Artículo de método

Modelos murinos de epididimitis inducidos por patrones moleculares asociados a patógenos

DOI:

10.3791/69534

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12 de diciembre de 2025

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1Department of Biophysics and Pharmacology, Institute of Biosciences of Botucatu, São Paulo State University, 2Department of Structural and Functional Biology, Institute of Biosciences of Botucatu, São Paulo State University, 3Department of Pharmacology, Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de Medicina

En este artículo

Resumen

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Aquí se describen dos modelos distintos de inyección quirúrgica para inducir estímulos inflamatorios en el segmento inicial (inyección intersticial) y la epididimidis cauda (inyección intravasal) en ratones. Estos métodos permiten estudiar las respuestas específicas de región en las diferentes regiones del epidídimo.

Resumen

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La epididimitis es una enfermedad muy prevalente en la clínica urológica ambulatoria y un factor relevante en la infertilidad masculina. Las infecciones bacterianas, incluidas bacterias de transmisión sexual y urópatógenos comunes, representan los factores etiológicos más comunes de la epididimitis. No obstante, los mecanismos fisiopatológicos subyacentes al inicio, la historia natural y los resultados de la epididimitis bacteriana siguen siendo poco comprendidos. En este sentido, los modelos de roedores son herramientas valiosas para investigar las respuestas mecanicistas del epidídimo cuando se enfrentan a diversos estímulos inflamatorios o infecciosos. Estudios en ratas y ratones mostraron que los patrones moleculares asociados a patógenos derivados de bacterias (PAMPs), como los lipopolisacáridos (LPS) y el ácido lipoteicoico (LTA) de bacterias Gramnegativas y Grampositivas, respectivamente, desencadenan inflamación aguda en el epidídimo. La gravedad de estas respuestas inflamatorias varía según la región epididimal afectada y se asocia a parámetros espermatozoides deficientes. En este caso, se describen en detalle dos enfoques quirúrgicos distintos para inducir epididimitis en ratones mediante la inyección de PAMPs en el compartimento intersticial del segmento inicial o en el compartimento luminal del conducto deferente hacia la epididimida de la cauda, permitiendo así investigar las respuestas inflamatorias de las regiones epididimal proximal y distal. Se espera que estos modelos experimentales de epididimitis permitan futuros estudios destinados a avanzar en la comprensión de los mecanismos que rigen las respuestas epidídimas a patógenos invasores, abriendo nuevas vías para intervenciones terapéuticas que mitiguen las repercusiones de la epididimitis en la fertilidad masculina.

Introducción

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El epidídimo es un órgano reproductor mucoso masculino compuesto por un único túbulo muy enrevesado que conecta los conductos eferentes con el conducto deferente. El epidídimo es esencial para la maduración del esperma (adquisición de la motilidad y capacidad fecundante del esperma), la concentración, transporte, almacenamiento y protección hasta laeyaculación 1,2. Clásicamente, el epidídimo del roedor tiene cuatro regiones anatómicas: el segmento inicial, el caputo, el cuerpo y la cauda1 (Figura 1). Además, cada región del epidídimo puede subdividirse en segmentos adicionales separados por septos conectivos intersticiales, lo que indica la presencia de 10 segmentos en el epidídimode ratón 3 (Figura 1).

La inmunobiología del epidídimo es un campo de investigación en expansión debido a la asociación entre la desregulación inmunitaria y la infertilidadmasculina 4. Estudios en las últimas dos décadas han desvelado que el epidídimo está poblado por diferentes componentes del sistema inmunitario, como tipos de células inmunitarias residentes (por ejemplo, fagocitos mononucleares y linfocitos) y receptores de reconocimiento de patógenos [PRRs, por ejemplo, receptores tipo Toll (TLRs) y receptores tipo NOD] expresados en varios tipos de células no inmunitarias e inmunes, que juntos crean microambientes epidídimicos dinámicos específicos de región5, 6,7,8,9. Estos componentes inmunitarios epidídimos desempeñan un papel crucial en la doble capacidad del epidídimo para coordinar la tolerancia inmunitaria hacia los espermatozoides inmunogénicos, al tiempo que desencadenan rápidamente respuestas inmunitarias a infecciones uretrales ascendentes y otros estímulosdañinos 4,10. Los factores que afectan este complejo equilibrio inmunitario en el epidídimo merecen una investigación más profunda, ya que pueden ser perjudiciales para la función epidídima y, por tanto, pueden afectar negativamente a la fertilidad masculina.

En este contexto, las enfermedades inflamatorias del epidídimo, conocidas colectivamente como epididimitis, son muy prevalentes en hombres de todas las edades y son factores etiológicos importantes en la subfertilidad e infertilidadmasculina 4,11,12. La epididimitis es el quinto diagnóstico urológico masculino más común en hombres entre 18 y 50 años, con ~600.000 casos al año solo en EE.UU. 4,13. Las infecciones canaliculares ascendentes con patógenos urogenitales (por ejemplo, Escherichia coli) o enfermedades de transmisión sexual (por ejemplo, Chlamydia trachomatis) son la causa más común de epididimitis 4,14. La mayoría de los pacientes con epididimitis experimentan dolor en la epidímidis de la cauda, pero con menos frecuencia en la región del capejo, lo que subraya las implicaciones clínicas asociadas a la capacidad del epididimo para desencadenar respuestas específicas de región a estímulosinflamatorios 10. La epididimitis puede causar un deterioro profundo de los parámetros seminales (por ejemplo, concentración y motilidad del esperma), junto con leucocitospermia pronunciada en la fase agudade la enfermedad 4,12,15. Cabe destacar que una cohorte considerable de pacientes con epididimitis sufre oligozoospermia o azoospermia persistente, a pesar de la terapia farmacológica exitosa y la remisión desíntomas 16,17. Los mecanismos subyacentes al impacto a largo plazo de los resultados de la epididimitis en la calidad del esperma siguen siendo poco comprendidos.

Las muestras de epididimitis aguda en humanos son raras, ya que las biopsias epididimales están contraindicadas debido al riesgo de diseminación incontrolada de patógenos a través de la punción, lo que puede provocar sepsis y daños en órganos, así como fuga de espermatozoides al compartimento intersticial debido a la rotura delconducto 4. Así, los modelos animales de epididimitis representan herramientas relevantes para investigar los mecanismos de la enfermedad, permitiendo la evaluación de respuestas inflamatorias y resultados 4,12. En este sentido, los roedores (ratas y ratones) representan los organismos modelo más comunes utilizados para estudiar la epididimitis en un entorno experimentalcontrolado 4,12. Se han establecido diferentes modelos de epididimitis bacteriana en roedores basados en el tipo de patógeno (por ejemplo, E. coli uropatogénico y C. trachomatis), las vías de infección (por ejemplo, inyección canalicular retrógrada e inyección intersticial), el local de la infección (por ejemplo, segmento inicial y epididimis de la cauda) y el curso temporal post-inyección (por ejemplo, de horas a días)4,12.

El uso de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) representa una herramienta valiosa para estudiar la epididimitis, ya que permite investigar los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad desencadenados por diferentes moléculas asociadas a patógenos distintos (por ejemplo, bacterias, virus y hongos) mediante la activación de PRRs específicos, como los TLRs y las vías deseñalización 5,18,19,20,21 . Por ejemplo, los PAMPs derivados de la pared celular de bacterias Gramnegativas y Grampositivas, como los lipopolisacáridos (LPS; agonista TLR4) y ácido lipoteicoico (LTA; agonistas TLR2/TLR6), respectivamente, se han utilizado para provocar epididimitis a través de múltiples vías de administración, incluyendo intravenosa, intraperitoneal o mediante inyección directa en las regionesepididimales 10. En estas condiciones, tanto el LPS como el LTA han demostrado inducir respuestas inflamatorias en el epidídimo en ratas y ratones, asociadas con la modulación de un subconjunto distinto de mediadores inflamatorios y el reclutamiento de células inmunitarias de manera específica tanto regional comotemporalmente 19,20. En particular, la administración específica por región de PAMPs en el compartimento intersticial del segmento inicial o en el compartimento luminal del conducto deferente hacia la cauda epididimis de ratones ha surgido recientemente como modelos relevantes para investigar la respuesta proximal y distal del epidídimo a diferentes estímulos inflamatorios, proporcionando así un marco para la comprensión de los distintos entornos inmunitarios del órgano y sus contribuciones a los resultados de laenfermedad 4. 18,19.

Aquí se presentan dos protocolos experimentales diferentes para inducir estímulos inflamatorios directos en regiones distintas del epidídimo de ratón, a saber, el segmento inicial y el epidídimio cauda, utilizando las vías de inyección intravasal intersticial y retrógrada, respectivamente. Combinados, estos diferentes enfoques permiten una administración regional de PAMPs y la evaluación de regiones opuestas del epidídimo durante la inflamación.

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Protocolo

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Todos los experimentos con animales se realizaron de acuerdo con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (Instituto Nacional de Salud, EE. UU.) y el Consejo Nacional para el Control de la Experimentación Animal (CONCEA, Brasil). La aprobación procedimental fue concedida por el Comité de Ética para el Uso de Animales Experimentales (CEUA-IBB/UNESP, Brasil; número de protocolo: 6272050320; 2269040625). En estos estudios se utilizaron ratones adultos C57BL/6 machos (90-120 días). Los reactivos y el equipo utilizado en este estudio se enumeran en la Tabla de Materiales.

1. Inyección intersticial en el segmento inicial del epidídimo

  1. Preparación preoperatoria del ratón
    1. Induce anestesia general con ketamina/xilazina (60/20 mg/kg, p.i.) (siguiendo protocolos aprobados institucionalmente). Cuando esté anestesiado, coloque al ratón en posición supina sobre el campo quirúrgico.
      NOTA: Antes de la incisión, pellizca firmemente el dedo del pie para asegurarte de que no hay reflejo del pedal. Los anestésicos inhalados (por ejemplo, isoflurano) pueden usarse para reemplazar la ketamina/xilazina.
    2. Haz la tricotomía del abdomen del ratón usando la forma del recortador eléctrico (Figura 2A).
    3. Realizar asepsis abdominal con algodón estéril húmedo con clorhexidina 0,25% (v/v).
  2. Inyección en el compartimento intersticial del segmento inicial
    1. Usando el bisturí tamaño 15, haz suavemente una incisión vertical de ~4 mm en el lado derecho de la pared abdominal (Figura 2A).
      NOTA: Ten cuidado con la glándula prepucial.
    2. Con las pinzas quirúrgicas angulares y romas, separa suavemente la piel. Utilizando el bisturí tamaño 15, realiza suavemente una incisión vertical de ~4 mm en el peritoneo en el lugar de la primera incisión en la pared abdominal.
    3. Levanta con cuidado el epidídimo y el testículo para el espacio abdominal, empujando el lado derecho del escroto.
      NOTA: Para facilitar los siguientes procedimientos, utilice la lupa de la diadema o un microscopio estereoscópico.
    4. Con las pinzas quirúrgicas curvas, extrae cuidadosamente el tejido adiposo blanco del epidídimo (eWAT) para localizar el segmento inicial del epidídimo. Utilizando la eWAT, expone suavemente el segmento inicial en la zona de la incisión (Figura 2A).
    5. Coloca la jeringuilla Hamilton, precargada con la solución de inyección, en un ángulo aproximadamente 90° paralelo al segmento #1 del segmento inicial. Inserta cuidadosamente la aguja en el espacio intersticial con el bisel de la aguja orientado hacia abajo (Figura 2A y Figura Suplementaria 1).
      NOTA: Ten cuidado de no perforar el conducto epididimal; No inclines la aguja.
    6. Coloca las pinzas quirúrgicas curvas en la zona de inserción de la aguja y pellizca suavemente la cápsula epididimal y la aguja. Baja lentamente el émbolo de la jeringuilla hasta que se expulse toda la solución del estímulo (Figura 2A).
      NOTA: Volumen máximo de inyección: 10 μL.
    7. Manteniendo las pinzas quirúrgicas curvas en posición, retira cuidadosamente la aguja. Después de ~30 s, retira las pinzas de curva de cirugía.
    8. Con el eWAT, devuelve suavemente el tejido a la cavidad abdominal.
      NOTA: No te atrapes el segmento inicial, solo el eWAT.
    9. Localizar el peritoneo y hacer dos puntos de sutura con el soporte de aguja y sutura quirúrgica tamaño 5/0 (Figura suplementaria 1).
      NOTA: Comprueba que la incisión en el peritoneo esté cerrada; Si es necesario, haz otro punto.
    10. Cierra la incisión cutánea con dos puntos de sutura con el soporte de agujas y suturas quirúrgicas tamaño 5/0 (Figura 2A).
    11. Repite los pasos 1.2.1-1.2.10 para realizar la inyección intersticial en el lado izquierdo.
  3. Cuidados postoperatorios
    1. Observa al ratón tras la operación para asegurar una recuperación adecuada. Se espera que el ratón se mueva más despacio dentro de la jaula tras la cirugía, recuperando su comportamiento normal tras ~12-24 horas.

2. Inyección intravasal en la epidimidis de la cauda

  1. Preparación preoperatoria del ratón
    1. Induce anestesia general con ketamina/xilazina (60/20 mg/kg, i.p.). Cuando esté anestesiado, coloque al ratón en posición supina sobre el campo quirúrgico.
      NOTA: Antes de la incisión, pellizca firmemente el dedo del pie para asegurarte de que no hay reflejo del pedal. Los anestésicos inhalados (por ejemplo, isoflurano) pueden usarse para reemplazar la ketamina/xilazina.
    2. Coloca el dedo índice y el pulgar debajo del escroto para comprobar la posición de los testículos y los epidídimos. Si es necesario, masajea cuidadosamente los lados del abdomen hacia el escroto para posicionar los testículos y epidídimos en el escroto.
    3. Haz la tricotomía del escroto del ratón usando la forma del recortador eléctrico (Figura 3A).
    4. Realizar asepsis escrotada con algodón estéril húmedo con clorhexidina al 0,25% (v/v).
  2. Inyección retrógrada en el compartimento luminal del conducto deferente hacia la cauda epidímidis
    NOTA: Para facilitar los siguientes procedimientos, utilice la lupa de la diadema o un microscopio estereoscópico.
    1. Con el dedo índice y el pulgar por debajo del escroto, manteniendo la piel suavemente estirada, realiza suavemente una incisión vertical de ~2 mm en la porción medial del escroto con el bisturí tamaño 15, cortando la piel, la túnica dartos y la fascia espermática externa (Figura 3A).
    2. Con el dedo índice, mueve suavemente el testículo y el epidídimo izquierdos hacia el abdomen, manteniendo el testículo y el epidídimo derechos en el escroto.
    3. Con el dedo índice y el pulgar por debajo del testículo y el epidídimo derechos, manteniendo la piel del escroto suavemente estirada, abre y cierra cuidadosamente las pinzas quirúrgicas romas y angulares sobre la fascia espermática interna, hasta romper la fascia espermática interna y la túnica vaginal.
    4. Alivia la presión del dedo índice y el pulgar. A través de la abertura en la túnica vaginal, inserta las pinzas quirúrgicas inclinadas hacia la base del escroto. Retira con cuidado la grasa epidídima distal para localizar la cauda epididmidis.
    5. Localiza el conducto deferente y coloca las pinzas quirúrgicas rectas por debajo del conducto. En el conducto deferente, coloque la pinza bulldog para mantener suficiente espacio para abrir las pinzas quirúrgicas rectas que deben estar entre la epididimis de la cauda y la pinza bulldog (si es necesario, limitar la apertura de las pinzas quirúrgicas rectas para evitar dañar el conducto deferente) (Figura 3A).
    6. Colocar la jeringuilla Hamilton, precargada con la solución de inyección, en un ángulo de aproximadamente 10-15° paralelo al conducto deferente e insertar el bisel de la aguja orientado hacia arriba (Figura 3A y Figura suplementaria 1).
    7. Apriete las pinzas quirúrgicas rectas para aflojar el conducto deferente y luego baje lentamente el émbolo de la jeringuilla hasta que se expulse toda la solución del estímulo (Figura 3A).
      NOTA: Volumen máximo de inyección: 10 μL.
    8. Retira las pinzas quirúrgicas rectas. Coloca las pinzas quirúrgicas curvas en la zona de la inserción de la aguja, pellizca suavemente y retira la aguja con cuidado.
    9. Después de ~30 s, quita las pinzas curvas de cirugía y la pinza bulldog tipo pinza. Devuelve suavemente el conducto deferente al escroto.
    10. Localiza la túnica vaginal y haz un punto de sutura con el soporte de agujas y la sutura quirúrgica de talla 5/0 (Figura suplementaria 1).
      NOTA: Comprueba que la incisión en la túnica vaginal esté cerrada; Si es necesario, haz otro punto.
    11. Con el dedo índice, mueve suavemente el testículo derecho y el epidídimo hacia el abdomen y coloca el testículo y el epidídimo izquierdos en el escroto.
    12. Repite los pasos 2.2.3-2.2.10 para hacer la inyección intravasal en el lado izquierdo.
    13. Cierra la incisión cutánea con dos puntos de sutura con el soporte de agujas y suturas quirúrgicas tamaño 5/0 (Figura 3A).
  3. Cuidados postoperatorios
    1. Observa al ratón tras la operación para asegurar una recuperación adecuada. Se espera que el ratón se mueva más despacio dentro de la jaula tras la cirugía, recuperando su comportamiento normal tras ~12-24 horas.

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Resultados

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Aquí se describen dos modelos distintos de inyección quirúrgica para estímulos inflamatorios en el segmento inicial (inyección intersticial) y epididimis cauda (inyección intravasal) en ratones. El primero desencadena respuestas inflamatorias en el epidídimo proximal, mientras que el segundo las desencadena en el epidídimo distal.

La inyección intersticial se realiza a través de una incisión en el abdomen, aprovechando la posibi...

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Discusión

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Aquí se presentan dos procedimientos quirúrgicos distintos para la inducción de epididimitis específica de región en ratones. Se utilizan para realizar modelos experimentales de epididimitis que apuntan específicamente al segmento inicial mediante inyección intersticial o a la cauda epididimis mediante inyección intravasal retrógrada. La guía detallada y visual aumenta la claridad y accesibilidad de estos protocolos, buscando mejorar la reproducibilidad de estos métodos...

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Divulgaciones

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Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés.

Agradecimientos

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Los autores agradecen a Maria Angélica Spadella y Rosa Maria dos Santos Sabatini, de la Facultad de Medicina Marília, y al Departamento de Biología Celular Estructural y Funcional, sector Morfología, IBB/UNESP, por su asistencia técnica en la evaluación histopatológica. Helio Kushima y Paulo Mioni, del Departamento de Biofísica y Farmacología, IBB/UNESP, por su asistencia técnica. Natália Calixto Miranda Santos y Beatriz Rezende Santos, del Departamento de Biofísica y Farmacología, IBB/UNESP, por su ayuda en el rodaje. Financiado por la Fundación de Investigación de São Paulo (FAPESP, #2021/04746-3 y #2021/06718-7); en parte por Coordinación de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nivel Superior (CAPES, #88887.657630/2021-00); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPQ, #303616/2022-9; 311179/2016-9).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Pinzas quirúrgicas romas en ángulo y con extremo romo y pinzas de la cirugíaBontherxtycga1012
Pinzas quirúrgicas en ánguloBontherpwghvv1012
Solución de Blue EvansSigma-AldrichE2129
Pinza bulldog y pinza para bulldogs;Bontherjtkpqs1012
ClorhexidinaRioquí MicaRiohex 0,25%
Pinzas quirúrgicas de curvaBonther506e6e1012
Forma de pluma recortadora eléctrica--
Jeringuilla HamiltonHamilton80400
Lupa de diadema OptiVISOR-
KetaminaVenco Animal HealthKetalex
LPS  de E. coli 055:B55InvivogenTlrl-pb5lps
LTA de Staphylococcus aureusInvivogenTlrl-pslta
PortaagujasBonther8pihbf1012
Sutura quirúrgica tamaño 5/0Shalon MedicalN550CTI20
Suero fisiológico estéril--
Pinzas quirúrgicas rectasBontherejaiuz1012
XilazinaSyntecXilazin

Referencias

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