concentración elevada y alta viscosidad debido a la solución aceitosa permitió colocar un volumen muy bajo en la mejilla interna del animal y una probabilidad muy baja de derramar parte de él. A pesar de que tales pérdidas pueden ocurrir en algunos casos, además de que parte de su volumen se traga directamente en lugar de absorberse a través de la mucosa, es una representación muy confiable de lo que ocurre en la práctica clínica, principalmente con niños 6,7.
  4. Asegúrese de que cada conjunto de tratamientos sea realizado por el mismo operador y que el operador no utilice ningún producto cosmético con aromas.

3. Atención y análisis post-administración

  1. Suelta suavemente al animal y devuélvelo a su grupo.
  2. Después de la administración, controle brevemente a los animales (aproximadamente 5-10 min) para detectar cualquier reacción adversa inmediata. Esto incluye una estrecha observación de los cambios en el comportamiento, específicamente los signos relacionados con la tétrada cannabinoide (catalepsia, disminución de la actividad locomotora, ptosis e hipotermia), que podrían indicar una respuesta inesperada o excesiva al extracto de Cannabis. Además, controle a los animales para detectar signos de dificultad respiratoria (dificultad para respirar, sibilancias) e irritación oral (inflamación, salivación excesiva).
  3. Preste especial atención a los signos de malestar gastrointestinal, como vómitos o diarrea, ya que podrían comprometer el bienestar animal y potencialmente interferir con el tratamiento41. Es importante tener en cuenta que no se observaron reacciones adversas en este estudio.
  4. Para evaluar más a fondo el impacto del tratamiento de 15 días, realice un conjunto completo de análisis. Estos incluyen evaluaciones de comportamiento utilizando la prueba de campo abierto para evaluar la actividad locomotora y la prueba de reconocimiento de objetos novedosos para evaluar la memoria a corto plazo.
  5. Eutanasia a los animales y recolecte tejido del hipocampo para Western blot para cuantificar los niveles de proteínas relacionados con la plasticidad sináptica y la actividad glial. Realizar inmunohistoquímica para examinar la morfología microglial y la actividad fagocítica dentro del hipocampo, proporcionando una comprensión detallada de los cambios celulares y moleculares inducidos por la exposición a largo plazo al extracto de Cannabis enriquecido con CBD10.

4. Protocolo de prueba de campo abierto

  1. Coloque al animal en el centro de la arena cuadrada individualmente. Comience a grabar con la cámara conectada a la computadora. Asegúrese de que la cámara esté colocada sobre la arena cuadrada para que pueda ver toda el área de la arena.
  2. Ponga un cronómetro durante 5 minutos. Cada rata tiene que explorar libremente la arena. Una vez transcurrido el período de tiempo, pause el cronómetro y la grabación.
  3. Retire al animal de la arena cuadrada.

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Resultados

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La metodología ha sido utilizada anteriormente por nuestro grupo. Este estudio investiga los efectos a largo plazo del extracto de cannabis enriquecido con cannabidiol, centrándose en el crecimiento, el comportamiento y los cambios sinápticos. La administración oromucosa de un extracto de Cannabis enriquecido con CBD a una dosis de 3 mg/kg/día no afectó negativamente al crecimiento animal desde la adolescencia hasta la edad adulta temprana. Se evaluaron meticulosamente los parámetros fis...

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Discusión

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El protocolo descrito ofrece un enfoque refinado para la administración oromucosa de extractos de Cannabis en ratas, presentando una notable ventaja de ser cómodo tanto para el operador como, lo que es más importante, para el animal, proporcionando bienestar, seguridad y control preciso sobre la dosis administrada para una absorción efectiva. La vía oromucosa es económica y relativamente segura, y algunos animales pueden ser entrenados para cooperar voluntariamente4

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Divulgaciones

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Los autores declaran que no existen conflictos de intereses con respecto a la publicación de este artículo.

Agradecimientos

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Los autores agradecen el apoyo del equipo de la instalación de animales ubicada en el Laboratorio Intermedio de Biofísica Celular. También se agradece al Comité de Ética para el Uso de Animales de la Universidad Federal de Río de Janeiro por su supervisión. Este trabajo fue financiado por la Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES), la Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (FAPERJ) y el Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Extracto de cannabis enriquecido con CBDProyecto Farmacannabis - Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ)xConcentraciones de cannabinoides: CBD = 24,0 mg/mL; ?9-THC = 1,0 mg/mL; CBDA = 0,5 mg/mL; No se detectaron THCA ni CBN.
GuantesNUGARDCA 41.485Material de caucho sintético (nitrilo)
MicropipetaLabmate pro/LabMate+LMP-20020-200ul
Solución aceitosa de triglicéridos de cadena media (MCT)MCT; MTC cerebral, Puravida7907981000102Uso como solución vehicular
Escama123 util1783912La sensibilidad mínima y máxima es de 1 g y 10 kg, respectivamente

Referencias

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