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Artículo de método

Estandarización del modelo MCAO intraluminal de Rat: un protocolo detallado con medidas de control de calidad

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DOI:

10.3791/69573

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7 de agosto de 2026

 ,  ,  ,  , 
1Department of Neurology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University

* These authors contributed equally

En este artículo

Resumen

Este protocolo demuestra una técnica optimizada de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) de 60 minutos en ratas. El protocolo se valida utilizando enfoques multimodales, logrando una tasa de éxito del 87,5% con mortalidad mínima y resultados reproducibles de infartos y comportamientos para la investigación sobre ictus.

Resumen

El modelo de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) de rata sigue siendo el estándar de referencia para elucidar la fisiopatología del ictus isquémico y validar terapias neuroprotectoras. Sin embargo, desviaciones quirúrgicas sutiles pueden alterar profundamente el volumen del infarto y los resultados conductuales. Utilizando un marco de "visualizar y luego sistematizar", reexaminamos cada paso del establecimiento y validación del modelo. Se realizó una documentación fotográfica detallada de los principales puntos quirúrgicos y pasos críticos para estandarizar la orientación anatómica y la colocación de filamentos. Se utilizó la tinción con cloruro de 2,3,5-Trifeniltetrazolio (TTC) para mapear con precisión el volumen y la topología de los infartos a las 24 y 72 horas después de la reperfusión. Los déficits neurológicos se clasificaron con las escalas Zea-Longa, Bederson y Garcia modificada. Veinticuatro ratas Sprague-Dawley machos pasaron por un MCAO transitorio de 60 minutos; Se evaluaron el volumen del infarto y las puntuaciones neurológicas a las 24 horas y 72 horas. Aproximadamente el 87,50% de los animales lograron un bloqueo exitoso del flujo sanguíneo cerebral (Zea-Longa ≥ 1 y infart definido por TTC inequívocamente), con una mortalidad global del 12,50%, lo que atestigua la alta fidelidad del modelo. Este protocolo estandarizado proporciona una base técnicamente refinada y reproducible para la investigación preclínica sobre el ictus, facilitando la coherencia interlaboratorio en estudios que investigan la fisiopatología del ictus y las intervenciones terapéuticas.

Introducción

El ictus es la segunda causa principal de muerte y la tercera causa de discapacidad a nivelmundial 1,2. El ictus afecta de forma desproporcionada a los países de ingresos bajos y medios, donde ocurre, de media, 15 años antes que en los países de ingresosaltos 1. Los dos tipos principales son el ictus isquémico (85%) y la hemorragia intracerebral (15%)3. El ictus isquémico, que representa la gran mayoría de los ictus, resulta de una obstrucción del flujo sanguíneo cerebral, que conduce a muerte celular e infarto cerebral4. La cascada isquémica implica múltiples eventos bioquímicos, incluyendo procesos prooxidativossignificativos 5,6.

A pesar de los extensos esfuerzos preclínicos y clínicos, solo un puñado de terapias—especialmente la trombólisis intravenosa con activador de plasminógeno tisular y trombectomía mecánica—han demostrado ser efectivas, y estos tratamientos están limitados por ventanas terapéuticas estrechas y estrictos criterios de selección de pacientes. Por ello, es urgente esclarecer los mecanismos celulares y moleculares que subyacen a la lesión isquémica, la reparación neurovascular y la recuperación tras un ictus. Un modelo animal reproducible y clínicamente relevante es indispensable para lograr este objetivo.

El modelo de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO) se utiliza ampliamente para explorar el ictus isquémico enroedores 7,8. El método de oclusión de filamentos intraluminales es una de las técnicas MCAO más clásicas y ampliamenteutilizadas. Esta técnica puede modelar oclusiones permanentes y transitorias sin necesidad de craneectomía. Una técnica transfemoral más reciente que utiliza hilos endovasculares ha mostrado potencial para inducir MCAO transitorio en ratas, ofreciendo resultados másconsistentes 10. Este modelo consiste en ocluir la arteria cerebral media, normalmente utilizando una técnica de filamentointraluminal 11. La MCAO provoca hipoperfusión cerebral focal, lo que conduce a isquemia y lesión porreperfusión.

Aunque el MCAO es valioso para investigar la fisiopatología del ictus y posibles tratamientos, puede producir volúmenes de lesionesvariables 7. Por lo tanto, mejoras en el modelo MCAO —como el refinamiento de técnicas de reperfusión, el establecimiento de protocolos operativos estandarizados y el desarrollo de criterios de evaluación unificados— pueden reducir la variabilidad en la ubicación y volumen del infarto, aumentando así su utilidad en la investigación del ictus isquémico.

Este protocolo requiere una curva de aprendizaje de aproximadamente 10–15 cirugías para lograr resultadosconsistentes 13. Las tasas de éxito pueden variar según la experiencia del operador y la cepade rata 14. El modelo es adecuado para estudiar el ictus isquémico agudo, pero puede no replicar completamente comorbilidades humanas como hipertensión odiabetes 15. Por ello, buscamos diseñar y validar rigurosamente un protocolo MCAO optimizado que busque reducir la variabilidad experimental mediante procedimientos estandarizados y rigurosas medidas de control de calidad. Se integraron cuatro innovaciones complementarias para lograr ganancias duales en estandarización y fiabilidad de los datos: (1) Evaluación longitudinal en puntos de tiempo dual—se obtuvieron puntuaciones neurológicas de las escalas Zea-Longa, Bederson y Garcia modificada en paralelo con volúmenes de infarto derivados del cloruro de 2,3,5-Trifeniltetrazolio (TTC) a las 24 horas y 72 horas tras la reperfusión, delimitando la relación temporal entre la resolución del edema y la recuperación funcional; (2) Validación cruzada a triple escala—la puntuación ciega, con doble investigador y calibración integrada de tres escalas, aumentó significativamente la sensibilidad y precisión de la evaluación conductual; (3) Se estableció la sección rápida de hipotermia de curso completo—se estableció un procedimiento operativo estándar (SOP) de "extracción en baño de hielo de 90 s seguida de corte coronal de 2 mm en un solo paso en moldes prerefrigerados" para minimizar la autólisis y el error humano, asegurando mediciones volumétricas de alta fidelidad; (4) Se construyó un marco integrado de control de calidad—se construyó una PAP integral que abarca ayuno preoperatorio, control de profundidad de anestesia, termorregulación preoperatoria y prevención de contaminación cruzada para ofrecer un procedimiento operativo estándar MCAO reproducible y fácilmente transferible, sentando una base sólida para la consistencia interlaboratorial y la comparabilidad en estudios cruzados.

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Protocolo

El experimento fue aprobado y supervisado por el Comité de Experimentos Institucionales con Animales y Bienestar Experimental de la Universidad Médica de la Capital Medical University. Todos los protocolos cumplen con la Guía NIH para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (NIH Publ. 80-23, revisión de 1996), y se requieren equipos estériles y técnicas asépticas.

1. Selección de animales

  1. Utiliza ratas macho Sprague-Dawley (de 6 a 8 semanas, con un peso de 240 a 270 g) obtenidas de un proveedor certificado de animales de laboratorio (Licencia nº SCXK (Pekín) 2021-0011) para establecer un modelo de MCAO.
  2. Alojar a los animales convencionalmente con comida y agua ad libitum; todos los procedimientos seguían el Código Internacional de Ética.
  3. Utiliza los siguientes criterios basados en el peso corporal animal para la selección del tamaño del filamento y así asegurar una oclusión constante:
    - 220–250 g: 0,33–0,35 mm de diámetro
    - 250–280 g: 0,35–0,38 mm de diámetro
    - 280–310 g: 0,38–0,40 mm de diámetro
    NOTA: Estas especificaciones tienen en cuenta los aumentos relacionados con la edad en el diámetro del vaso y reducen la incidencia de SAH o oclusiónincompleta 13.

2. Tamaño de la muestra

  1. Calcula el tamaño de la muestra usando un software de cálculo de tamaño. Basándose en datos preliminares que muestran un volumen esperado de infartos del 35% ± 10% (media ± DS) en el grupo MCAO frente al 0% ± 2% en el grupo SHAM, se estima un tamaño de efecto (d de Cohen). Para una prueba Mann-Whitney U de dos colas (alternativa no paramétrica a la prueba t), con α = 0,05 y potencia (1-β) = 0,80, calcular un tamaño mínimo de muestra.
    NOTA: El tamaño del efecto se estimó en 3,5 y el tamaño mínimo de la muestra fue de 6 animales por grupo.
  2. Para tener en cuenta la mortalidad anticipada (12,5%) y la tasa de exclusión (5–10%), incluye 24 ratas en el grupo MCAO y 6 ratas en el grupo SHAM, proporcionando potencia adecuada (>0,90) para el punto final principal (volumen del infarto a las 24 horas).

3. Criterios de inclusión y exclusión

  1. Incluir a los animales si cumplían los siguientes criterios: (1) ratas machos de Sprague-Dawley, 240–270 g, de 6–8 semanas de edad; (2) ausencia de déficits neurológicos preexistentes (puntuación neurológica preoperatoria = 0); (3) inducción exitosa de anestesia sin complicaciones.
  2. Excluir a los animales del análisis si presentaron: (1) hemorragia subaracnoidea (HSA) evidente en la necropsia; (2) muerte prematura (<24 h post-reperfusión) no relacionada con la intervención experimental; (3) oclusión fallida (puntuación neurológica = 0 y ausencia de infarcto definido por la TTC); (4) fallo técnico quirúrgico (por ejemplo, rotura de CCA).
    NOTA: Estos criterios se especificaron previamente antes del inicio del estudio para minimizar el sesgo de selección.
  3. Política de reemplazo animal: Sustituir solo a los animales excluidos por fallo técnico quirúrgico o muerte intraoperatoria para mantener el poder estadístico. No sustituyas a los animales con modelados fallidos (oclusión fallida), pero infórmalos como parte del cálculo de la tasa de éxito para evitar reducir artificialmente la variabilidad.

4. Preparaciones prequirúrgicas

  1. Prepara herramientas autoclave, filamento estéril y un campo cubierto.
  2. No se requiere ayuno rutinario; Cuando sea necesario, limita la duración del ayuno a 2–4 horas. Inducir anestesia con isoflurano (3–4%) y mantenerla en un 1,5–2% en un 30–40% de O₂ durante el procedimiento. Confirma la profundidad de la anestesia perdiendo el reflejo de enderezamiento y el pellizco del dedo del pie.
  3. Mantén la temperatura corporal en 37 ± 0,5 °C usando una almohadilla térmica controlada por retroalimentación con monitorización de temperatura rectal.
  4. Afeita el cuello y el cuero cabelludo, luego limpia la zona con povidona-yodo, seguido de un 70% de etanol.
  5. Administrar buprenorfina (0,05 mg/kg, subcutánea) 30 minutos antes de la cirugía y cada 12 horas postoperatorias durante 48 horas, o meloxicam (1 mg/kg, subcutánea) una vez al día durante 3días 16. Evaluar el dolor monitorizando el comportamiento de acicalación, la postura y la actividad espontánea; Proporciona más analgesia si persisten los signos de molestias.

5. Oclusión del MCA

  1. Coloca a la rata en reclinancia dorsal con la cabeza suavemente extendida para exponer el cuello ventral.
  2. Haz una incisión cervical en la línea media (1,5–2,0 cm) con tijeras para iris.
  3. Separa de forma directa los músculos esternomastoideo y omohioideo usando pinzas curvas para exponer la bifurcación de la arteria carótida común izquierda (CCA).
  4. Liga la arteria carótida externa (ECA) distalmente con una sutura permanente de seda 4-0 y proximalmente con una ligadura temporal. Haz una pequeña incisión entre las dos ligaduras ECA usando microtijeras.
  5. Ocluir temporalmente la ACC y la arteria carótida interna (ICA) usando pinzas microvasculares (presión de 60 g).
  6. Inserta un monofilamento recubierto de silicona 4-0 (0,35–0,40 mm de diámetro) a través de la incisión ECA. Avanza retrogradamente hacia el CCA y luego rediríxelo hacia el ICA más allá de la bifurcación del CCA.
    NOTA: Asegúrese de que el filamento entre en la ACI hacia la base craneal, no hacia la arteria pterigopalatina (PPA) que se ramifica lateralmente. Si se encuentra resistencia a <10 mm, retrae el filamento, gira la cabeza del animal 30° hacia el lado contralateral y vuelve a avanzar para redirigirte más allá del origen PPA.
  7. Avanzar el filamento 18–20 mm desde la bifurcación CCA hasta que una ligera resistencia indique oclusión del origen MCA. Verifica la profundidad usando la línea de referencia premarcada en el filamento (posicionada 2 mm proximal al tapón de silicona), medida con un calibrador desde el punto de inserción del muñón ECA. Suelta la abrazadera CCA una vez que el filamento esté en su posición.

6. Reperfusión

  1. Tras 60 minutos de oclusión, reabre la incisión y afloja la ligadura temporal de ECA.
  2. Retira suavemente el filamento hasta que la punta pase del muñón de la ECA, restaurando así el flujo sanguíneo. Coloca rápidamente una ligadura permanente proximal al muñón para evitar hemorragias en la espalda. Cierra la herida en capas.
  3. Transfiere a la rata a una jaula de recuperación calentada para un seguimiento continuo.

7. Cirugía simulada

  1. Prepara al animal siguiendo el mismo procedimiento descrito anteriormente para MCAO (ayuno, anestesia, control de temperatura, drapeado estéril).
  2. Realizar incisión cervical y exposición a bifurcación CCA como se indicó anteriormente.
  3. Disecciona y expone la nave. No insertes el filamento.
  4. Que las arterias permanezcan patentes; No inducir isquemia cerebral.
  5. Cierra la incisión en capas tras 10 minutos de exposición. Transfiere al animal a una jaula de recuperación calentada para su vigilancia.

8. Puntuaciones neurológicas postoperatorias

  1. Evalúa a las 24 y 72 horas después de la reperfusión, justo antes de sacrificar para la medición del volumen del infarto.
  2. Habitua al animal en una habitación tranquila, a 25 °C durante 30 minutos.
  3. Tener dos investigadores independientes cegados a la asignación de grupos. Que cada investigador registre las puntuaciones en hojas separadas sin consulta; Cualquier diferencia entre evaluadores ≥1 punto provoca una reevaluación.
  4. Escalas (en orden de administración): Realizar la puntuaciónZea-Longa 17 (Tabla 1), Bederson18 (Tabla 2) y Garcia19 Modificada (Tabla 3), siguiendo los protocolos publicados más recientes para criterios consistentes.
  5. Utiliza la media de los dos observadores para el análisis estadístico. Excluye los datos de cualquier animal si las puntuaciones medias difieren en un >10% y sustituye por un sujeto nuevo.

9. Medición del volumen de infarto cerebral

  1. A las 24 y 72 horas después de la reperfusión, anestesiar profundamente a las ratas con un 5% de isoflurano. Confirma la anestesia profunda perdiendo el reflejo de enderezamiento y la respuesta de pellizco en el dedo del pie, junto con una respiración estable, antes de continuar.
  2. Extrae rápidamente el cerebro en un plazo de 90 segundos desde la confirmación de anestesia profunda, enjuaga con PBS bien frío y córtate en rodajas coronales de 2 mm usando una matriz cerebral de rata refrigerada. Durante el corte, sigue las siguientes precauciones
    1. Mantenga todo el procedimiento en hielo a 0–4 °C; Extrae el cerebro en un plazo de 90 segundos y colócalo plano en una matriz prefría.
    2. Utiliza una hoja afilada para hacer cortes simples y limpios para secciones coronales precisas de 2 mm, recogiendo cada corte en orden rostro-caudal en PBS bien frío.
    3. Limpia inmediatamente la matriz y la hoja con etanol al 75% entre animales para evitar contaminación cruzada.
  3. Después de precalentar al 2% a 37 °C, sumerge completamente las rodajas y incuba en la oscuridad durante 20 minutos, girando suavemente cada 5 minutos a los 20 minutos.
  4. Detén la reacción enjuagando tres veces con PBS a 4 °C. Luego añade paraformaldehído al 4% a 4 °C durante la noche.
  5. A 300 dpi, fotografía ambos lados de cada corte una vez.
    1. Utiliza iluminación fija sobre un fondo blanco para eliminar sombras y reflejos.
    2. Coloca las cortes planas sin solapamiento, e incluye una barra de escala y una etiqueta de identificación en cada fotograma. Sujeta la cámara perpendicular a las secciones y mantén la distancia focal y el balance de blancos constantes en todo momento.
  6. Cuantifica el volumen del infarto usando ImageJ.
    1. Importa la imagen de 300 dpi (formato RGB) y conviértela a escala de grises de 8 bits (Tipo > imagen > 8 bits).
    2. Aplica el autoumbral de Otsu (Imagen > Ajustar > Umbral Automático > seleccionar Otsu) para separar el infarto (blanco) del tejido viable (rojo).
    3. Utiliza la herramienta de selecciones a mano alzada para delinear el límite del hemisferio ipsilateral.
    4. Mide el área (Analizar > Mide) y registra el recuento de píxeles.
    5. Calcular el volumen del infarto: Σ (área del infarto × grosor de corte [2 mm]) × (volumen del hemisferio contralateral/volumen del hemisferio ipsilateral), expresado como porcentaje del hemisferio contralateral.

10. Análisis estadístico

  1. Presenta los datos como media ± desviación estándar (DE) o mediana [rango intercuartíl] según corresponda.
  2. Realizar comparaciones entre grupos utilizando la prueba t de Student no emparejada o la prueba Mann-Whitney U para datos no distribuidos normalmente.
  3. Fija la significación estadística en P < 0,05. Realiza todos los análisis utilizando un software de análisis estadístico adecuado.

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Resultados

Los animales fueron asignados aleatoriamente a grupos de supervivencia post-reperfusión de 24 horas (n = 10) o 72 horas (n = 10) para la tinción terminal de la TTC. Otras 4 ratas se sometieron a MCAO pero murieron antes del punto final previsto (tasa de mortalidad del 12,5%). El grupo SHAM comprendía n = 6. Así, el número total de animales utilizados fue de 30 (24 MCAO + 6 SHAM).

Las ratas se sometieron a una MCAO de 60 minutos para inducir isquemia cerebral (...

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Discusión

Es importante aclarar que el objetivo principal de este estudio fue la estandarización metodológica más que el descubrimiento biológico. Desarrollar un protocolo MCAO estandarizado es vital para reducir la variabilidad interlaboratorio y mejorar la reproducibilidad en la investigación del ictus isquémico. Este protocolo mejora la transparencia procedimental mediante rigurosas medidas de control de calidad y aborda deficiencias técnicas comunes en el modelado MCAO, incluyendo la inserción...

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Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de Pekín (Nº 7232269) y el Proyecto de Desarrollo de Ciencia y Tecnología de la Medicina Tradicional China de Pekín (Nº JJ-2023-93).

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Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
2% TTC staining solutionBeijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd.T817025 g/bottle, ≥98 % purity
4% PFABeijing Solarbio Science & Technology Co., Ltd.P1110500 mL ready-to-use
Absorbable sutureShandong Weigao Group Medical Polymer Co., Ltd.VCP345H5-0 Vicryl
Adson forcepsShanghai Jinzhong Surgical Instrument Co., Ltd.JD-110101×2 teeth, 12 cm
Dumont curved forcepsShanghai Jinzhong Surgical Instrument Co., Ltd.JD-1105211 cm length, 0.05 mm fine tip
Feedback heating padShenzhen Reward Life Science & Technology Co., Ltd.6900137 ± 0.3 °C closed loop
ImageJNational Institutes of Healthversion 1.53k
Iris scissorsShanghai Jinzhong Surgical Instrument Co., Ltd.JD-14060Curved tip, 10 cm
Micro-vascular clipsShenzhen Ruiwode Lift Technology Co.,Ltd.JD-160101.5 cm curved clip
Non-absorbable silkShanghai Pudong Jin-Huan Medical Products Co., Ltd.S-23046-0 Black silk thread
PASS software NCSS, LLC, Kaysville, UT, USAversion 15.0 Sample size calculation software 
Rat brain matrixShenzhen Ruiwode Lift Technology Co.,Ltd.686102 mm coronal slots
Silicone-coated nylon filamentShenzhen Ruiwode Lift Technology Co.,Ltd.60-12500.35 mm OD, 30 mm silicone tip, EO-sterile
Small-animal anesthesia machineShenzhen Ruiwode Lift Technology Co.,Ltd.R500IEIsoflurane vaporizer, induction chamber & mask included
SPSSIBM Corp., Armonk, NY, USAversion 26.0 Statistical analysis software
Vannas micro-scissorsShanghai Jinzhong Surgical Instrument Co., Ltd.JD-14058Curved tip, 8 cm

Referencias

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