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Artículo de método

Efectos neuroprotectores sinérgicos de la medicina tradicional china y la levodopa en la enfermedad de Parkinson: un estudio conductual y farmacocinético

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DOI:

10.3791/69260

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17 de octubre de 2025

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1Department Four of Brain Disease, Xi'an TCM Hospital of Encephalopathy, 2Department Two of Internal Medicine, Xi'an TCM Hospital of Encephalopathy

En este artículo

Resumen

Este estudio preclínico demuestra que ZXFD y Levodopa mejoran de manera segura y efectiva las habilidades motoras y la función cognitiva en modelos animales de la enfermedad de Parkinson. La investigación clínica es necesaria para confirmar estos hallazgos y explorar el potencial de esta terapia para aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida.

Resumen

La enfermedad de Parkinson (EP) es un trastorno neurológico complejo que causa síntomas motores debilitantes como temblores, rigidez y bradicinesia. Las formulaciones de la medicina tradicional china, como la decocción de Zhengan Xifeng (ZXFD) en combinación con la medicina occidental (Levodopa), se están examinando para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la ausencia de modelos experimentales confiables e interpretables ha obstaculizado la elucidación de los mecanismos. Este estudio evaluó los efectos neuroprotectores de ZXFD en un modelo de rata de EP, evaluando su eficacia y seguridad cuando se combina con la medicina occidental (WM). 240 ratones con síntomas similares a la EP inducidos por MPTP se separaron en dos grupos: el grupo de intervención (IG, n = 120) recibió ZXFD + levodopa, y el grupo de control (CG, n = 120) recibió solo levodopa. Las pruebas de Rotarod, campo abierto, laberinto elevado, laberinto de agua de Morris y suspensión de cola evaluaron la función motora y el rendimiento cognitivo después de 12 semanas de terapia. Las variables de resultado secundarias incluyeron las interacciones farmacocinéticas ZXFD-Levodopa y las características de los eventos adversos. Ambos métodos de tratamiento aumentan la función motora y el funcionamiento cognitivo del ratón, como se ve en las puntuaciones mejoradas en todas las pruebas de comportamiento. Sin embargo, el grupo de Levodopa ZXFD+ mejoró de manera más significativa. Los puntajes de Rotarod, Open Field, Morris water maze y tail suspension mejoraron significativamente. Encontramos interacciones farmacocinéticas significativas ZXFD-Levodopa en ambos grupos. En el GC, la Cmax fue de 150,9 ± 35,6 ng/mL, la Tmax fue de 1,8 ± 0,5 h, el AUC0-∞ fue de 654,2 ± 153,9 ng.h/mL, el aclaramiento fue de 23,4 ± 5,6 L/h y la vida media fue de 4,2 ± 1,0 h. Por el contrario, el GI mostró una Cmax de 421,9 ± 93,5 ng/mL, Tmax de 3,2 ± 1,1 h, AUC0-∞ de 2431,9 ± 561,2 ng.h/mL, y aclaramiento de 10,3 L/h, con reducción de eventos adversos y mortalidad. Según este estudio, ZXFD + Levodopa podría ser un tratamiento seguro y eficaz para los síntomas similares a la enfermedad de Parkinson. Estos hallazgos indican que esta estrategia de terapia combinada requiere más investigación clínica para demostrar su eficacia y seguridad.

Introducción

La enfermedad de Parkinson (EP) representa un trastorno neurodegenerativo complejo y multifactorial que afecta a millones de personas en todo el mundo, exhibiendo una prevalencia de aproximadamente el 1% entre los mayores de 60 años 1,2. Este trastorno se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra, una región del cerebro que desempeña un papel crítico en el control motor3. La degeneración de estas neuronas da como resultado una deficiencia de dopamina, un neurotransmisor que regula el movimiento, la motivación y el procesamiento de recompensas4. Los síntomas motores de la EP, como temblores, rigidez, bradicinesia e inestabilidad postural, están bien establecidos y han sido objeto de un amplio estudio. Los síntomas no motores, incluido el deterioro cognitivo, la depresión, la ansiedad y los trastornos del sueño, ocurren con frecuencia en pacientes con enfermedad de Parkinson y afectan significativamente su calidad de vida 5,6.

Los tratamientos actuales para la EP enfatizan principalmente la terapia de reemplazo de dopamina (DRT) y la estimulación cerebral profunda (DBS). La TRD consiste en administrar levodopa, un precursor de la dopamina, para proporcionar alivio sintomático y mejorar la función motora en pacientes con EP 7,8,9. El tratamiento a largo plazo con levodopa da como resultado el desarrollo de fluctuaciones motoras, discinesias y neurotoxicidad potencial 10,11,12. La estimulación cerebral profunda (ECP) implica la implantación de un electrodo en el cerebro y proporciona mejoras significativas en la función motora y la calidad de vida de los pacientes con EP13. La ECP representa un procedimiento altamente invasivo que conlleva riesgos y complicaciones importantes14,15.

La medicina occidental, incluida la TRD y la ECP, sirve como el enfoque principal para el tratamiento de la EP, mientras que la medicina tradicional china (MTC) gana reconocimiento como terapia complementaria16,17. La medicina tradicional china (MTC) ha sido cada vez más reconocida como una terapia complementaria viable para la enfermedad de Parkinson (EP), con evidencia que sugiere su eficacia potencial para modular la progresión de la enfermedad y mitigar los efectos adversos asociados con la terapia dopaminérgica. Una revisión sistemática y un metaanálisis realizados por Zhang et al (2015)18 demostraron que la terapia adyuvante de la MTC fue generalmente segura y bien tolerada en pacientes con EP idiopática, lo que produjo mejoras significativas en la función motora y el manejo de los síntomas. Además, Pan et al (2013)19 informaron que la intervención de la MTC resultó en mejoras notables en la calidad del sueño, así como mejoras en los parámetros de análisis de fluctuación sin tendencia (DFA), indicativos de una mejor función del sistema nervioso autónomo. Estos hallazgos subrayan los beneficios potenciales de integrar la MTC en el régimen terapéutico para pacientes con EP, particularmente para mejorar los síntomas motores y no motores. La decocción de Zhengan Xifeng (ZXFD), una fórmula de medicina tradicional china, sirve para tratar síntomas parecidos a la enfermedad de Parkinson, como temblores, rigidez y bradicinesia20,21. ZXFD comprende múltiples hierbas, incluidas Panax ginseng, Scutellaria baicalensis y Astragalus membranaceus. Las hierbas de la medicina tradicional china, como las que se encuentran en ZXFD, demuestran efectos neuroprotectores, que incluyen propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antiapoptóticas. El Panax ginseng, un elemento crucial de ZXFD, modula los niveles de dopamina y mejora la función motora en modelos animales de EP 22,23,24. Además, la combinación de la MTC con la levodopa puede producir efectos mejorados, mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios asociados con los tratamientos convencionales. La eficacia y la seguridad de ZXFD en combinación con levodopa para el tratamiento de la EP siguen sin estar claras. Este estudio observacional examina la eficacia terapéutica y el perfil de seguridad del régimen de tratamiento combinado de ZXFD y Levodopa en un modelo murino de EP, con el objetivo de evaluar los posibles efectos mejorados de esta terapia dual.

El uso del estudio de un modelo murino de la enfermedad de Parkinson garantiza que los hallazgos sean relevantes para la fisiopatología de la enfermedad. Los resultados pueden ser aplicables a otros modelos animales, proporcionando una base para futuras investigaciones y potencialmente informando nuestra comprensión de los mecanismos de acción de ZXFD. Los hallazgos del estudio tienen implicaciones significativas para la práctica clínica. Si se descubre que ZXFD es efectivo en combinación con Levodopa, podría conducir a una nueva estrategia de tratamiento para pacientes con enfermedad de Parkinson. Este enfoque integrador podría mejorar la eficacia, reducir los efectos secundarios y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Los resultados también pueden informar el diseño de futuros ensayos clínicos, allanando el camino para el uso potencial de ZXFD en la práctica clínica y ofreciendo nuevas esperanzas para los pacientes con enfermedad de Parkinson.

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Protocolo

Todos los procedimientos con animales se llevaron a cabo de acuerdo con las pautas institucionales y fueron aprobados por el Comité de Cuidado y Uso de Animales del Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales (2024-154) del Hospital de Encefalopatía de Medicina Tradicional China de Xi'an. El estudio se adhirió a los principios éticos establecidos para la investigación con animales.

1. Modelo de ratones

  1. Adquiera ratones machos C57BL / 6 de 8 a 10 semanas de un proveedor certificado de animales de laboratorio. Aloja a los ratones en un ambiente con temperatura controlada a 22 ± 2 °C. Mantenga un ciclo de luz y oscuridad de 12 h y asegúrese de que tengan acceso ad libitum a alimentos y agua.

2. Inducir el modelo de la enfermedad de Parkinson

  1. Administrar 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP)25,26 a los ratones para inducir el modelo de enfermedad de Parkinson. Administrar MPTP disuelto en solución salina por vía intraperitoneal a una dosis de 30 mg/kg/día durante 5 días consecutivos. Administre un volumen igual de solución salina al grupo de control.

3. Preparación de la decocción de Zhengan Xifeng (ZXFD)

NOTA: FD es una fórmula de medicina tradicional china que incluye varias hierbas como Panax ginseng, Scutellaria baicalensis y Astragalus membranaceus27. Las hierbas se obtuvieron de Beijing Tongrentang, y un herbolario calificado las autentificó.

  1. Prepare el ZXFD mediante un proceso de extracción estandarizado. Realice una hidroextracción de 100 g de la mezcla de hierbas secas sumergiéndola en agua desionizada en una proporción de 1:10 (p / v) durante 1 h a temperatura ambiente, asegurando que la temperatura se mantenga entre 20-25 ° C. Decodificar la mezcla dos veces, con cada decocción durando 30 min, utilizando un extractor controlado por calor a 100 °C.
  2. Combine las decocciones resultantes, fíltrelas y concentre la mezcla hasta un volumen final de 50 ml utilizando un evaporador rotativo a 50 °C y 50 rpm.
  3. Centrifugar la decocción concentrada a 1000 x g durante 20 min a 4 °C para eliminar los precipitados. Recoge el sobrenadante y utilízalo como decocción ZXFD.

4. Preparación de la medicina occidental (WM)

NOTA: Utilice levodopa, un precursor de la dopamina comúnmente utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

  1. Disuelva la levodopa en agua destilada para preparar una solución con una concentración de 10 mg/ml.

5. Tratamiento individual con ZXFD y WM

  1. Haga que un grupo de ratones reciba tratamiento con ZXFD, mientras que otro grupo recibe tratamiento con WM. Este diseño experimental permite evaluar los efectos individuales de cada tratamiento sobre los síntomas similares a la enfermedad de Parkinson en ratones.

6. Grupos de tratamiento

  1. Divida los ratones en dos grupos de tratamiento: el grupo de control (GC), que recibe WM (levodopa) solamente, y el grupo de intervención (IG), que recibe una combinación de ZXFD y WM (levodopa).
  2. Siga el programa de tratamiento, que consta de dos fases distintas:
    1. Administrar MPTP a una dosis de 30 mg/kg/día mediante inyección intraperitoneal de los días 1 a 7.
    2. Administrar MPTP y luego proporcionar ZXFD (200 mg/kg/día, sonda oral) y WM (levodopa, 20 mg/kg/día, sonda oral) de los días 8 a 84 en el GI y GC, respectivamente28. Realice la sonda oral con una aguja o tubo de sonda estéril. Inserte con cuidado el tubo o la aguja de sonda en el estómago a través del esófago por personal capacitado para minimizar el estrés y las posibles complicaciones. Durante el procedimiento, sujete suavemente a los ratones y avance la aguja de sonda lenta y cuidadosamente para evitar traumatismos en el esófago o la tráquea.
      NOTA: Para minimizar las complicaciones, las precauciones incluyeron la capacitación adecuada del personal, el uso de equipo estéril, la sujeción suave de los animales y la vigilancia estrecha de los signos de angustia, como dificultad para respirar, letargo o pérdida de apetito. En el transcurso de 70+ días consecutivos de administración, no se observaron complicaciones significativas y el procedimiento fue bien tolerado por los ratones.
    3. Validar el modelo de la enfermedad de Parkinson (EP) realizando tinción inmunohistoquímica para tirosina hidroxilasa (TH)29, un marcador de neuronas dopaminérgicas, en la sustancia negra de ratones administrados por MPTP.

7. Resultados primarios y secundarios

  1. Implementar un protocolo integral de evaluación del comportamiento para evaluar la función motora y el rendimiento cognitivo de los ratones como resultados primarios.
    1. Prueba de Rotarod
      NOTA: Incluya la prueba de la varilla rotativa30, que evalúa la coordinación motora y el equilibrio, aspectos esenciales de la función motora frecuentemente comprometida en la EP. Integre los procesos sensoriales, motores y cognitivos para mantener el equilibrio y la coordinación en la varilla giratoria durante la prueba.
      1. Realice la prueba de la varilla rotativa utilizando un aparato Rotarod con un diámetro de varilla de 3 cm y una longitud de 30 cm. Ajuste la velocidad de la varilla rotativa para acelerar de 4 a 40 rpm en 5 minutos.
      2. Coloque el mouse en el aparato de rotavarilla y mida el tiempo que permanece en la varilla. Repita este procedimiento tres veces al día durante tres días consecutivos, asegurando un intervalo de 30 minutos entre ensayos. Registre la latencia que caerá en segundos durante cada prueba. Esto proporcionará una medida de la coordinación motora y el equilibrio del ratón.
    2. Prueba de campo abierto
      NOTA: Evalúe la actividad locomotora y el comportamiento exploratorio en la prueba de campo abierto31, ya que estos son componentes esenciales de la función motora a menudo afectados en la EP. Evalúe la actividad motora espontánea, el comportamiento exploratorio y la habituación a un entorno novedoso con esta prueba.
      1. Realice la prueba de campo abierto en una arena de 40 cm × 40 cm × 30 cm. Asegúrese de que el piso y las paredes estén hechos de plexiglás blanco e ilumine el espacio con una bombilla de 60 W colocada a 1,5 m sobre el centro de la arena.
      2. Coloque el ratón en el centro de la arena de campo abierto y déjelo explorar durante 5 minutos. Utilice un sistema de seguimiento de video para registrar la distancia total recorrida, el tiempo pasado en el centro y el tiempo pasado en la periferia. Esto proporcionará medidas de la actividad locomotora y el comportamiento exploratorio.
    3. Prueba de laberinto elevado plus
      NOTA: Evalúe los comportamientos similares a la ansiedad utilizando la prueba de laberinto elevado más32, un síntoma no motor común de la enfermedad de Parkinson. Mida el comportamiento similar a la ansiedad observando la aversión natural de los ratones a los espacios abiertos y su tendencia a evitar los brazos abiertos del laberinto elevado plus.
      1. Realice la prueba de laberinto elevado más en un aparato con dos brazos abiertos (30 cm × 5 cm) y dos brazos cerrados (30 cm × 5 cm × 15 cm), elevados 50 cm sobre el piso. Ilumina el laberinto con una bombilla de 60 W colocada a 1,5 m por encima del centro del laberinto.
      2. Realice la prueba colocando el mouse en el centro del laberinto elevado más, mirando hacia un brazo abierto, y dejándolo explorar durante 5 minutos. Durante este tiempo, asegúrese de que un sistema de seguimiento de video registre el tiempo que pasa en los brazos abiertos, los brazos cerrados y la zona central, proporcionando una medida del comportamiento similar a la ansiedad.
    4. Evaluaciones cognitivas y de la función motora
      1. Evaluar el aprendizaje espacial y la memoria: Realizar la prueba del laberinto acuático de Morris33 para evaluar el aprendizaje espacial y la memoria en ratones con enfermedad de Parkinson (EP). Usa señales espaciales para permitir que los ratones naveguen y localicen la plataforma oculta dentro del laberinto lleno de agua.
      2. Evaluar el comportamiento similar a los antidepresivos y la función motora: Realice la prueba de suspensión de cola34 para evaluar el comportamiento similar a los antidepresivos y la función motora. Mida el tiempo de inmovilidad en esta prueba como un indicador de actividad similar a la de los antidepresivos. Evalúe la función motora evaluando la capacidad del ratón para moverse y luchar cuando está suspendido por su cola.
      3. Análisis farmacocinético y evaluación de eventos adversos: Realizar análisis farmacocinéticos. Evalúe los siguientes eventos adversos: letargo, pérdida de apetito, diarrea, vómitos, convulsiones y mortalidad.

8. Análisis farmacocinético

  1. Realice el análisis farmacocinético de la siguiente manera:
    1. Administrar por vía oral una dosis única de ZXFD (200 mg/kg, p.o.) y Levodopa (50 mg/kg, p.o.) a los ratones.
    2. Mida las concentraciones plasmáticas de compuestos activos utilizando HPLC35con las siguientes condiciones: Columna C18 (150 mm x 4,6 mm, 5 μm) a 30 °C, Fase móvil: 0,1% de ácido fórmico en agua y acetonitrilo, elución en gradiente, Caudal: 1,0 ml/min, Longitud de onda de detección: 280 nm.
    3. Inyecte 20 μL de muestras de plasma y analice los cromatogramas utilizando el software adecuado.
    4. Calcule las áreas de pico y determine las concentraciones plasmáticas utilizando una curva de calibración.

9. Realizar análisis estadísticos

  1. Evaluar la normalidad de los datos
    1. Utilice SPSS 26.036 o GraphPad Prism 8.037 para realizar la prueba de Shapiro-Wilk y determinar si los datos siguen una distribución normal.
    2. Cree gráficos Q-Q normales38,39 para evaluar visualmente la normalidad.
  2. Presente los datos distribuidos normalmente como media ± error estándar (SEM).
  3. Realice comparaciones: Para dos grupos, use la prueba t de dos colas no apareada de Student40,41. Para múltiples grupos, use: ANOVA de una vía o ANOVA de dos vías seguido de la prueba post-hoc de Tukey (para datos distribuidos normalmente) y la prueba H de Kruskal-Wallis con corrección de Bonferroni (para datos no distribuidos normalmente)42,43.
  4. Determinar la significación en función del valor de p obtenido con significación estadística a p < 0,0544.

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Resultados

Este estudio investiga la eficacia terapéutica de ZXFD en combinación con Levodopa (WM) en un modelo murino de EP. Se inscribieron un total de 240 ratones que presentaban síntomas similares a la EP inducidos por MPTP y se asignaron aleatoriamente al grupo de intervención (IG, n = 120), que recibió ZXFD + Levodopa, o al grupo de control (CG, n = 120), que recibió WM solo, como se ilustra en la Figura 1. A través de la tinción inmunohistoquímica para tirosina h...

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Discusión

La decocción de Zhengan Xifeng sirve como una fórmula de MTC utilizada en el tratamiento de la EP y varios trastornos neurodegenerativos. La fórmula comprende una combinación de hierbas, que incluyen ginseng, ginkgo biloba y astrágalo membranaceus, que se cree que funcionan sinérgicamente para aliviar los síntomas de la EP45,46. La terapia combinada ZXFD+ Levodopa reduce eficazmente los síntomas de la EP a través de varios mecani...

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Divulgaciones

Los autores declaran que no tienen intereses financieros contrapuestos ni conflictos de intereses relacionados con este trabajo.

Agradecimientos

Nos gustaría reconocer las contribuciones de WN y LL, quienes conceptualizaron y diseñaron el estudio. WN y LL también fueron responsables de analizar los datos, desarrollar la metodología y realizar la investigación. LL redactó el manuscrito, mientras que WN y LL recopilaron los datos, ayudaron en el análisis de datos y revisaron críticamente el manuscrito.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
EvaporadorShanghai Linbel Instrument Co., LtdLB-EL-01
Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)Shimadzu, Kioto, JapónLC-20AT
LevodopaXi'an Tian Guangyuan Biotech Co., Ltd (China)TY-001
MPTP, o 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridinaSigma-Aldrich, Inc.,Estados UnidosModelos M-102
Software Shimadzu LC SolutionShimadzu, Kioto, Japónhttps://www.sigmaaldrich.com/IN/en/product/sigma/m0896
Decocción de Zhengan Xifeng (ZXFD)Kamwo / Meridian Pro FórmulasSKU / MPF: MPF20131

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