Artículo de método

Un protocolo rentable y mínimamente invasivo para el registro de electroencefalografía crónica multisitio en ratones que se mueven libremente

DOI:

10.3791/69314

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10 de octubre de 2025

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1Department of Cellular Biology and Anatomy, Medical College of Georgia at Augusta University, 2National Institute of Biotechnology, 3Department of Neuroscience and Regenerative Medicine, Medical College of Georgia at Augusta University, 4Department of Neurology, Medical College of Georgia at Augusta University

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

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Este protocolo fue desarrollado para crear un sistema confiable y de fácil acceso para registrar EEG de roedores en movimiento libre.

Resumen

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La electroencefalografía (EEG) sirve como una herramienta fundamental para rastrear la actividad eléctrica en el cerebro y se ha vuelto cada vez más importante tanto en el diagnóstico clínico como en la investigación preclínica con animales. Si bien el EEG con roedores ofrece una plataforma poderosa para modelar trastornos neurológicos humanos, los registros a largo plazo a menudo están limitados por el alto costo, la invasividad o la complejidad técnica de los sistemas existentes. Aquí, presentamos un protocolo confiable, accesible, económicamente viable y mínimamente intrusivo para la adquisición de EEG cortical crónico en múltiples sitios en ratones que se mueven libremente. La técnica consiste en fabricar cables de platino-iridio con electrodos de tornillo conectados a una interfaz de tipo bus serie universal (USB), que se anclan epiduralmente con tornillos óseos y se aseguran con adhesivo y cemento dental. El sistema permite una captura de señal estable durante varios meses, como se demostró en ratones C57BL / 6J de tipo salvaje con una tasa de supervivencia postoperatoria del 85% (n = 20). El EEG se muestreó a 1.000 Hz y se filtró entre 1 Hz y 500 Hz utilizando una configuración de amplificador diferencial. Para validar el sistema, se administró pentilenetetrazol (20 mg / kg) para inducir una actividad similar a las convulsiones, lo que llevó a un marcado aumento en las descargas interictales, de 2-5 al inicio del estudio a 20-51 eventos posteriores a la inyección, acompañado de una mayor amplitud de la señal. Las descargas se identificaron en función de la morfología de la forma de onda y las características de la señal que coincidían con los criterios electrofisiológicos reconocidos. La configuración es compatible con el seguimiento de video conductual y las canalizaciones de análisis de código abierto, y admite la integración con estudios farmacológicos, genéticos o de neuromodulación. Este método proporciona una plataforma estable y adaptable para investigar la dinámica de la red cerebral en modelos de roedores, con aplicaciones en la investigación de la epilepsia y más allá.

Introducción

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La electroencefalografía (EEG) proporciona una medida directa de la actividad eléctrica cerebral y se usa ampliamente en el diagnóstico de la epilepsia1. En los últimos años, las técnicas de EEG se han adaptado cada vez más para su uso en modelos de animales pequeños para estudiar trastornos neurológicos, fisiología del sueño y dinámica de redes cerebrales 2,3,4. Con el advenimiento de modelos de ratón modificados genéticamente y avances significativos en las tecnologías de registro, el EEG de roedores se ha convertido en una herramienta esencial para la investigación preclínica, ofreciendo información valiosa sobre los mecanismos traslacionales relevantes para la salud del cerebro humano 5,6.

Capturar y manipular la actividad neuronal simultáneamente es fundamental para estudiar la dinámica cerebral tanto a nivel de macro como de microcircuito. Este enfoque dual permite el monitoreo en tiempo real de las redes neuronales involucradas en el inicio y la progresión de las convulsiones. La epilepsia, caracterizada por convulsiones recurrentes y a menudo impredecibles, surge de interrupciones en circuitos cerebrales complejos4. A pesar de una extensa investigación, los mecanismos que rigen la propagación y el inicio de las convulsiones siguen sin comprenderse por completo, en parte debido al uso limitado de tecnologías que permiten registros simultáneos en múltiples áreas del cerebro7.

El registro de EEG de modelos animales que recapitulan los trastornos neurológicos humanos ha revelado picos interictales, descargas de picos y ondas y patrones de inicio de convulsiones que reflejan de cerca los observados en pacientes humanos 8,9, lo que avanza en nuestra comprensión de los cambios electrofisiológicos que tienen lugar en el cerebro humano. Del mismo modo, las anomalías del EEG detectadas en modelos de enfermedad de Alzheimer, trastorno del espectro autista y esquizofrenia proporcionan información crítica sobre la actividad oscilatoria neuronal interrumpida y destacan posibles objetivos terapéuticos10.

A pesar de las diferencias en la anatomía y la escala del cerebro, los EEG de ratones y humanos exhiben sorprendentes similitudes 2,11. Ambos exhiben bandas de frecuencia oscilatorias características (delta, theta, alfa, beta y gamma) con espectros de potencia que generalmente siguen una distribución 1 / f 2,11. Las transiciones entre estados cerebrales, como la aparición de actividad delta durante el sueño de movimientos oculares no rápidos (NREM) o el aumento de la sincronización gamma durante las tareas de atención y memoria, se conservan en todas las especies. Además, la actividad epileptiforme, incluidas las oscilaciones de alta frecuencia (HFO) y los patrones ictales, muestran perfiles temporales y espectrales comparables tanto en ratones como en humanos7.

Las características conservadas del EEG de roedores y humanos hacen que los modelos de ratón sean altamente traslacionales para estudiar trastornos cerebrales. El EEG de ratón permite grabaciones invasivas de alta resolución que permiten un análisis detallado a nivel de circuito12. También admite pruebas de estrategias neuromoduladoras, incluidos agentes farmacológicos, control optogenético y estimulación de circuito cerrado13,14, que se pueden combinar con herramientas conductuales y moleculares para interrogar con precisión la disfunción neuronal.

Sin embargo, se debe tener precaución al extrapolar los hallazgos. El tamaño más pequeño y la estructura cortical más simple del cerebro del ratón pueden afectar la propagación de la señal, y los potenciales relacionados con eventos cognitivos (ERP) pueden ser menos prominentes en comparación con los humanos15. Garantizar la coherencia en la colocación de los electrodos, la referencia de señales y las canalizaciones analíticas es fundamental para mejorar la reproducibilidad y la validez entre laboratorios16.

El registro del EEG en animales pequeños presenta tanto oportunidades como desafíos. El EEG de ratón generalmente se adquiere utilizando electrodos implantados crónicamente colocados epiduralmente en la superficie del cráneo o como electrodos de profundidad insertados en estructuras subcorticales17,18. Los electrodos de superficie, como los electrodos de tornillo o alambre colocados en la duramadre, son mínimamente invasivos y adecuados para registros longitudinales a largo plazo. Dichos electrodos están debajo del hueso, lo que proporciona una barrera de alta impedancia para el registro. En consecuencia, los electrodos durales en roedores pueden considerarse más comparables a la electrocorticografía (eCoG) que al EEG. Los electrodos de profundidad, por el contrario, ofrecen una mayor resolución espacial y permiten el acceso a regiones cerebrales profundas como el hipocampo, el tálamo o la amígdala, lo que facilita los estudios sobre redes convulsivas y acoplamiento oscilatorio a través de la distribución de regiones 2,11.

Los sistemas modernos de EEG para roedores admiten la grabación multicanal con alta resolución temporal y, a menudo, se combinan con el monitoreo de video para la correlación del comportamiento18. Además, los sistemas de EEG inalámbricos permiten la adquisición en tiempo real y sin ataduras en animales que se comportan libremente, minimizando las restricciones de movimiento y el estrés19. Aunque con el tiempo estas modernizaciones se pusieron a disposición comercialmente, son muy costosas o son demasiado invasivas para estudiar el modelo de roedores durante un largo período de tiempo.

Para abordar esta brecha, presentamos un protocolo versátil y rentable para la adquisición de EEG multisitio en modelos de roedores, adecuado para estudios a largo plazo con una invasividad mínima. Este enfoque de registro de EEG es particularmente adecuado para estudios que requieren una evaluación de alta resolución de la actividad cortical en ratones en condiciones experimentales controladas. Se aplica mejor cuando (i) el animal puede tolerar una anestesia breve durante la implantación del electrodo y recuperarse por completo, (ii) se garantiza un posicionamiento estable de la cabeza o un movimiento mínimo durante los registros, (iii) se desea un monitoreo prolongado o repetido de la actividad neuronal, y (iv) el diseño experimental puede acomodar el registro de un solo animal o limitado de varios animales dependiendo de la capacidad del amplificador. Los investigadores deben considerar estas limitaciones para determinar si este método se alinea con sus objetivos experimentales.

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Protocolo

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Este protocolo recibió la aprobación del Comité de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Augusta. En cada paso del experimento se siguió la Guía de los Institutos Nacionales de Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio. Se implementaron todas las medidas posibles para minimizar el número de animales utilizados en este estudio. Los ratones utilizados para este estudio son C57Bl6J de tipo salvaje de 2 meses de edad. El tiempo necesario para realizar cada paso se incluye en los pasos respectivos.

1. Preparación de clavijas de enchufe con electrodos (5 min)

  1. Utilice clavijas de enchufe hembra USB tipo B con 5 clavijas para soldar con cable de platino-iridio de 0.003". Retire la capa del cable antes de soldarlo con el pasador. El cuarto pin de los cinco pines es el pin de tierra; no lo use para conectarlo a los electrodos (Figura 1A). Utilice los otros 4 pines para conectar los electrodos.
  2. Doble los pines aproximadamente 45 ° y envuelva los cables alrededor de cada pin dos veces para asegurarse de que los cables permanezcan conectados correctamente y no se salgan (Figura 1A).
  3. Agregue un poco de pasta fundente de colofonia de soldadura a cada pasador para limpiar la superficie del pasador para que se pueda soldar de manera efectiva.
  4. Agregue un pequeño trozo de alambre de soldadura a cada pin, use un soldador para derretir el alambre de soldadura y conecte permanentemente el pin al alambre de platino-iridio (Figura 1B-D).
    NOTA: Use una pinza de 45 ° para sujetar el alambre y use otra para envolver el pasador. Realice todo el procedimiento bajo un microscopio de campo claro. Corte el cable restante después de envolver y soldar, y mantenga el otro extremo unido a los electrodos.

2. Implantación de electrodos (30 min)

  1. Anestesiar al ratón con 0,5 ml de algodón empapado en isoflurano en una cámara cerrada y montar el ratón en la etapa estereotáxica. Asegúrese de que el ratón no esté subdosificado antes de montarlo en la platina pellizcando la pata trasera y esperando hasta que deje de responder al pellizco. Inicie rápidamente el ventilador de isoflurano / oxígeno en la nariz a una velocidad del 1.5% v / v.
  2. Inyecte al ratón con carprofeno (5 mg / kg) para reducir las respuestas inflamatorias y el dolor, y dexametasona (0,1 mg / kg IM) para reducir la inflamación y la inflamación del cerebro. Use ungüento para los ojos para mantener los ojos húmedos, ya que la exposición prolongada a los anestésicos podría secar los ojos y dañarlos.
  3. Use un depilador o afeite la parte superior del cráneo para exponer la piel. Siga la técnica aséptica para limpiar el área de la incisión con etanol al 70% y almohadillas de yodo.
  4. Haga una incisión clara de un solo trazo en el medio de la cabeza con un bisturí. Corte alrededor de la incisión para exponer el sitio de implantación del electrodo. Asegúrese de que los músculos no estén expuestos (Figura 2A).
  5. Lavar con una solución de NaCl al 0,9% y secar la superficie. Frote la superficie con hisopos de algodón empapados o humedecidos en peróxido de hidrógeno. El tejido conectivo del hueso que es persistente se puede extirpar con un bisturí. Espere al menos 1 minuto después de fregar.
  6. Lavar con una solución de NaCl al 0,9% y secar la superficie antes de comenzar a perforar.
  7. Use un taladro dental para hacer que la superficie del cráneo sea áspera para promover la adhesión acrílica.
  8. Mida y señale las ubicaciones de la implantación del electrodo (AP: +2, -4, ML: ±1.5)20 (Figura 2B).
  9. Taladre la superficie con brocas de 1,4 mm y coloque 4 tornillos de hueso (1,5 mm) en el orificio con destornilladores de precisión. Asegúrese de que la perforación no haga agujeros a través del hueso. Los tornillos no deben hacer un agujero en el cerebro, sino tocar la superficie (Figura 2C).
  10. Lavar con una solución de NaCl al 0,9% si hay sangre y esperar a que se seque. Use una aspiradora si es necesario.
  11. Envuelva los cables conectados al conector USB alrededor de cada uno de los tornillos de 2 a 4 veces y corte los cables sobrantes (Figura 2D).
  12. Ponga una pequeña gota de superpegamento (Loctite) en la parte superior de cada tornillo y déjelo secar para que la conexión sea fuerte. Asegúrese de que el conector esté colocado en el medio del cráneo y que no toque el cráneo ni ninguno de los electrodos (Figura 2E).
  13. Use cianoacrilato para construir lentamente la tapa de la cabeza poco a poco. Evite aplicar una capa demasiado gruesa, ya que puede calentar el hueso. Coloque un tornillo grande en la superficie plana del conector, que no entra en contacto con el hueso o el animal, usando cemento dental para ayudar a conectar el cable USB (Figura 2F).
  14. Deje que la tapa de la cabeza se seque durante al menos 2 minutos antes de desenganchar el ratón de la etapa estereotáxica. Observe el mouse durante las próximas 24 h en una almohadilla térmica.
  15. Tratar al ratón con carprofeno durante los próximos 7 días a una dosis de 5 mg/kg cada 12 h. El ratón estará listo para el registro de EEG después de 2 semanas de espera para promover el crecimiento óseo en la interfaz acrílica.
    NOTA: Trate de mantener el conector lo más cerca posible del cráneo. Asegúrese de que no toque el cráneo ni los tornillos óseos. Asegúrese de que los cables no estén conectados entre sí en ninguno de los extremos. Tenga cuidado de que el cianoacrilato entre en contacto con el conector USB y los ojos.

3. Grabación de EEG (65 min)

  1. Registre el EEG de cada ratón durante 1 h, 30 min antes del tratamiento con pentilenetetrazol (PTZ) y 30 min después del tratamiento con PTZ de 20 mg/kg.
  2. Conecte el cable USB al conector. Conecte el cable USB a un amplificador diferencial de corriente alterna (CA) mediante pinzas de cocodrilo con la ganancia ajustada a 10k y filtrada entre 0,1 Hz y 250 Hz21. Señal de EEG de muestra a 1000 Hz (Figura 3).
  3. Registre las salidas del amplificador simultáneamente en la computadora y muéstrelas en un osciloscopio para monitoreo en tiempo real. Conecte las salidas del amplificador a un dispositivo USB de adquisición de datos y acondicionamiento de señales (por ejemplo, NIDAQ) conectado a la computadora (Figura 3).
  4. Utilice el código Python para registrar la señal de EEG (disponible en https://github.com/schrodi159/blakelabeeg). El código filtra digitalmente la señal a 0,1 Hz y 250 Hz.
    NOTA: La grabación de EEG en una habitación sin interferencias eléctricas mejora la calidad de los datos y el registro.

4. Interpretación de datos

  1. Utilice el código de Python para visualizar datos (disponible en https://github.com/schrodi159/blakelabeeg). Identifique las descargas interictales de cada registro (Figura 4A).
    NOTA: Se consideró la descarga interictal si la forma de onda es el doble de la línea de base y tiene una duración inferior a 200 ms22 y sigue al menos 4 de los siguientes 5 criterios: onda difásica o trifásica con un pico puntiagudo, duración diferente a la de fondo, asimetría de la forma de onda, la actividad de fondo se ve interrumpida por la presencia y seguida de una onda lenta8, 20,22.

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Resultados

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Se implantaron electrodos en 20 ratones sobre un fondo C57Bl6J, incluidos 5 ratones C57Bl6J de tipo salvaje, con una tasa de supervivencia postoperatoria del 85% mantenida hasta 6 meses después de la cirugía (Figura 4B). Después de 6 meses, las tapas de la cabeza comenzaron a desprenderse y todos los ratones fueron sacrificados a los 8 meses de edad. El peso promedio del conjunto de las tapas, incluido el conector y los tornillos, fue de 1,13 g (n = 20). Los...

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Discusión

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En este estudio, desarrollamos y validamos un protocolo robusto, rentable y mínimamente invasivo para el registro de EEG crónico en múltiples sitios en ratones que se mueven libremente. La implantación exitosa de electrodos de tornillo y electrodos de platino-iridio fabricados a medida soldados a un conector USB, junto con la tasa de supervivencia observada y la calidad de grabación, demuestra la viabilidad y confiabilidad de la técnica en grabaciones crónicas. En particular, este protoc...

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Divulgaciones

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DTB es consultor remunerado de la Fundación Alfred Mann. Los autores no tienen intereses financieros contrapuestos u otros conflictos de intereses de conformidad con este trabajo.

Agradecimientos

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DTB cuenta con el apoyo de R01EY036089 de subvenciones del NEI y RF1AG060754 de subvenciones del NIA. XF fue apoyado por subvenciones del Fondo de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer James Fickel, EY028158 y EY032488.

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Hilo de iridio platino de 0,003"Sistemas AM777000
Tornillos de hueso de 1,5 mmEspecialidades de miniatura Antrin000-120X1/16 SL BIND MS SST
Amplificador de CA y nbsp;Sistemas AM
CarprofenoCovetrus11695-6935-1
Base acrílica Coldpac DentureYates Motloid Companyhttps://www.yates-motloid.com/collections/coldpac/denture-base
Taladro dental de 1,4 mmVolvere GXN/A
DexametasonaVEDCO50989-437-12
Lubricante para ojosOptix Carehttps://theoptixcare.com/
Peróxido de hidrógenoSigma Aldrich7722-84-1
NDAQ USB & NBSP;Instrumentos Nacionaleshttps://www.ni.com/en/shop/data-acquisition/entry-level-usb-daq.htmlAdquisición de datos y acondicionamiento de señal USB 
PentilenetetrazolCaymen Chemicals18682
Pasta de flux de resina de soldadura  Wellerhttps://www.weller-tools.com/us/en/consumer/products/soldering-accessories/
Cable de soldadura 0,32"Radio ShackN/A
SuperpegamentoLoctiteN/A
Enchufes hembra tipo B USBVendedor de QMX00292ABU9

Referencias

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