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Artículo de método

Importancia clínica de la concentración sérica de LDH en la evaluación pronóstica del cáncer neuroendocrino de pulmón de células grandes

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DOI:

10.3791/69352

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30 de diciembre de 2025

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1Department of Thoracic Surgery, Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute, 2Department of Metabolism and Endocrinology, Zhangjiajie People's Hospital, 3Department of Internal Medicine, Zhangjiajie Public Hospital, 4Department of Metabolism and Endocrinology, The Third Hospital of Changsha (Changsha Hospital Affiliated to Hunan University)

En este artículo

Resumen

El estudio investigó los niveles séricos de LDH, que estaban significativamente elevados en pacientes con cáncer neuroendocrino de pulmón de células grandes (LCNEC) y se correlacionaban con el tamaño, estadio, diferenciación y metástasis de ganglios linfáticos del tumor. La LDH emergió como un factor pronóstico independiente, demostrando alta precisión predictiva, lo que indica su utilidad clínica en el pronóstico LCNEC.

Resumen

Este estudio investiga las características de expresión de la lactato deshidrogenasa sérica (LDH) en pacientes con carcinoma neuroendocrino de células grandes del pulmón (LCNEC) y evalúa su relevancia pronóstica clínica. Se llevó a cabo un estudio de cohorte prospectivo, que incluyó a 80 pacientes con LCNEC ingresados entre enero de 2022 y enero de 2024 (grupo de casos) y a 80 individuos sanos que se sometieron a revisiones médicas durante el mismo periodo (grupo control). Los niveles de LDH en suero se midieron cuantitativamente mediante un ensayo inmunoenzimático ligado a enzimas (ELISA). Se analizaron factores de riesgo independientes para un mal pronóstico utilizando un modelo de Regresión Logística Multifactorial (MLR). La capacidad predictiva pronóstica de la LDH se evaluó con la curva de características de operación del receptor (ROC). Los niveles séricos de LDH en el grupo de los casos fueron notablemente más altos que en el grupo control (p < 0,05). El análisis de subgrupos reveló que los niveles de LDH en pacientes con diámetro máximo tumoral ≥5 cm, baja variación, estadio III-IV y metástasis ganglionaria eran significativamente más altos que los de los grupos de referencia equivalentes (todos p < 0,05). El grupo con mal pronóstico presentó niveles de expresión de LDH y tasas de metástasis ganglios linfáticos más altas en comparación con el grupo con buen pronóstico (ambos p < 0,05). La MLR reveló que la LDH (OR = 2,130, IC 95%: 1,312-3,465) y la metástasis ganglionar eran predictores autónomos de un mal pronóstico (ambos p < 0,05). El análisis ROC indicó que la LDH predecía un pronóstico con una AUC de 0,825 (IC 95%: 0,752-0,898), un valor crítico óptimo de 280,5 U/L, una sensibilidad del 75,0% y una especificidad del 78,0%. Los niveles séricos de LDH fueron anormalmente elevados en pacientes con LCNEC y se correlacionaron significativamente con características tumorales malignas, que pueden actuar como un marcador biológico válido para evaluar el pronóstico de la enfermedad.

Introducción

Como subtipo altamente maligno del cáncer especial de pulmón (LC), el carcinoma neuroendocrino de células grandes (LCNEC) ha expuesto una clara tendencia de desarrollo de frecuencias en el diagnóstico y tratamiento clínico en los últimos años y ha atraído mucha atención en campos de investigación clínicay científica. Según las estadísticas, el LCNEC representa entre el 3% y el 5% de todos los cánceres de pulmón. En comparación con otros tipos de LC, el LCNEC presenta comportamientos biológicos y características clínicas únicas, como células tumorales poco distinguidas y un desarrollo rápido, que con frecuencia conducen a un pronóstico negativo y a una tasa de supervivencia a 5 años inferior al 30%2. Sin embargo, todavía existen muchos desafíos en el diagnóstico y tratamiento de la LCNEC, especialmente la falta de indicadores predictivos efectivos, que afecta significativamente al avance de los planes de tratamiento clínico y al pronóstico del paciente.

En condiciones fisiológicas normales, los niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) son relativamente estables y se mantienen dentro de un rango estrecho 3,4. Sin embargo, cuando ocurren cambios patológicos5, especialmente en tumores malignos, la proliferación anormal de células tumorales suele ir acompañada de un aumento significativo de la actividad metabólica, y este cambio patológico conduce a una cantidad significativa de LDH intracelular, lo que a su vez provoca un nivel anormalmente alto de LDHsérico 6,7. Estudios clínicos recientes han confirmado que los niveles séricos de LDH están estrechamente asociados con los comportamientos biológicos de varios tumores malignos. Sus fluctuaciones no solo indican invasividad tumoral, sino que también sirven como marcadores moleculares cruciales para medir la progresión de la enfermedad y predecir los resultados en los pacientes 8,9,10.

En la investigación sobre el cáncer de pulmón, la importancia clínica de la LDH se ha vuelto cada vez más reconocida. Los datos de varios estudios clínicos indican que los niveles séricos de LDH en pacientes con cáncer de pulmón no de células pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC) son significativamente más altos que en personas sanas. Es importante señalar que este aumento está significativamente relacionado con las características clinicopatológicas del tumor, ya que los pacientes con mayores cargas tumorales, estadios avanzados y metástasis más generales tienden a mostrar niveles más altos de LDH sérico. Más importante aún, se ha demostrado que los cambios anormales de este índice bioquímico están estrechamente relacionados con el pronóstico de la enfermedad enlos pacientes 11, 12 y 13. En el SCLC, el nivel de LDH también se incluye en el modelo de evaluación pronóstica, lo que lo convierte en una medida crítica para definir el pronóstico de los pacientes. Estos resultados han sentado una base compacta para el uso de LDH en la evaluación del pronóstico de LC.

Sin embargo, se han realizado relativamente pocos estudios sobre LDH en pacientes con LCNEC, y su importancia clínica en el valor pronóstico de la LCNEC sigue siendo incierta. Como subtipo de LC con características de diferenciación neuroendocrina, el comportamiento biológico celular y las características metabólicas de LCNEC pueden diferir de los de otros tipos de cáncer de pulmón, y la expresión y función de LDH en él también pueden serúnicas 14. Por lo tanto, el estudio metódico de la expresión sérica de LDH y su valor clínico en pacientes con LCNEC tiene múltiples significaciones, lo que no solo enriquecerá la importante comprensión teórica del LCNEC, sino que también tendrá un valor práctico esencial para mejorar la gestión clínica de los pacientes.

La lactato deshidrogenasa (LDH) es un biomarcador sistémico que resulta económico en cuanto a coste en comparación con otros biomarcadores, ya que refleja la carga tumoral y la actividad glucolítica; Sin embargo, no es precisa porque también aumenta con enfermedad hepática ohemólisis 6,12. Otros marcadores orientados al linaje incluyen la enolasa neuronal específica (NSE) y el péptido liberador de progastrina (ProGRP). La NSE es menos consistente, más sensible y específica para tumores neuroendocrinos de alto grado. Los biomarcadores de imagen espacialmente resueltos, como las mediciones de colorantes inmunes (FDG), pet/ct (SUVmax, MTV, TLG), proponen datos pronósticos y son costosos e interoperables entre plataformas. La estratificación pronóstica más eficaz del LCNEC se logra combinando LDH con marcadores neuroendocrinos y la imagen11. En la práctica clínica, la medición de la LDH se ve afectada por las condiciones de la prueba, como la sensibilidad de las sustancias utilizadas y los ensayos de corrección. Los valores umbral indican variabilidad entre laboratorios y necesitan rangos de referencia estandarizados. Los factores de confusión que se pueden interpretar incluyen la hemólisis, la disfunción hepática o la inflamación sistémica que pueden aumentar la LDH per se, y así afectar la especificidad en la pronóstica oncológica.

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Protocolo

Este estudio se adhiere estrictamente a los principios de ética médica y fue aprobado por el comité de ética hospitalaria del Departamento de Cirugía Torácica, Hospital de Tóracos de Pekín, Universidad Médica de la Capital y Instituto de Investigación de Tuberculosis y Tumores Torácicos de Pekín, Pekín, China. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de los participantes inscritos.

1. Sujetos de estudio

  1. Utilizar un diseño de cohorte prospectiva y seleccionar 80 pacientes diagnosticados con LCNEC ingresados entre febrero de 2022 y enero de 2024, incluyendo 55 pacientes masculinos y 25 mujeres de entre 45 y 75 años (media 62,5 ± 10,3 años) en la cohorte del estudio. Simultáneamente, reclutaron 80 individuos sanos, emparejados por edad y género, como grupo de control, compuesto por 48 hombres (60%) y 32 mujeres (40%), de entre 40 y 70 años, con una edad media de 60,8 ± 9,5 años.
  2. Incluir a personas de ≥18 años, diagnóstico de LCNEC confirmado por la pruebapatohistológica 15, que no hayan recibido ninguna terapia antitumoral (incluyendo radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia y terapia dirigida) en el diagnóstico inicial; y contar con datos clínicos completos y condiciones para el seguimiento.
  3. Excluye a las personas que presentan una combinación de otros tumores malignos primarios, enfermedades orgánicas graves, enfermedades infecciosas activas, trastornos mentales o disfunción cognitiva, y mujeres embarazadas o lactantes.
  4. Para la categorización pronóstica, se clasifica a los pacientes en dos grupos según los resultados de seguimiento: aquellos sin recurrencia ni metástasis, o con enfermedad estable tras el tratamiento, presentando sin propagación y viviendo hasta el final del seguimiento; y aquellos con malos resultados, caracterizados por recaída tumoral, metástasis a distancia o mortalidad por cualquier causa (incluyendo muerte por progresión tumoral u otras causas durante el seguimiento).

2. Metodología de investigación

  1. Recogida de datos clínicos
    1. Recopilar datos relacionados con casos clínicos de forma estandarizada mediante un formulario de informe de caso (CRF) especialmente diseñado, y realizar la introducción y verificación de datos de forma independiente por dos médicos con el título de médico adjunto o superior. Los datos generales incluyen características demográficas: edad, género, altura, peso (IMC); Estilo de vida: Historial de tabaquismo (definido como más de 6 meses consecutivos con una media de 10 o más cigarrillos al día), bebedor de alcohol (definido como al menos 3 bebidas en una semana durante al menos un año); y comorbilidades: hipertensión previa, diabetes mellitus.
    2. Recopilar datos clínicopatológicos de pacientes con LCNEC, incluyendo características tumorales y diámetro tumoral. Medir las mediciones patológicas postoperatorias como base; el lugar de la tasa tumoral; el grado de diferencia patológica: altamente diferenciada, discretamente separada y poco diferenciada; Estadificación TNM: la evaluación de la estadificación tumoral sigue estrictamente la8ª edición de los criterios16 de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) y adopta un modelo de prueba multidisciplinar y integral; y metástasis ganglionado.
  2. Desarrollo del plan de tratamiento
    1. De acuerdo con los principios de individualización y exhaustividad, se deben probar tratamientos individualizados e integrales bajo la supervisión del equipo multidisciplinar de diagnóstico y tratamiento del cáncer, como se describe a continuación.
    2. Pacientes en fase inicial (estadio I-II): Prefieren la resección quirúrgica radical con modalidad quirúrgica que incluya lobectomía + disección sistemática de ganglios linfáticos. Decide si se debe realizar quimioterapia adyuvante (régimen doble de fármacos que contenga platino, como cisplatino + pemetrexe) o radioterapia basándose en los resultados patológicos tras la operación. Realizar pemetrex o radioterapia en pacientes con márgenes positivos o metástasis ganglionares linfáticos.
    3. Pacientes localmente avanzados (estadio III): Para estos pacientes, realizar un tratamiento multidisciplinar y completo. Para pacientes con buen pronóstico, se trata con quimioterapia neoadyuvante (2-4 ciclos), seguida de una evaluación de la viabilidad quirúrgica y radioterapia adyuvante postoperatoria. Trata a pacientes no resecables con radioterapia simultánea.
    4. Pacientes avanzados (Estadio IV): Utilizar conducta sistémica, incluyendo quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia y radioterapia local si es necesario, para aliviar los síntomas. Registrar el método de tratamiento de todos los pacientes en detalle en el sistema de historial médico electrónico, incluyendo el ciclo de tratamiento, la dosis del medicamento, las reacciones adversas y los cambios de dosis, para garantizar la trazabilidad del programa de tratamiento.

3. Detección de LDH en suero

  1. Recoger muestras de sangre de todos los sujetos del estudio y procesarlas según un procedimiento estandarizado. Para los pacientes del grupo LCNEC, se recolectan 5 mL de sangre venosa en el estómago vacío la mañana delsegundo día de ingreso (07:00-08:00). En el grupo de control, realizar la extracción de sangre el día de la investigación física.
  2. Recoge sangre usando tubos de extracción de vacío (tubos K2-EDTA) e invierte suavemente (8x-10x) para evitar la coagulación. Centrifuga inmediatamente las muestras a 1.000 x g durante 15 minutos a 4 °C. Luego, retira el suero y divídelo en dos tubos de criopreservación de 2 mL (1 mL por cada tubo), guardándolos en un frigorífico de ultra baja temperatura a -80 °C para evitar congelaciones y descongelaciones repetidas durante todo el proceso.
  3. Al mismo tiempo, establecer un sistema integral de gestión de datos de muestras para registrar la ubicación y el tiempo de conservación de las muestras.
  4. Determina el nivel sérico de LDH usando el SLIPSA de doble anticuerpo. Descongela la muestra de suero sobre hielo y centrifuga a 10.000 x g a 4 °C.
  5. En cada pozo, añade 20 μL de plasma con 200 μL de tampón de reactivos LDH (pH 7,4) e incuba a 37 °C, 5 minutos. Espectrofotométricamente, monitoriza la oxidación del NADH cada 2 minutos a 320 nm con lecturas cinéticas durante 25,5 minutos. Utiliza el coeficiente de extinción molar de NADH (6,22 /mM/cm) para determinar la actividad de LDH (U/L) dividiendo 6,22 mM por la longitud del camino, con 0,3 cm como longitud del camino.
  6. Para muestras que estaban por encima del rango lineal, diluir y volver a analizar para comprobar que son lineales (r 2 0,99). Realizar pruebas comparativas de biomarcadores NSE y ProGRP en duplicado con plasma diluido 1:10 utilizando kits ELISA comerciales. Realiza un procedimiento de lavado 3 veces con PBST e incuba la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente con anticuerpo conjugado con HRP.
    NOTA: En este estudio, la LDH sérica se cuantificó mediante el ensayo inmunoenzimático ligado a enzimas (ELISA) porque tiene una mayor sensibilidad analítica y especificidad y se aplica más en estudios de investigación. ELISA puede medir cuantitativamente con precisión incluso en concentraciones más bajas en comparación con los analizadores automáticos de química clínica rutinarios, que cuantifican la actividad global de la LDH y no las pequeñas diferencias entre los distintos lotes. Además, ELISA permite la identificación de isoformas específicas, si son necesarias, y también es flexible en el procesamiento de muestras, por lo que es adaptable a estudios prospectivos cuidadosamente controlados. Aunque los analizadores automáticos son rápidos y cómodos en la práctica clínica, ELISA permite controlar la reproducibilidad y consistencia del resultado al medir muestras en un estudio basado en investigación, lo que debería garantizar que la medición no se confunda con hemólisis, lipemia u otros componentes séricos, algo esencial al comparar los niveles de LDH y las características clinicopatológicas e información pronóstica en pacientes con LCNEC.
  7. Revela durante 15 minutos con sustrato TMB, seguido de detener la reacción con 2 MH 2SO4 antes de medir la absorbancia a 450 nm (referencia 620/650 nm). Utiliza regresión logística de cuatro parámetros para crear curvas estándar y mantener los CV intra e interensayos por debajo del 10% y 15%, respectivamente.
  8. Realizar análisis de supervivencia de Kaplan-Meier y regresión de riesgos proporcionales de Cox como análisis complementarios para evaluar el valor pronóstico de la LDH. Define variables continuas (LDH, NSE, ProGRP, tamaño tumoral, edad, IMC) y variables categóricas (sexo, tabaquismo, alcohol, estadio, diferenciación, estado ganglio linfático) en SPSS v26.0 haciendo clic en Archivo > Datos > Abiertos y en R v4.3.1 (función read_csv).
  9. Normaliza los valores de todos los biomarcadores a unidades SI, LDH a U/L (1 μkat/L = 60 U/L), NSE a ng/mL y ProGRP a pg/mL. Transforma los biomarcadores distribuidos sesgados por transformada logarítmica (LN en SPSS, log en R), y luego normaliza a puntuaciones z para permitir análisis multivariante, pero manteniendo las puntuaciones brutas para facilitar la interpretación clínica. Utilizar el SPS y R para realizar el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, estratificado por los niveles de LDH (280,5 U/L), y emplear la prueba log-rank para comparar los grupos.
  10. Utiliza LDH, estado gangliolar linfático, estadio, diferenciación, tamaño tumoral, edad, sexo, tabaquismo y alcohol como covariables en la regresión de riesgos proporcionales de Cox. Configura estos en SPSS haciendo clic en Analizar > Supervivencia > Regresión de Cox, y en R usa la función coxph. Utiliza la prueba de riesgos proporcionales de Cox (cox.zph en R) para probar las suposiciones del modelo.
  11. Presentar todos los hallazgos estadísticos en forma de razones de riesgo con un intervalo de confianza del 95% y tratar la eliminación caso por caso de los datos faltantes por eliminación, para preservar el nivel de rigor analítico y reproducibilidad. Los niveles elevados de LDH se asociaron significativamente con una reducción de la supervivencia global (log-rank p < 0,01), y la regresión de Cox confirmó la LDH como predictor independiente de un pronóstico negativo tras ajustar para covariables clínicas.

4. Protocolo de seguimiento y agrupación pronóstica

  1. Proceso de seguimiento
    1. La hora de inicio del seguimiento (que comenzó el 1 de febrero de 2022) es la fecha de diagnóstico o ingreso de los pacientes, y la hora de finalización es el 31 de enero de 2024, con un periodo total de seguimiento de 2 años. Utiliza un programa de seguimiento multimodal para garantizar la completitud de los datos.
    2. Para pacientes postoperatorios, se utiliza el seguimiento estandarizado: programa un seguimiento ambulatorio cada 3 meses durante los primeros 2 años, incluyendo TAC torácico, ecografía abdominal, marcadores tumorales (CEA, NSE) y pruebas de función de sangre, hígado y riñón; Para pacientes con estadios avanzados, acortar el intervalo de seguimiento a cada 2 meses.
    3. Para pacientes con movilidad reducida, utilice el seguimiento telefónico cada 1-2 meses para registrar los cambios en los signos clínicos de alerta, la respuesta al tratamiento y el estado de supervivencia. Centrar las visitas de seguimiento en el tiempo hasta la recurrencia tumoral, la distribución de metástasis, el ajuste del régimen de tratamiento y la causa de la muerte (con distinción clara para muertes relacionadas con tumores).
    4. Registrar todos los datos de seguimiento en una hoja de cálculo utilizando el método de entrada de dos personas y establecer un mecanismo de verificación regular para garantizar la precisión de los datos.
  2. Agrupación pronóstica
    1. Según los resultados del seguimiento, se dividen a los pacientes en 2 grupos: sin recurrencia ni metástasis durante el seguimiento, o recurrencia pero estable tras el tratamiento, sin signos de progresión de la enfermedad y aún vivos al final del seguimiento; Grupo con pronóstico negativo: recurrencia tumoral, metástasis a distancia o muerte por todas las causas durante el periodo de seguimiento (incluyendo muerte por progresión tumoral y muerte por otras causas).
    2. Determinar la causa de la muerte de los pacientes fallecidos combinando datos clínicos, informe de autopsia (si los hay) y confirmándolo con dos médicos con el título de subjefe médico o superior.

5. Análisis estadístico

  1. Utiliza software para análisis estadístico. Presenta los datos de medición como media ± desviación figure-protocol-1estándar . Para comparaciones de grupos, se aplica la prueba t de muestras independientes para comparaciones de dos grupos y el análisis de varianza (ANOVA) para comparaciones de múltiples grupos, realizándose comparaciones múltiples post-hoc mediante la prueba SNK-q. Expresa variables categóricas como porcentajes, y para comparaciones de grupos, utiliza la prueba del chi-cuadrado; cuando sea necesario, emplea el método exacto de probabilidad de Fisher.
  2. Para explorar los factores que influyen en el pronóstico del LCNEC, se construye un modelo de regresión logística multivariable. Para evaluar la capacidad predictiva pronóstica de la LDH sérica, se utiliza la curva de características de operación del receptor (ROC), considerando el área bajo la curva (AUC) y su intervalo de confianza del 95%. Determina el valor de corte óptimo, junto con sensibilidad y especificidad. Todas las pruebas estadísticas fueron bilaterales, y se utilizó un valor P < 0,05 para definir diferencias estadísticamente significativas.
  3. Manejar los datos faltantes (<5%) usando eliminación caso por caso y excluir sujetos con valores incompletos para variables relevantes de análisis específicos. Dada la baja proporción de ausencias, este método minimizó el sesgo y preservó la validez estadística sin afectar significativamente al tamaño de la muestra, la capacidad analítica ni la robustez de los resultados del estudio.

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Resultados

Comparación de información general
Los resultados mostraron que el porcentaje de fumadores en el grupo LCNEC era notablemente mayor que en el grupo control, y la discrepancia era clínicamente significativa (p < 0,05; Tabla 1). No hubo diferencias clínicamente significativas entre los dos grupos en cuanto a edad, género y proporción de consumo de alcohol (p > 0,05).

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Discusión

Mecanismo biológico de la LDH en el desarrollo del LCNEC
La lactato deshidrogenasa (LDH), una enzima clave en la vía de la glucólisis, hace que las células cancerosas del LCNEC sean propensas al efecto Warburg. Esto implica su mejor apoyo en la glucólisis para obtener energía, un proceso que provoca una liberación significativa de LDH en lacirculación. En este estudio, los niveles séricos de LDH en pacientes con LCNEC fueron significativamente ...

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Divulgaciones

Los autores no tienen intereses en competencia que revelar.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Hardware
HDD de 2 TBSegante6G SATA 7.2k 3.5"(LFF) Almacenamiento
8 GB de RAMKingston Technology 4Rx4 DDR4 LRDIMM 2666 MT/s.Almacenamiento
Intel Core i5IntelIntel Core i7 Procesador
NVIDIA GeForce RTX 4060 TiNvidia CorporationNATarjeta gráfica
Software
R  (versión 4.1.2) Lenguaje de Programación 
SPSSIBM30Herramienta de visualización de datos

Referencias

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