Artículo de método

Fabricación de microagujas poliméricas ultraafiladas mediante micromecanizado y micromoldeo de control numérico por computadora (CNC)

DOI:

10.3791/68660

⸱

8 de julio de 2025

 ,  ,  , 
1School of Biomedical Engineering, International University, Ho Chi Minh City, Vietnam, 2Vietnam National University, Ho Chi Minh City, Vietnam

En este artículo

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este artículo presenta un protocolo de fabricación simple, directo e innovador para producir microagujas poliméricas con puntas excepcionalmente afiladas a través del micromoldeo a partir de moldes maestros creados mediante molienda de control numérico por computadora (CNC). El sistema desarrollado es rentable, fácil de construir y capaz de producir microagujas con un afilado excepcional para mejorar la penetración, mejorando así el rendimiento de la entrega.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Las microagujas han ganado recientemente reconocimiento como un método prometedor en la administración transdérmica de fármacos debido a su naturaleza mínimamente invasiva e indolora, y pueden diseñarse de manera flexible a través de modificaciones geométricas para cumplir con requisitos terapéuticos específicos. Por lo tanto, este estudio tiene como objetivo desarrollar moldes maestros de microagujas utilizando la tecnología de molienda de control numérico computarizado (CNC) para crear microagujas poliméricas con diversos grados de nitidez para mejorar la eficacia terapéutica. Anteriormente, nuestro equipo optimizó con éxito dos parámetros críticos de mecanizado, la velocidad de avance y el ángulo de rampa, mientras analizaba su influencia en las agujas obtenidas. Por lo tanto, este artículo presenta un conjunto completo de protocolos experimentales para fabricar y evaluar el rendimiento de las agujas modelo basadas en polímeros. Además, este trabajo también proporciona resultados representativos para demostrar la reproducibilidad y eficacia terapéutica de las agujas de muestra. Nuestro equipo de investigación prevé que este sencillo protocolo permitirá a los investigadores crear microagujas rentables y de alta precisión, avanzando así en la tecnología de microagujas para otras aplicaciones biomédicas, especialmente durante la pandemia.

Introducción

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Las microagujas se han convertido en un candidato prometedor para la administración de fármacos en los últimos años debido a su naturaleza indolora y autoadministrable, al tiempo que eluden el metabolismo hepático de primerpaso. Las microagujas han captado mucha atención en muchas aplicaciones biomédicas (por ejemplo, vacunación, tratamiento del cáncer, diagnóstico, cosméticos), que requieren la administración precisa y mínimamente invasiva de agentes terapéuticos u otras sustancias en la piel o los tejidos subyacentes, mejorando la eficacia del tratamiento con efectos adversos limitados2.

Dependiendo de las aplicaciones previstas, las microagujas se pueden fabricar en muchas formas (es decir, sólidas, recubiertas, huecas, porosas, hinchables y solubles), potencialmente para aplicaciones de diagnóstico y administración transdérmica de medicamentos al penetrar en la capa3 del estrato córneo. Desde el punto de vista de la ingeniería, existen numerosas técnicas de fabricación para la producción de microagujas. Entre estos, el micromecanizado CNC es un método preciso y versátil, ampliamente empleado para crear estructuras tridimensionales complejas con alta precisión y adaptabilidad, lo que lo hace particularmente adecuado para la fabricación de moldes maestros de microagujas4. En respuesta, nuestro equipo de investigación ha propuesto previamente un enfoque optimizado, de bajo costo, sencillo e innovador para producir moldes maestros de microagujas con puntas ultra afiladas utilizando la técnica de micromecanizado CNC5. Además, las microagujas también pueden fabricarse con una amplia gama de materiales (por ejemplo, metales, cerámicas, polímeros). Entre estas, las microagujas poliméricas han surgido como prometedoras debido a su biocompatibilidad, biodegradabilidad y no toxicidad, lo que las hace potencialmente útiles para aplicaciones biomédicas6.

Este estudio presenta un protocolo optimizado para fabricar moldes maestros de microagujas, que están diseñados para producir agujas con alta nitidez a través del micromecanizado CNC y el micromoldeo. Este enfoque se inspiró en nuestra investigación anterior, que exploró la fabricación de moldes maestros mediante fresado CNC. Para revisar los datos de apoyo y las cifras relacionadas con la optimización de los parámetros de fabricación (por ejemplo, velocidad de avance, ángulo de rampa), se recomienda a los lectores que consulten la publicación anterior5. Además, este trabajo también evalúa la efectividad de este protocolo propuesto al demostrar la fabricación de un modelo de microaguja basado en polímeros recientemente desarrollado. Para maximizar los beneficios de este protocolo, se anima a los lectores a considerar sus especificaciones de ingeniería. Por ejemplo, las consideraciones críticas implican la selección de materiales apropiados, herramientas de fresado y parámetros optimizados (por ejemplo, velocidad de avance, velocidad del husillo)7. Dada la alta precisión y exactitud requeridas en la fabricación de microagujas, el proceso de fresado CNC debe ser capaz de producir estructuras que cumplan con criterios de diseño específicos, como el diámetro de la punta y diversas geometrías, al tiempo que ofrece una mayor flexibilidad en comparación con las técnicas de fotolitografía8. Además, la réplica del molde negativo PDMS en este método demostró un alto nivel de reproducibilidad, que puede soportar múltiples ciclos de fundición sin degradación, lo que la convierte en un candidato potencial para una fabricación simple y rentable de microagujas con diferentes grados de nitidez9.

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Protocolo

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Los reactivos, el equipo y el software utilizados para este estudio se enumeran en la Tabla de Materiales.

1. Fabricación de moldes maestros de microagujas a base de polimetacrilato de metilo (PMMA)

  1. Diseño de molde maestro de microagujas
    NOTA: El diseño del molde maestro de microagujas se llevó a cabo utilizando Fusion 360 (Autodesk, EE. UU., licencia educativa) (consulte la tabla de materiales).
    1. Abra el software en el entorno de diseño y cree un nuevo boceto.
    2. Dibuje un cuadro usando la función Extrusión .
    3. Genere cavidades escalonadas con la herramienta Extruir corte .
    4. Cree un solo cuerpo de microaguja como un cilindro.
    5. Utilice el chaflán para fresar el cilindro y formar una microaguja de forma cónica.
    6. Genere un molde maestro de microagujas de 10 x 10 utilizando el comando Matriz .
      NOTA: Dependiendo de las aplicaciones previstas, las dimensiones de las microagujas pueden variar. En este protocolo, las agujas demostradas se forman con las siguientes dimensiones: forma cónica, altura de la aguja: 600 μm, diámetro de la base: 400 μm y distancia entre agujas: 1400 μm.
    7. Revise y finalice el diseño para verificar su precisión y coherencia.
    8. Guarde los diseños finales en un formato compatible (por ejemplo, .f3d) para su posterior procesamiento.
  2. Configuración de fabricación asistida por ordenador (CAM)
    1. Abra el diseño del molde en el entorno CAM.
    2. Coloque una pieza de trabajo de PMMA con culata en la parte superior del molde.
    3. Realice el planeado para eliminar la superficie superior con una fresa de extremo plano10.
      NOTA: Configure los parámetros para la fresa plana, incluido el diámetro de la herramienta (3 mm), la velocidad de avance (300 mm/min), la velocidad del husillo (3000 rpm), la profundidad de corte (1 mm) y el paso (1 mm).
    4. Utilice el fresado de cajeras para mecanizar las cavidades escalonadas utilizando una fresa de extremo plano5.
      NOTA: Configure los parámetros para la fresa plana, incluido el diámetro de la herramienta (1 mm), la velocidad de avance (300 mm/min), la velocidad del husillo (4000 rpm), la profundidad de corte (0,5 mm) y el paso (0,3 mm).
    5. Aplique de nuevo el fresado de cajeras para formar estructuras cilíndricas.
      NOTA: Configure los parámetros para la fresa plana, incluido el diámetro de la herramienta (0,8 mm), la velocidad de avance (200 mm/min), la velocidad del husillo (4000 rpm), la profundidad de corte (0,2 mm) y el paso (0,2 mm).
    6. Cree una estructura de microaguja de forma cónica de PMMA utilizando el fresado de orificio5.
      NOTA: Configure los parámetros para el fresado de orificios, incluido el diámetro de la herramienta (0,4 mm), la velocidad de avance (100 mm/min), la velocidad del husillo (4500 rpm) y el ángulo de rampa (1,5°).
    7. Para generar el código G para su posterior procesamiento, haga clic con el botón derecho del ratón en el programa Configuración > Crear NC. En la pestaña Máquina y Post , seleccione Tormach PathPilot como el postprocesador deseado. Finalmente, haga clic en el botón Publicar dentro del cuadro de diálogo para generar el código G.
  3. Configuración de micromecanizado de control numérico por computadora (CNC)
    1. Preparación de piezas de polimetacrilato de metilo (PMMA)
      1. Obtenga un bloque de piezas de trabajo de PMMA con dimensiones: ancho: 30 mm, largo: 30 mm y alto: 5 mm.
      2. Fije el bloque de PMMA a la mesa de mecanizado con abrazaderas para evitar cualquier movimiento durante el fresado.
    2. Configuración de mecanizado CNC
      1. Utilice un centro de mecanizado de 3 ejes con una velocidad máxima del husillo de 5140 rpm.
      2. Seleccione una herramienta de fresado adecuada e insértela en una pinza ER20, asegurándose de que esté correctamente asegurada al husillo.
    3. Proceso de corte
      1. Sujete la pieza de trabajo de PMMA en el tornillo de banco de la máquina CNC.
      2. Configure el punto cero para un posicionamiento preciso entre la fresa y la pieza de trabajo a través de los ejes x, y y z.
      3. Comience el mecanizado con la trayectoria definida por un programa de código G y los parámetros de corte.
      4. Inicie el corte automatizado para fabricar el molde maestro de PMMA.
        NOTA: Se recomienda aplicar continuamente un lubricante de aceite a la pieza de trabajo durante todo el proceso de corte. Restablezca el punto cero (eje z) después de cambiar la herramienta de fresado.
      5. Supervise regularmente el proceso para comprobar la precisión y la estabilidad de la herramienta.
        NOTA: Una vez finalizado el fresado, retire con cuidado el molde maestro de microagujas obtenido de la máquina CNC.
      6. Limpie la superficie mecanizada con ultrasonidos para eliminar el exceso de lubricante y los residuos.
  4. Réplica de molde negativo
    1. Preparación de la solución de fundición de polidimetilsiloxano (PDMS)
      1. Mezcle la base de elastómero y el agente de curado en una proporción de 10:1 (p/p).
      2. Aspire la mezcla durante 5 minutos para eliminar las burbujas de aire.
    2. Proceso de fabricación de moldes negativos basados en PDMS
      1. Vierta la mezcla de PDMS desgasificada sobre el molde maestro de PMMA con un espesor aproximado de 1 mm.
      2. Aspire el molde que contiene la mezcla durante 5 minutos adicionales para eliminar las burbujas de aire.
    3. Proceso de curado
      1. Cura el molde de PDMS en un horno a 90 °C durante 45 min para solidificar la estructura.
    4. Eliminación y replicación de moldes
      1. Retire con cuidado el molde curado con PDMS del molde maestro de PMMA con una pinza.
      2. Repita el proceso de replicación para producir múltiples moldes negativos de PDMS a partir de un solo molde maestro de PMMA.
        NOTA: Los moldes negativos PDMS se pueden reutilizar para la fabricación de parches de microagujas, lo que demuestra un enfoque de fabricación eficiente y de alto rendimiento.

2. Fabricación de parches de microagujas poliméricas

NOTA: Para evaluar la efectividad del sistema propuesto, demostramos un proceso de fabricación de muestras para producir microagujas modelo a base de polímeros compuestas por alcohol polivinílico (PVA), polivinil pirrolidona (PVP) y quitosano soluble en agua (WCS), que se desarrolló previamente en nuestro laboratorio.

  1. Preparación de soluciones poliméricas
    1. Preparación de la solución WCS
      1. Prepare una solución de WCS al 3% (p/v) disolviendo directamente el polvo de WCS en agua destilada.
        NOTA: Utilice un agitador magnético para acelerar la velocidad de disolución.
    2. Preparación de soluciones PVA/PVP
      NOTA: La solución PVA/PVP mejora la integridad estructural del parche de microagujas al servir como material base de soporte.
      1. Prepare una solución de PVA/PVP a una concentración de 7,5% (p/v) para cada sustancia.
      2. Agregue la cantidad calculada de agua destilada a la mezcla en polvo.
      3. Mezclar la solución de forma continua con un agitador magnético mientras se calienta a 70 °C durante 4 h hasta que quede homogénea.
      4. Cubra el vaso de precipitados que contiene solución con una película para evitar la evaporación.
  2. Fabricación de parches de microagujas
    NOTA: La fabricación de parches de microagujas PVA / PVP / WCS a partir del molde PDMS obtenido utilizando la técnica de fundición con solvente.
    1. Dispense 400 μL de la solución de WCS obtenida en el molde de PDMS negativo con una micropipeta.
    2. Coloque el molde en una cámara de vacío y aspire durante 15 minutos para eliminar las burbujas de aire y asegurarse de que la solución llene las cavidades del molde correctamente.
    3. Aplique otra capa de solución de PVA/PVP como material base sobre la superficie del molde.
    4. Transfiera el molde a un horno y seque a 65 °C durante 4 h para una solidificación completa del parche de microagujas.
    5. Una vez seco, separe cuidadosamente el parche obtenido del PDMS con una pinza.

3. Evaluación de parches de microagujas

  1. Evaluación de la resistencia mecánica
    1. Configuración experimental para la medición de la integridad estructural con microagujas
      NOTA: Este experimento se llevó a cabo utilizando un sistema de desarrollo propio. En resumen, el aparato comprende (1) una estación de prueba de fuerza, (2) una interfaz de software, (3) un microscopio USB y (4) una celda de carga de 10 N.
    2. Instalación del software de medición
      1. Descargue tres archivos de operación del paquete de software 'Configuración automática de inyección de aguja' disponible en diferentes tipos <.exe>, , , en el Archivo Complementario 1, el Archivo Complementario 2 y el Archivo Complementario 3. Estos archivos corresponden a la instalación de este software de medición mecánica.
        NOTA: Para operar el sistema, los usuarios solo abren el archivo <.exe>, mientras que los otros archivos son archivos de configuración y no requieren interacción directa.
    3. Procedimiento de medición
      1. Coloque una sola microaguja en la superficie de la microetapa, que se une mediante cinta adhesiva de doble cara.
      2. Ajuste la velocidad de movimiento a 40 mm/h.
      3. Ajuste la distancia entre el sensor y la punta de la microaguja hasta que el sensor entre en contacto directo con la punta de la aguja.
      4. Registre el gráfico de fuerza-desplazamiento obtenido generado por el software de medición.
      5. Repita el experimento tres veces para cada muestra.
  2. Evaluación de la penetración
    1. Configuración experimental para la medición de la penetración de microagujas
      1. Prepare una pila de ocho capas de láminas de película de parafina (PF) con un grosor de 125 μm cada una.
      2. Coloque y asegure la pila de PF en la superficie de la microetapa para mayor estabilidad durante el experimento.
    2. Accesorio de microaguja
      1. Conecte una sola microaguja a una celda de carga mecánica para una inserción vertical adecuada.
    3. Procedimiento de inserción
      1. Ajuste la célula de carga conectada con una microaguja para que se mueva hacia abajo a una velocidad constante de 40 mm/h en la pila PF.
    4. Recopilación y análisis de datos
      1. Retire la microaguja de la pila PF.
      2. Despliega con cuidado las capas PF para exponer cada hoja.
      3. Observe la pila de PF desplegada bajo un microscopio para contar el número de orificios de penetración en cada capa.
      4. Repita el experimento tres veces para cada muestra.

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Resultados

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Este estudio presenta un protocolo para la fabricación de moldes maestros de microagujas, que están diseñados para lograr microagujas excepcionalmente afiladas utilizando microfresado CNC. Para examinar los datos sobre la nitidez de la punta, se recomienda a los lectores consultar la publicación anterior5. La Figura 1 muestra la vista esquemática del diseño del molde maestro de microagujas con sus dimensiones. La Figura 2 ilustra la trans...

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Discusión

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudio desarrolló un protocolo experimental único para fabricar moldes maestros para producir microagujas poliméricas con excelente nitidez a través del micromecanizado CNC y el micromoldeo. Principalmente, este enfoque incluye la integración de un diseño esquemático con la fabricación de un molde maestro mediante fresado CNC, seguido de una serie de procesos de micromoldeo para crear parches de microagujas. Durante mucho tiempo, el micromoldeo ha sido ampliamente utilizad...

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Divulgaciones

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los autores no tienen nada que declarar.

Agradecimientos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Esta investigación está financiada por la Universidad Nacional de Vietnam Ciudad Ho Chi Minh (VNU-HCM) bajo el número de subvención DN2023-28-01.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Centro de mecanizado de 3 ejesTormach PCNC 1100Fresadora CNC para cortar materiales
Configuración automática de inyección de aguja Softwaremedición mecánicade desarrollo
Agua destiladaCole-Parmer Serie WS-200 Software Stuart Water Stills
Fusion 360, versión educativaAutodesk, EE. UU.Software de diseño (https://www.autodesk.com/asean/products/fusion-360/overview?term=1-YEAR&tab=subscription)
Software ImageJ NationalInstitutes of Health, USAAnálisis de imágenes
PolidimetilsiloxanoSYLGARD 184 Kit de elastómero de silicona1330-20-7Utilizado para moldes negativos
PolimetilmetacrilatoUtilizado para moldes maestros
Alcohol polivinílico Sigma Aldrich, Estados Unidos9003-39-8 Material de microagujas
Polivinil pirrolidonaSigma Aldrich, USA9002-89-5 Material demicroagujas
Rhodamine BSigma Aldrich, USA83689-1GModelo de fármaco
Quitosano soluble en agua Material de microagujas
de propio

Referencias

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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