Un hombre de 57 años con linfoma difuso de células B grandes y compromiso cardíaco logró una remisión de 30 meses mediante inmunoquimioterapia de dosis modificada, que incluyó rituximab, ciclofosfamida, liposomas de clorhidrato de doxorrubicina, vincristina y prednisona.
Informe de caso
Reporte de caso de remisión completa a largo plazo con doxorrubicina liposomal para el tratamiento de la afectación cardíaca en el linfoma difuso de células B grandes
En este artículo
Resumen
Resumen
La afectación cardíaca en el linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) es poco frecuente y plantea desafíos diagnósticos y terapéuticos. Presentamos un varón de 57 años que presenta disfagia, agrandamiento de las amígdalas del lado derecho y tos nocturna. Las imágenes mostraron linfadenopatía cervical bilateral, una masa amigdalina derecha y una masa cardíaca en la ecocardiografía. La biopsia confirmó DLBCL (Lugano IV, IPI 4). La tomografía por emisión de positrones (PET-CT) mostró lesiones hipermetabólicas en el corazón, los testículos y múltiples ganglios linfáticos. Se inició inmunoquimioterapia con rituximab, ciclofosfamida, liposomas de clorhidrato de doxorrubicina, vincristina y prednisona (R-CDOP), con ajustes de dosis por toxicidad cardíaca. Después de tres ciclos, se logró una remisión parcial. Los ciclos posteriores con el régimen de rituximab, vincristina, ciclofosfamida y prednisona (R-CVP) condujeron a una respuesta metabólica completa en la PET-CT. Sin embargo, el aleteo auricular persistente requirió bloqueo beta. El paciente permanece en remisión a los 24 meses de seguimiento. Este caso destaca que DLBCL, con afectación cardíaca, responde a quimioterapia agresiva pero personalizada. El monitoreo y manejo estrechos de las complicaciones cardíacas son fundamentales para obtener resultados favorables. El enfoque de tratamiento individualizado, incluida la modificación de la dosis y el manejo específico de las complicaciones cardíacas, desempeñó un papel clave en el tratamiento exitoso del paciente.
Introducción
El linfoma es una de las neoplasias hematológicas malignas más comunes. Según la clasificación de tumores hematolinfoides de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2017, se divide en linfoma de Hodgkin (LH) y linfoma no Hodgkin (LNH), y el LNH representa aproximadamente el 70 %1. La mayoría de los pacientes presentan linfadenopatía y alrededor del 40% tienen compromiso extraganglionar al inicio. El tracto gastrointestinal es el sitio extraganglionar más común, mientras que la afectación cardíaca es relativamente rara2. El DLBCL que afecta al corazón se caracteriza por manifestaciones clínicas inespecíficas, lo que lo hace altamente susceptible a diagnósticos erróneos o diagnósticos erróneos, y se asocia con un mal pronóstico3. La doxorrubicina convencional sirve como agente fundamental para el tratamiento del DLBCL, pero se asocia con una cardiotoxicidad significativa, particularmente en pacientes de edad avanzada o aquellos con afecciones cardíacas preexistentes. La doxorrubicina liposomal está diseñada para reducir la exposición a los medicamentos en los tejidos normales, específicamente ayudando a reducir el riesgo de cardiotoxicidad asociada a la doxorrubicina. A través de la administración dirigida, los sistemas de encapsulación liposomal reducen la exposición al tejido cardíaco, lo que puede reducir el riesgo de eventos cardíacos (como lesión miocárdica o insuficiencia cardíaca)4. Este informe de caso tiene como objetivo contribuir al conocimiento limitado existente al detallar un caso único manejado con quimioterapia de dosis modificada y control de la frecuencia cardíaca.
Presentación del caso:
Un hombre de 57 años se presentó el 21 de noviembre de 2022 con una historia de 1 mes de dolor de garganta, agrandamiento de las amígdalas de III grado del lado derecho, disfagia y tos nocturna sin expectoración, náuseas, vómitos, fiebre baja, sudores nocturnos, mareos, dolor de cabeza, fatiga y pérdida de peso. El paciente había gozado de buena salud en el pasado y no había sido tratado en ningún otro hospital antes. El examen físico reveló congestión e hinchazón de la pared faríngea derecha, agrandamiento difuso de III grado de la amígdala derecha con una superficie lobulada y erosión local, y linfadenopatía cervical bilateral. El examen físico restante no tuvo nada de especial. Se observó una masa de superficie lisa en la base de la lengua. La auscultación pulmonar mostró ruidos respiratorios claros sin estertores o sibilancias secas o húmedas significativas. La frecuencia cardíaca fue de 80 latidos por minuto, regular, sin soplos patológicos en ninguna zona valvular. El abdomen era blando, no doloroso y sin rebote, sin bazo palpable.
Diagnóstico, evaluación y plan:
El examen patológico de la amígdala derecha confirmó un linfoma invasivo de células B que expresa Bcl2 pero no proteína c-myc. La inmunohistoquímica mostró Bcl-2 (aproximadamente 100% +), Bcl-6 (aproximadamente 95% +), CD10 (aproximadamente 100% +), CD20 (+), CD3 (células dispersas +), CD30 (aproximadamente 4% dispersas +), CD5 (-), ciclina-D1 (-), Ki67 (área de punto caliente >95% +), Mum-1 (aproximadamente 40% +), C-MYC (aproximadamente 20% +). Las pruebas MYC, Bcl-2 y Bcl-6 FISH fueron negativas. La cuantificación de anticuerpos contra el VEB fue negativa. La PET/TC del 24 de noviembre de 2022 mostró múltiples ganglios linfáticos hipermetabólicos agrandados por encima y por debajo del diafragma, agrandamiento e hipermetabolismo significativos de la amígdala y el testículo derechos, sugestivos de linfoma que afectaba el pericardio y el corazón (Figura 1A). La ecocardiografía reveló una masa auricular derecha, probablemente un tumor metastásico, y metástasis pericárdicas y miocárdicas (Figura 2A). La biopsia de médula ósea no mostró células de linfoma. Las pruebas genéticas del linfoma identificaron mutaciones en KDM6A, PRDM1 y SETD1B (Tabla 1).
Diagnóstico: DLBCL, estadio IV de Lugano, puntuación IPI 4 (alto riesgo).
Debido a la afectación cardíaca, el paciente fue tratado con un régimen modificado de R-CDOP: Rituximab 375 mg/m² día 0, Vincristina 2 mg día 1, Ciclofosfamida 375 mg/m² días 2-3, Doxorrubicina 20 mg día 4, Prednisona 100 mg días 1-5, cada 3 semanas, durante dos ciclos. Después de dos ciclos, la ecocardiografía mostró una reducción del tamaño de la lesión auricular derecha, con remisión parcial. Luego, el régimen se modificó a R-CDOP: Rituximab 375 mg/m² día 0, Vincristina 2 mg día 1, Ciclofosfamida 750 mg/m² día 1, Doxorrubicina 20 mg/m² día 1, Prednisona 100 mg días 1-5, cada 3 semanas, durante tres ciclos. La PET-CT del 21 de abril de 2023 no mostró linfadenopatía significativa ni aumento de la actividad metabólica, con normalización del metabolismo en las amígdalas, los testículos y los ganglios linfáticos mediastínicos, lo que indica una remisión completa. Los electrocardiogramas mostraron ritmo de unión el 21 de noviembre de 2022, taquicardia sinusal del 9 de enero de 2023 al 21 de marzo de 2023 y aleteo auricular el 20 de abril de 2023. El régimen de tratamiento se cambió a R-CVP: Rituximab 375 mg/m² día 0, Vincristina 2 mg día 1, Ciclofosfamida 750 mg/m² día 1, Prednisona 100 mg días 1-5, durante tres ciclos, con intervalos de aproximadamente 4 semanas. La ecocardiografía mostró una ligera reducción de la lesión auricular derecha, pero persistió el aleteo auricular. Después de consultar con un cardiólogo, se le prescribió fumarato de bisoprolol 2,5 mg al día, y el paciente no informó síntomas de palpitaciones u opresión torácica. Se administró quimioterapia R-CVP estándar durante cuatro ciclos con intervalos de aproximadamente 5,5 meses, y la enfermedad se mantuvo estable. Ahora el paciente permanece en remisión sin molestias.
Protocolo
Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Segundo Hospital Afiliado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Shantou (Aprobación No. 2022-086). Se obtuvo el consentimiento informado por escrito del paciente antes de todos los procedimientos.
1. Terapia de inducción
- Administre un régimen modificado de R-CDOP (1 ciclo) al paciente (debido a la afectación cardíaca) de la siguiente manera:
Rituximab: 375 mg/m2 por vía intravenosa (IV) el día 0 durante 2 h
Vincristina: 2 mg de presión intravenosa el día 1 diluir con solución salina normal (NS) al 0,9% a una concentración de 20 mg / ml e infundir durante 30 min
Liposomas de clorhidrato de doxorrubicina: 20 mg de infusión intravenosa el día 4; diluir con inyección de dextrosa al 5% a una concentración de 1 mg/ml, infundir durante 60 min
Prednisona: 100 mg por vía oral 1 vez al día los días 1-5. - Repita el régimen cada 3 semanas durante dos ciclos.
- Antes de cada ciclo, verifique el hemograma completo (CBC), la función hepática (ALT, AST), la función renal (creatinina, urea) y la FEVI (mediante ecocardiografía). Durante la infusión del fármaco, controle la frecuencia cardíaca (FC) y la presión arterial (PA) cada 15 minutos.
NOTA: Ajuste la dosis si se produce toxicidad hematológica de grado ≥3 (recuento de neutrófilos <1,0 x 109/L) o FEVI <50%. - Después de 2 ciclos del régimen anterior, realice una ecocardiografía para evaluar el tamaño de la masa cardíaca y la FEVI.
- Si se logra una remisión parcial (definida como una reducción del ≥50% en el tamaño de la masa cardíaca), cambie a un régimen estándar de R-CDOP (1 ciclo) de la siguiente manera:
Rituximab: 375 mg/m2 IV el día 0 durante 2 h
Vincristina: 2 mg de empuje intravenoso el día 1
Ciclofosfamida: 750 mg/m2 infusión intravenosa el día 1, diluida con solución salina normal al 0,9% a 20 mg/ml, infundida durante 30 min
Liposomas de clorhidrato de doxorrubicina: 20 mg/m2 infusión intravenosa el día 1, diluida con dextrosa al 5% a 1 mg/ml, infundida durante 60 min.
Prednisona: 100 mg por vía oral 1 vez al día los días 1-5. - Repita cada 3 semanas durante 3 ciclos. Supervise como se describe en los pasos 1.3-1.4.
2. Terapia de consolidación
- Después de 5 ciclos de terapia de inducción (2 ciclos de R-CDOP modificado y 3 ciclos de R-CDOP estándar), cambie al régimen R-CVP si se confirma una respuesta metabólica completa (CMR) mediante PET-CT (sin lesiones hipermetabólicas) y se desarrolla arritmia cardíaca (p. ej., aleteo auricular):
Rituximab: 375 mg/m2 IV el día 0 durante 2 h
Vincristina: 2 mg de empuje intravenoso el día 1
Ciclofosfamida: 750 mg/m2 infusión intravenosa el día 1, diluida con NS a 20 mg/mL, infundida durante 30 min
Prednisona: 100 mg por vía oral 1 vez al día los días 1-5 - Repita cada 4 semanas durante 3 ciclos. Antes de cada ciclo, realizar ECG y ecocardiografía; durante la infusión, controle la FC/PA cada 15 min.
3. Terapia de mantenimiento
- Después de la terapia de consolidación, administre quimioterapia R-CVP estándar (igual que el paso 2.1) cada 5.5 meses durante 4 ciclos.
- Realice PET-CT cada 6 meses y ECG/ecocardiografía cada 3 meses para evaluar el estado de la enfermedad y la función cardíaca. Suspenda el tratamiento si se presenta progresión de la enfermedad o toxicidad cardíaca de grado ≥3 (por ejemplo, FEVI <45 %).
4. Manejo cardíaco
- Monitoreo de ECG: Realice un ECG antes de cada ciclo de quimioterapia (inicial y durante el tratamiento). Para ritmos anormales (p. ej., ritmo de unión, taquicardia sinusal, aleteo auricular), documente el tipo de ritmo y la FC. Consulte a un cardiólogo para un tratamiento adicional.
- Manejo de arritmias: Si el aleteo auricular persiste (FC >100 latidos/min) a pesar de la monitorización del ritmo, prescribir fumarato de bisoprolol 2,5 mg por vía oral 1 vez al día. Indique al paciente que registre la FC diaria e informe los síntomas (palpitaciones, opresión en el pecho) de inmediato.
- Vuelva a revisar el ECG cada 2 semanas para ajustar la dosis (máximo 10 mg / día si la FC permanece >80 latidos / min). Revise la frecuencia cardíaca y la presión arterial semanalmente durante el1er mes de uso de bisoprolol.
- En caso de extravasación del fármaco (p. ej., vincristina), suspenda la infusión inmediatamente, aspire el fármaco residual y administre el antídoto local (hialuronidasa para la vincristina).
PRECAUCIÓN: Todos los medicamentos de quimioterapia (rituximab, ciclofosfamida, liposomas de clorhidrato de doxorrubicina, vincristina) son citotóxicos. Manéjelos en un gabinete de seguridad biológica de Clase II. Use equipo de protección personal (EPP): guantes de nitrilo, gafas, una bata desechable y una máscara durante la preparación y administración de medicamentos. Deseche los medicamentos, jeringas y equipos de infusión no utilizados como desechos médicos peligrosos (según las regulaciones locales).
Resultados
Respuesta al tratamiento
El linfoma se caracteriza por multifocalidad y una alta tendencia a exhibir una contracción de la lesión con viabilidad persistente o un tamaño de la lesión sin cambios acompañado de necrosis después del tratamiento. La TC convencional solo puede evaluar la respuesta al tratamiento en función del diámetro máximo de las lesiones, lo que a menudo resulta en una clasificación errónea de la enfermedad residual o la recurrencia. Por el contrario, 18F-FDG PET-CT integra la actividad metabólica, un indicador de la capacidad proliferativa de las células tumorales, con las características estructurales de la TC, lo que permite una diferenciación precisa entre la fibrosis posterior al tratamiento (sin actividad metabólica) y el tumor residual viable (que exhibe una mayor actividad metabólica). Esta capacidad lo establece como la modalidad actual de imágenes de primera línea para la evaluación de la respuesta posterior al tratamiento en el linfoma.
Después de dos ciclos de R-CDOP modificado y tres ciclos de R-CDOP estándar, la PET-CT el 21 de abril de 2023 no mostró linfadenopatía significativa ni aumento de la actividad metabólica; metabolismo en las amígdalas, testículos y ganglios linfáticos mediastínicos normalizados, lo que indica RMC (Figura 1B). La ecocardiografía mostró una reducción de la masa auricular derecha (Figura 2B).
Después de siete ciclos de consolidación de R-CVP (paso 2.1), la PET-CT de seguimiento el 30 de junio de 2025 confirmó la RMC persistente (Figura 1C).
Resultados cardíacos
Anomalías del ritmo: El 21 de noviembre de 2022, el ECG mostró ritmo de unión (Figura 3A), luego taquicardia sinusal (Figura 3B) del 9 de enero al 21 de marzo de 2023. Del 20 de abril de 2023 al 25 de noviembre de 2024, el ECG mostró un aleteo auricular persistente, que se volvió asintomático después de iniciar fumarato de bisoprolol 2,5 mg/día. El 30 de junio de 2025, el ECG mostró bradicardia (Figura 3C); la ecocardiografía reveló una reducción adicional de la masa auricular derecha en comparación con abril de 2023 (Figura 2C). Función cardíaca: La FEVI se mantuvo estable durante todo el tratamiento.
Figura 1: PET-CT. (A) Imágenes transaxiales (NM Transaxials) de PET-CT previo al tratamiento el 24 de noviembre de 2022, que muestran lesiones hipermetabólicas en el corazón, las amígdalas, los testículos y múltiples grupos de ganglios linfáticos, lo que indica una invasión extensa del linfoma difuso de células B grandes (DLBCL). (B) Después de dos ciclos de R-CDOP modificado y tres ciclos de R-CDOP estándar, la PET-CT el 20 de abril de 2023 mostró la desaparición completa de las lesiones hipermetabólicas en el corazón, las amígdalas, los testículos y múltiples grupos de ganglios linfáticos originales, con niveles metabólicos que vuelven a la normalidad, lo que indica una remisión completa de la enfermedad. (C) Después de 7 ciclos de consolidación de R-CVP, PET-CT el 30 de junio de 2025 confirmó una remisión completa persistente. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 2: Ecocardiografía. (A) Antes del tratamiento el 24 de noviembre de 2022, la ecocardiografía reveló la masa auricular derecha y metástasis pericárdicas y miocárdicas. (B) El 20 de abril de 2023, la ecocardiografía mostró una reducción de la masa auricular derecha. (C) El 30 de junio de 2025, la ecocardiografía reveló una nueva reducción de la masa auricular derecha en comparación con abril de 2023. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
Figura 3: ECG. (A) 21 de noviembre de 2022, el ECG mostró un ritmo de unión. (B) El 20 de abril de 2023, el ECG mostró taquicardia sinusal. (C) El 30 de junio de 2025, el ECG mostró bradicardia. Haga clic aquí para ver una versión más grande de esta figura.
| Gen | Contenido de la variación | Ratio de variación |
| KDM6A | Exón 17 NM_02114:c.2578G>T (p.E860) | 69,7% (1750X) |
| PRDM1 | Exón 17NM_001198:c.2173C>T (p.R725*) | 56,3% (1904X) |
| SETD1B | Exón 2 NM_001353345: c.22dupC (p.H8fs) | 53,3% (1989X) |
Tabla 1: Las pruebas genéticas del linfoma identificaron mutaciones en KDM6A, PRDM1 y SETD1B .
Discusión
Pasos críticos del protocolo para el éxito
El manejo exitoso de este caso se basó en tres pasos clave:
Régimen de doxorrubicina liposomal modificada por dosis: El reemplazo de la doxorrubicina convencional con doxorrubicina liposomal (20 mg/m²) redujo la toxicidad cardíaca mientras mantenía la eficacia, lo que es fundamental para un paciente con afectación cardíaca preexistente. Los ajustes de dosis (p. ej., ciclofosfamida reducida de 750 mg/m² a 375 mg/m² inicialmente) minimizaron el estrés cardíaco temprano, y el aumento después de la remisión parcial equilibró la eficacia y la seguridad. La presentación del paciente con metástasis cardíacas requirió un enfoque de tratamiento personalizado para equilibrar el riesgo de toxicidad cardíaca con la necesidad de un control efectivo del linfoma 5,6.
Monitoreo cardíaco cercano: La ecocardiografía seriada y el ECG permitieron la detección oportuna de cambios cardíacos. Por ejemplo, el aleteo auricular se identificó temprano y se trató con bisoprolol, evitando la progresión a arritmias más graves. La estrecha monitorización de la función cardíaca permitió el control de la enfermedad al tiempo que minimizó los efectos adversos 7,8.
Colaboración multidisciplinaria: hematólogos, cardiólogos y radiólogos colaboraron para adaptar la terapia: los cardiólogos guiaron el uso de betabloqueantes, los radiólogos interpretaron imágenes multimodales (PET-CT / ecocardiografía) para la evaluación de la respuesta y los hematólogos ajustaron la quimioterapia según la enfermedad y el estado cardíaco. El diagnóstico y tratamiento multidisciplinario puede mejorar la tasa de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes9.
Limitaciones del enfoque
Limitaciones diagnósticas: La afectación cardíaca en DLBCL es rara pero cada vez más reconocida, a menudo se presenta como arritmias o cardiomegalia. Debido a la dificultad y alto riesgo de la biopsia cardíaca, el diagnóstico de tumores cardíacos es un desafío clínico 10,11,12. La biopsia cardíaca no se realizó debido al alto riesgo del procedimiento, por lo que la masa cardíaca se diagnosticó por imágenes y correlación clínica, lo que puede conducir a un infradiagnóstico de afectación cardíaca sutil. Las imágenes multimodales (PET-CT + ecocardiografía) mitigaron parcialmente esto, pero la confirmación tisular sigue siendo el estándar de oro.
Limitaciones terapéuticas: Este es un informe de un solo caso, por lo que la eficacia del régimen de dosis modificada no se puede generalizar a todos los pacientes con DLBCL con afectación cardíaca.
Lagunas de datos: La falta de mediciones seriadas de troponina I y péptido natriurético cerebral (BNP) (biomarcadores de lesión cardíaca) limitó la evaluación de la toxicidad cardíaca subclínica. Los estudios futuros deben incluir estos biomarcadores para refinar las estrategias de modificación de la dosis.
Futuras direcciones de investigación
Ensayos clínicos: Los estudios futuros deben realizar un estudio retrospectivo multicéntrico que compare los regímenes a base de doxorrubicina liposomal (R-CDOP) versus R-CHOP convencional en pacientes con DLBCL con compromiso cardíaco, centrándose en la toxicidad cardíaca y la duración de la remisión.
Investigación de biomarcadores: La investigación también debe explorar el papel de las mutaciones KDM6A / PRDM1 / SETD1B (identificadas en este caso) en la respuesta al tratamiento: los datos preliminares sugieren que las mutaciones KDM6A se correlacionan con la sensibilidad a las antraciclinas, por lo que estas mutaciones pueden servir como biomarcadores predictivos para la eficacia de la doxorrubicina liposomal.
Desarrollo de directrices: En el futuro, se deben llevar a cabo directrices de consenso para la modificación de la dosis de doxorrubicina liposomal basadas en FEVI y biomarcadores cardíacos (troponina I/BNP), para estandarizar la terapia para pacientes de alto riesgo.
Papel de la doxorrubicina liposomal
La doxorrubicina liposomal fue la piedra angular del tratamiento exitoso en este caso, con dos razones clave.
Administración dirigida: Su matriz liposomal (compuesta de colesterol y sacarosa, Tabla de materiales) permite la orientación pasiva a los tejidos tumorales mediante un efecto de permeabilidad y retención mejoradas (EPR), reduciendo la acumulación de fármacos en el corazón4. Esto es crítico para los pacientes con afectación cardíaca, ya que la doxorrubicina convencional se acumula en los miocitos cardíacos, causando estrés oxidativo y muerte celular3.
Equilibrio eficacia-seguridad: A pesar de la reducción de la dosis (20 mg/m2 frente a 50 mg/m2 de doxorrubicina convencional), la doxorrubicina liposomal mantuvo la eficacia antilinfoma (RMC lograda) porque su formulación liposomal aumenta la concentración intratumoraldel fármaco 4. Este equilibrio no está disponible con la doxorrubicina convencional, que requiere una reducción de la dosis (a <30 mg/m2) para los pacientes con afectación cardíaca, lo que a menudo compromete la eficacia.
En resumen, la quimioterapia liposomal basada en doxorrubicina y dosis modificada combinada con una estrecha vigilancia cardíaca y atención multidisciplinaria es un enfoque prometedor para los pacientes con DLBCL con compromiso cardíaco, ya que aborda la necesidad insatisfecha de una terapia eficaz y conservadora del corazón.
Divulgaciones
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Agradecimientos
Los autores agradecen al paciente y a la familia por su cooperación.
Materiales
| Nombre | Empresa | Número de catálogo | Comentarios |
|---|---|---|---|
| Fumarato de bisoprolol | Merk KGaA | B202202A02 | Fumarato de bisoprolol |
| Ciclofosfamida | Tonghua Maoxiang Farmacéutica Co., Ltd | MH20220203 | Ciclofosfamida |
| Liposomas de clorhidrato de doxorrubicina | Grupo Shiyao Ouyi Pharmaceutical Co., Ltd. | SHPL202202A | Clorhidrato de doxorrubicina Matriz liposomal, colesterol, sacarosa, histidina |
| Prednisona | Henan Lihua Farmacéutica Co., Ltd. | LH202201A21 | Acetato de prednisona |
| Rituximab | Shanghai Fuhong Hanlin Biopharmaceutical Co., Ltd. | HLX202201A04 | Rituximab |
| Vincristine | Grupo farmacéutico del noreste Co., Ltd | DB202202A03 | Sulfato de vincristina |
Referencias
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