Artículo de investigación

Minería en cáncer de endometrio basada en la base de datos TCGA y construcción de modelos pronósticos

DOI:

10.3791/69650

⸱

16 de enero de 2026

 ,  ,  , 
1Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 2Department of Gynecology, First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 3Department of Gynecology, Harbin Medical University Affiliated Cancer Hospital, 4Hysteroscopy Room of the First Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, 5Institute of Traditional Chinese Medicine, Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine

En este artículo

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este protocolo describe un enfoque computacional para identificar genes asociados al metabolismo de la nicotinamida en el cáncer de endometrio, utilizando conjuntos de datos TCGA y GEO. Para facilitar el descubrimiento de biomarcadores y mejorar la estimación del riesgo en el carcinoma endometrial del cuerpo uterino, esta investigación describe el análisis de expresión diferenciada, mejora de vías, diseño pronóstico de modelos y procedimientos de evaluación.

Resumen

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El cáncer de endometrio (CE) se sitúa entre los tumores ginecológicos menos prevalentes a nivel mundial, con un aumento de la incidencia debido al envejecimiento y la obesidad. La metástasis ganglionar linfático sigue siendo común en el carcinoma endometrial del cuerpo uterino (UCEC), lo que requiere nuevos biomarcadores pronósticos para guiar el tratamiento. En esta investigación, se analizó la información de UCEC del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), y los resultados se validaron utilizando el Gene Expression Omnibus (GEO). Se identificaron dieciocho factores genéticos diferencialmente expresados asociados con el metabolismo de la nicotinamida (NMRDEG). El Análisis de Enriquecimiento de Conjuntos Génicos (GSEA) indicó su papel en el estrés oxidativo, la hipoxia, la glucólisis y los procesos de apoptosis. La regresión univariante de Cox identificó seis genes clave (AURKA, CDKN3, FOXM1, CDKN2A, TK1 y CDK1), utilizados para avanzar en un marco de predicción de riesgos. El análisis de interacción proteína-proteína (IBP) descubrió genes hub adicionales como CDK2, CCNA2, TP53 y FOXM1. Los seis genes clave mostraron un fuerte valor pronóstico, y el modelo de riesgo del estudio podría guiar las decisiones clínicas. Se encontró que el metabolismo de la nicotinamida estaba significativamente relacionado con la progresión de la CE. Este estudio ofrece nuevas percepciones sobre el papel del metabolismo de la nicotinamida en la CE y sugiere posibles vías para avances en el tratamiento.

Introducción

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El cáncer de endometrio (CE) es común en pacientesfemeninas 1. La CE puede clasificarse en el tipo dependiente de hormonas y el tipo2 independiente de hormonas. En 2020, las actualizaciones de las directrices para el manejo de pacientes con EC incluyeron la detección de marcadores moleculares y la tipificación molecular, influyendo significativamente en el tratamiento adyuvante postoperatorio y en el pronóstico clínico para la CE3. La patogénesis de la CE es multifacética, implicando mutaciones o pérdida de varios oncogenes y/o genes supresores tumorales, junto con anomalías en múltiples vías de señalización que pueden influir en la progresión y el resultado de la enfermedad. Buscar nuevos biomarcadores e identificar objetivos de tratamiento efectivos es fundamental. Esta búsqueda tiene como objetivo profundizar la comprensión de la patogénesis de CE y los posibles biomarcadores pronósticos, estableciendo una base para la detección precoz y la terapia dirigida.

La niacinamida se asemeja a la niacina y juega un papel en la absorción de grasa y la descomposición del glucógeno. Es esencial para el cuerpo humano como un componente importante de la coenzima. El metabolismo de la nicotinamida abarca los procesos a través de los cuales el cuerpo humano absorbe, transforma y utiliza la nicotinamida.

El metabolismo de la niacinamida comienza con la absorción. Puede adquirirse mediante la ingesta de alimentos o la conversión de aminoácidos dentro del cuerpo y es absorbido por las células epiteliales mucosas intestinales. Luego se transforma en formas más complejas, cruciales en muchos procesos bioquímicos. Además, la nicotinamida se puede convertir en otros compuestos, incluido el metabolito 1-metilnicotinamida a través de la metiltransferasa de adenina de nicotinamida (NMT). Estas transformaciones pueden influir en el inicio y progresión de diversas enfermedades metabólicas. Según se ha informado, la suplementación con niacinamida tiene varios efectos beneficiosos, incluyendo la prevención y el tratamiento detumores 4. Los estudios recientes han demostrado que podría reducir el nivel de fosforilación de STAT3Y705 en células de cáncerde pulmón 5. Un estudio ha encontrado que el uso de niacinamida sola podría inhibir tumores invasivos de membrana no melanoma en pacientesde alto riesgo 6. Kourtzidis et al.7 encontraron que la suplementación con niacinamida podía inhibir el aumento de peso en ratas, potenciar la actividad de la transcetolasa (TK) y la Na+- K+- ATPasa de glóbulos rojos, y afectar el metabolismo energético en el cuerpo. Un estudio previo ha reconocido la nicotinamida N-metiltransferasa (NNMT), una metiltransferasa, como un factor importante en la actividad de los fibroblastos asociadosal cáncer 8. Además, se ha demostrado que la nicotinamida fosforibosil transferasa contribuye a la resistencia al venetoclax en compartimentos del tronco de leucemia mieloide críticarecaído. Por lo tanto, el objetivo era identificar de forma exhaustiva los genes relacionados con el metabolismo de NAD+ (NMRG) vinculados al riesgo de CE.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Protocolo

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Este estudio utilizó datos clínicos y transcriptómicos desidentificados y disponibles públicamente del Atlas del Genoma del Cáncer y del Ómnibus de Expresión Génica. Todos los estudios contribuyentes contaron con la aprobación previa del comité de revisión institucional y el consentimiento informado. Como solo se realizó un análisis secundario de datos anonimizados, no se requirió una aprobación ética adicional. Las bases de datos y el software utilizados se enumeran en la Tabla de Materiales.

1. Descarga de datos

La investigación utilizó el conjunto de datos EC (TCGA-Uterine Corpus Endometrial Carcinoma (TCGA-UCEC)), que consta de 589 muestras, incluyendo 554 muestras de tejido tumoral de pacientes UCEC (grupo UCEC) y datos de secuenciación de 35 tejidos normales adyacentes (grupo normal). Se utilizó la base de datos Xena de UCSC para recuperar los datos clínicoscorrespondientes 11, excluyendo aquellos que carecían de información clínica completa. En total, se disponían de 577 muestras con datos clínicos para su análisis. La información de referencia detallada se proporciona en la Tabla 1.

Se descargaron conjuntos de datos adicionales relacionados con EC, GSE115810 y GSE6367812 utilizando el paquete13 de GEOquery. El conjunto de datos GSE115810 y GSE63678 se fusionaron para crear los Conjuntos de Datos Combinados para un análisis posterior (Tabla 2).

Los genes relacionados con el metabolismo (NMRG) de NAD+ están situados después del GeneCardrecord14 y la literaturarelevante 15. Usando "metabolismo de la niacinamida" como término de búsqueda en GeneCards, identificamos 345 NMRGs con puntuaciones de relevancia superiores a 4. Combinando y eliminando duplicados de los 42 NMRGs encontrados en la literatura, se compiló un total de 371 NMRGs (Tabla Suplementaria 1). Se adquirieron datos clínicos como archivos fenotípicos de TSV; los datos se descargaron en formato HTSeq-FPKM. Las muestras excluidas tenían más del 20% de sus datos clínicos faltantes. FPKM fue transformadologaritmicamente 2 y convertido a TPM (transcripciones por millón). Los identificadores de las sondas se asignaron a símbolos génicos para conjuntos de datos GEO, y se promediaron las sondas duplicadas.

2. Genes diferencialmente expresados del metabolismo de la nicotinamida

La investigación comenzó aplicando el conjunto Rsva16 para eliminar las posesiones del conjunto tras los conjuntos de datos GSE115810 y GSE63678, resultando en un conjunto de datos mutuo que contiene 31 muestras EC (UCEC) y 8 muestras normales adyacentes. A continuación, se utilizó el conjunto Limma17 para realizar un examen de expresión génica de discrepancia en el conjunto de datos TCGA-UCEC.

La intersección de DEGs del análisis TCGA-UCEC con 337 NMRG para localizar los DEGs relacionados con el metabolismo de la nicotinamida. Esto produjo una lista de genes diferencialmente expresados por el metabolismo de la niacinamida (NMRDEGs), que se mostraron en una ilustración de Venn. Los resultados del examen de apariencia de discrepancias se ilustraron con el paquete ggplot2 R18, mientras que se generó un mapa de calor de los NMRDEG usando el conjunto de mapas de pheatmap19. La varianza entre conjuntos de datos se elimina mediante corrección por lotes usando ComBat (Bayes empírico). El marco empírico del modelo lineal bayesiano limma se empleó en el análisis DEG. Umbrales de expresión diferenciales aplicados explícitamente:

|log 2FC| ≥ 1

FDR menos de 0,05.

La lista NMRG solo se cruzaba con DEGs que cumplían ambos requisitos. Gráficos de volcanes y mapas de calor hechos con ggplot2 y pheatmap.

3. Función de NMRDEGs (GO), examen de mejora de vía (KEGG)

Los análisis de mejoraGO 20 y KEGG21se completaron con el conjunto 22 de clusterProfiler. Para ambos análisis, se reconocieron umbrales de significancia en p. ajustar< 0,05 y FDR (valor q) < 0,25. La investigación también integró los valores de logFC en el análisis de enriquecimiento, representando los resultados en diagramas circulares y de acordes. Umbrales para la significación del enriquecimiento: valor p ajustado < 0,05 FDR < 0,25 (valor q). Cluster Profiler se utilizó para estudios GO y KEGG. La direccionalidad génica se muestra mediante diagramas de cuerdas y círculos que incorporan datos de cambiologarítmico de 2 veces.

4. Análisis de Enriquecimiento de Conjuntos Génicos (GSEA)

El tipo de conjuntos de factores heredables que más contribuyeron al fenotipo puede identificarse usando GSEA23. Para este análisis, el conjunto de datos TCGA-UCEC se clasificó en función de los valores logFC, y se realizó un examen de mejora utilizando el paquete clusterProfer. Las restricciones clave incluían un valor semilla de 2022 y 10.000 permutaciones. El conjunto de genes MSigDB "c2.all.v2022.1.Hs.symbols.gmt" seempleó en 24. Las vías más enriquecidas, incluyendo genes inducidos por hipoxia de Manalo, senescencia inducida por estrés oxidativo, glucólisis y vías de apoptosis, se visualizaron utilizando un gráfico de montaña. Antes de GSEA, los genes se ordenaban por un cambiolog de 2 veces. Se usaron 10.000 permutaciones en el análisis. C2.all.v2022.1.Hs.symbols.gmt es la colección de MSigDB que se utilizó. Para la reproducibilidad, se empleó una semilla aleatoria fija (2022). Las vías significativas fueron las con p < 0,05 y q < 0,25.

5. Construcción del modelo de Cox y examen pronóstico relacionado

Para determinar el valor predictivo de los genes diferencialmente expresados por metabolismo vinculados al nicotinamida (NMRDEGs) en el carcinoma endometrial (UCEC), los investigadores utilizaron el análisis de regresión de Cox univariante para clasificar primero los factores hereditarios de los candidatos; se determinó que aquellos con una proporción de peligro (HR) > 1 y un valor p < 0,1 eran apropiados para el marco multivariante de riesgos relativos de Cox.

Criterios para la selección univariante de Cox: p < 0,10 y HR > 1. Valores de expresiónnormalizados 2-TPM se emplearon en el modelo multivariante de Cox. Se utiliza una combinación lineal de coeficientes de Cox × expresión génica para determinar la puntuación de riesgo. Se emplearon probabilidades de OS a 1, 3 y 5 años en la calibración de nomogramas. Se emplearon valores de AUC a 1, 3 y 5 años en ROC dependiente del tiempo. Se utilizó el enfoque de estadística máxima surv_cutpoint para encontrar valores de corte de supervivencia. Tanto los análisis de KM como los ROC utilizaron los mismos umbrales.

Se construyó un nomògrafo a partir del modelo multivariante de Cox para evaluar su precisión o capacidad predictiva y calcular las probabilidades de existencia total de 1, 3 y 5 años. Se emplean arcos de estandarización para evaluar la estabilidad entre las perspectivas proyectadas y los resultados reales, y se empleó análisis de la curva de decisión (DCA) para medir la eficacia médica delsistema 25.

Los niveles de expresión de ARNm se determinaron como valores normalizados de registros por millón (TPM) transformados en log₂ mediante el paquete DESeq2. Las MTP tuvieron en cuenta la complejidad de la secuenciación y la medición génica para proporcionar estimaciones robustas y sesgadas de los niveles de expresión entre muestras.

Utilizando los coeficientes del modelo multivariante de Cox, la valoración pronóstica de riesgo de cada paciente se determinó de la siguiente manera:

riskScore = Σi Coeficiente (geni) *Expresión de ARNm (geni) (1)

Se prepararon arcos de existencia Kaplan-Meier (KM) para evaluar la resistencia general de grupos de alto y bajo riesgo creados sobre determinaciones de peligro. Se produjeron arcos de características de funcionamiento del receptor dependientes del tiempo (ROC) al evaluar la rutina de sistemas en periodos de 1, 3 y 5 años26,27.

Para categorizar la expresión génica por colecciones de alta y baja expresión para la estratificación de supervivencia, se utiliza el papel de punto surv_cut después del paquete R de Survminer. Esta función determina el valor de corte máximo maximizando la estadística logarítmica estandarizada, proporcionando un punto de corte estadísticamente óptimo y sesgado.

Los valores de corte obtenidos para cada gen pronóstico se indican en las curvas ROC como líneas discontinuas. La investigación aplicó los mismos umbrales para todos los análisis de supervivencia y ROC.

TCGA RNA-seq se descargó en formato HTSeq-FPKM; los datos clínicos se importaban como archivos de fenotipos TSV; FPKM se convirtió a TPM y se transformó en log₂; Los conjuntos de datos GEO se mapearon desde los identificadores de las sondas a los símbolos génicos usando anotaciones de plataforma; las sondas duplicadas se promediaron para un solo valor génico; Se excluyeron muestras con más del 20% de información clínica faltante; ComBat (Bayes empírico) se utilizó para la corrección por lotes de conjuntos de datos GSE; Se utilizaron PCA y diagramas de caja para verificar que la corrección por lotes fue exitosa. Normalización de TPM utilizando técnicas estándar de transformación de expresiones; corrección por lotes usando ComBat con el origen del conjunto de datos como variable por lotes; expresión diferencial calculada mediante modelado lineal limma (matriz de diseño tumoral vs. normal); listas genéticas clasificadas generadas a partir de cambios de pliegue log₂ para la entrada GSEA; y regresiones de Cox univariantes y multivariantes realizadas mediante herramientas de análisis de supervivencia

6. Análisis de variación de conjuntos génicos (GSVA)

Se empleóGSVA 28 para medir el desarrollo de la mejora entre los cúmulos. En el conjunto de datos TCGA-UCEC, se enriquecieron 50 rutas distintivas, con 41 que mostraron alteraciones importantes entre los ensamblajes binarios. El GSVA se utilizó junto con conjuntos génicos característicos para obtener la actividad de las vías por muestra; Los datos de interacción con proteínas STRING se importaron a Cytoscape; se utilizó el algoritmo MCC para identificar genes hub; las puntuaciones de riesgo se calcularon como la suma de los valores de expresión génica multiplicada por sus coeficientes de Cox; las curvas ROC dependientes del tiempo se generaban usando rutinas ROC de tiempo de supervivencia. Para cada muestra, GSVA calculó las puntuaciones de enriquecimiento a nivel de vía. La prueba de suma de rangos de Wilcoxon se utiliza para evaluar diferencias en la actividad de las vías características. De las cincuenta vías de firma, cuarenta y una fueron significativamente diferentes (ajustado p < 0,05).

7. Sistema de interacción proteína-proteína (PPI)

Se ha creado un sistema PPI que contiene los genes importantes (AURKA, CDKN3, FOXM1, CDKN2A, TK1 y CDK1) utilizando el archivoSTRING 29 y un umbral de valor de comunicación de 0,70, lo que indica alta confianza. Esta red ha sido creada utilizando Cytoscape30, destacando interacciones que pueden desempeñar un papel crucial en la patogénesis de UCEC. El método31 de Centralidad Máxima de Clique (MCC) fue útil para clasificar el factor heredable creado en sus puntuaciones de interacción dentro de la red. Se reconoció la secuencia proteica de las 10 superiores con las puntuaciones de interfaz más altas, incluyendo CDK2, CDK4, CCNA2, CCNB1, CCNE1, CDK1, TP53 y FOXM1. Estos genes fueron analizados posteriormente para determinar su implicación en procesos biológicos críticos. La plataformaGeneMANIA 32 también se utilizó para predecir interacciones proteicas adicionales y proporcionar un contexto más amplio sobre los roles clave de estos genes en la progresión de UCEC. Umbral para la puntuación de confianza STRING: >0,70 (alta confianza). Cytoscape muestra la red. La técnica de Centralidad Maximal de Clique (MCC) se utiliza para clasificar genes centrales. La clasificación MCC se utilizó para identificar los genes que interactuan más (CDK2, CCNA2, TP53, etc.). Se realizan predicciones adicionales de interacción utilizando GeneMANIA.

8. Hoja de ruta tecnológica

El flujo de trabajo general y los métodos empleados en este estudio se resumen en la hoja de ruta tecnológica que se muestra en la Figura 1. Esta hoja de ruta describe los pasos desde la adquisición de conjuntos de datos y el análisis de expresiones diferenciales hasta la construcción de modelos pronósticos y análisis de enriquecimiento.

9. Análisis estadístico

El procesamiento de datos y la estimación estadística se realizaron utilizando el programa R (v4.3.0). Se utilizó la prueba Mann-Whitney U o prueba t de Estudiante Independiente para comparaciones de dos grupos; la prueba de Kruskal-Wallis se ha empleado para tres o más ensamblajes. Los datos descriptivos se evaluaron utilizando el qui-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Además, se realizaron análisis de correlación de Spearman y de supervivencia de Kaplan-Meier; P < 0,05 se consideró significativo.

Aplicación de pruebas estadísticas según la distribución de datos: datos normales usando el test t del estudiante. Prueba Mann-Whitney U para datos que no son normales. Kruskal-Wallis examina para más de tres grupos. Fisher exacto y chi-cuadrado para datos categóricos. La significación estadística se define como p < 0,05.

La fiabilidad de los datos se mantiene mediante los puntos de control previos al tratamiento, donde los diagramas de caja deben mostrar una varianza de expresión consistente entre muestras, y los gráficos PCA deben demostrar la ausencia de agrupaciones específicas de lotes tras el ajuste ComBat. Para la validación de DEG son necesarios mapas de calor que demuestren agrupaciones tumorales normales y gráficos volcánicos que ilustren claramente la regulación alza/baja de los genes. Para el modelo de Cox de proyección, los gráficos de calibración deben coincidir con la supervivencia predicha y real, los valores de AUC del ROC deben ser superiores a 0,65 y los arcos KM deben mostrar una diferencia sustancial de supervivencia. Las diferentes actividades de rutas entre grupos de riesgo deben mostrarse mediante análisis GSVA, en línea con mecanismos establecidos como la expansión o las rutas de ciclo celular. Para verificar la resiliencia de la red, los nodos altamente acoplados en la red de PPI deben aparecer centralmente, y los genes hub determinados por MCC deben coincidir con reguladores fisiológicamente significativos.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Resultados

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Fusión de la corrección del conjunto de datos GEO

La investigación utilizó el conjunto SVA R para precisar posesiones por lotes en los conjuntos combinados de GSE115810 y GSE63678, produciendo un conjunto de datos unificado denominado Conjuntos de Datos Combinados. Los resultados de la eliminación de resultados grupales se verificaron utilizando diagramas de caja de circulación (Figuras 2A, B) y gráficos PCA (...

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Discusión

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

El papel del metabolismo energético en el microambiente de las células cancerosas ha recibido una considerable atención recientemente. Las investigaciones han demostrado que los genes implicados en el metabolismo de la nicotinamida están estrechamente vinculados a la progresión de diversas malignidades. Una vez absorbida por el cuerpo, la nicotinamida se convierte en NAD y NADP, ambos fundamentales en numerosos procesos relacionados con el cáncer. En consecuencia, el metabolismo de los N...

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Divulgaciones

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

No es aplicable.

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Materiales

Lista de materiales utilizados en este artículo
NombreEmpresaNúmero de catálogoComentarios
Paquete clusterProfilerBioconductorv4.8.0Análisis de enriquecimiento de GO y KEGG
CytoscapeConsorcio Cytoscapev3.9.1Visualización de redes PPI
Paquete DESeq2Bioconductorv1.40.0Normalización y análisis de expresión
Base de datos GeneCardsGeneCards SuiteN/AFuente de genes relacionados con el metabolismo de la nicotinamida
Plataforma GeneMANIAgenemania.orgN/AFunción génica y predicción de interacción
Conjuntos de datos GEO (GSE115810, GSE63678)Omnibus de Expresión Génica (GEO)N/AConjuntos de datos públicos de expresión génica para EC
Paquete ggplot2CRANv3.4.2Visualización de datos
Paquete LimmaBioconductorv3.54.0 (ejemplo)Análisis de expresión diferencial
Paquete de mapas de preoCRANv1.0.12Trazado de mapas de calor
Software R (v4.3.0)Fundación R para la Computación EstadísticaVersión 4.3.0Plataforma de análisis de datos
Base de datos STRINGCUERDA (string-db.org)v11.5Análisis de interacción proteína-proteína
Paquete survminerCRANv0.4.9Análisis de supervivencia
Paquete SVABioconductorv3.46.0Eliminación por lotes
Conjunto de datos TCGA-UCECEl Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA)N/ATranscriptoma y datos clínicos de pacientes con UCEC
UCSC XenaUniversidad de California, Santa CruzN/APlataforma para la descarga de datos clínicos/genómicos

Referencias

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
  1. Bray, F., et al. Global cancer statistics 2018: Globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 68 (6), 394-424 (2018).
  2. Ni, J., et al. All human genes of the uteroglobin family are localized on chromosome 11q12.2 and form a dense cluster. Ann N Y Acad Sci. 923, 25-42 (2000).
  3. Concin, N., et al. Esgo/estro/esp guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Virchows Arch. 478 (2), 153-190 (2021).
  4. Nikas, I. P., Paschou, S. A., Ryu, H. S. The role of Nicotinamide in cancer chemoprevention and therapy. Biomolecules. 10 (3), 477(2020).
  5. Wang, W., Karamanlidis, G., Tian, R. Decreased NAD activates STAT3 and integrin pathways to drive epithelial-mesenchymal transition. Mol Cell Proteomics. 17 (10), 2005-2017 (2018).
  6. Chen, A. C., et al. A phase 3 randomized trial of Nicotinamide for skin-cancer chemoprevention. N Engl J Med. 373 (17), 1618-1626 (2015).
  7. Kourtzidis, I. A., et al. Nicotinamide riboside supplementation dysregulates redox and energy metabolism in rats: Implications for exercise performance. Exp Physiol. 103 (10), 1357-1366 (2018).
  8. Eckert, M. A., et al. Proteomics reveals NNMT as a master metabolic regulator of cancer-associated fibroblasts. Nature. 569 (7758), 723-728 (2019).
  9. Jones, C. L., et al. Nicotinamide metabolism mediates resistance to venetoclax in relapsed acute myeloid leukemia stem cells. Cell Stem Cell. 27 (5), 748-764 (2020).
  10. Colaprico, A., et al. TCGAbiolinks: An R/Bioconductor package for integrative analysis of TCGA data. Nucleic Acids Res. 44 (8), e71(2016).
  11. Goldman, M. J., et al. Visualizing and interpreting cancer genomics data via the Xena platform. Nat Biotechnol. 38 (6), 675-678 (2020).
  12. Zhao, D., Liu, J., Wang, C., Zhang, Y., Chen, L. Diagnosis and prediction of endometrial carcinoma using machine learning and artificial neural networks based on public databases. Genes (Basel). 13 (6), 935(2022).
  13. Davis, S., Meltzer, P. S. GEOquery: A bridge between the Gene Expression Omnibus (GEO) and Bioconductor. Bioinformatics. 23 (14), 1846-1847 (2007).
  14. Stelzer, G., et al. The GeneCards suite: From gene data mining to disease genome sequence analyses. Curr Protoc Bioinformatics. 54, 1.30.1-1.30.33 (2016).
  15. Cui, H., Liu, Y., Jiang, X., Li, H., Zhang, L., Wang, Z. Comprehensive analysis of Nicotinamide metabolism-related signature for predicting prognosis and immunotherapy response in breast cancer. Front Immunol. 14, 1145552(2023).
  16. Leek, J. T., Johnson, W. E., Parker, H. S., Jaffe, A. E., Storey, J. D. The SVA package for removing batch effects and other unwanted variation in high-throughput experiments. Bioinformatics. 28 (6), 882-883 (2012).
  17. Huang, J., Wang, S., Li, Y., Liu, X., Zhang, Y., Chen, Z. Proposing a novel molecular subtyping scheme for predicting distant recurrence-free survival in breast cancer post-neoadjuvant chemotherapy with close correlation to metabolism and senescence. Front Endocrinol (Lausanne). 14, 1265520(2023).
  18. Ito, K., Murphy, D. Application of ggplot2 to pharmacometric graphics. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2 (10), e79(2013).
  19. Li, G. M., Zhang, C. L., Rui, R. P., Sun, B., Guo, W. Bioinformatics analysis of common differential genes of coronary artery disease and ischemic cardiomyopathy. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 22 (11), 3553-3569 (2018).
  20. Mi, H., Muruganujan, A., Ebert, D., Huang, X., Thomas, P. D. PANTHER version 14: More genomes, a new PANTHER GO-slim and improvements in enrichment analysis tools. Nucleic Acids Res. 47 (D1), D419-D426 (2019).
  21. Ogata, H., et al. KEGG: Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes. Nucleic Acids Res. 27 (1), 29-34 (1999).
  22. Yu, G., Wang, L. G., Han, Y., He, Q. Y. ClusterProfiler: An R package for comparing biological themes among gene clusters. OMICS. 16 (5), 284-287 (2012).
  23. Subramanian, A., et al. Gene set enrichment analysis: a knowledge-based approach for interpreting genome-wide expression profiles. Proc Natl Acad Sci U S A. 102 (43), 15545-15550 (2005).
  24. Liberzon, A., Birger, C., Thorvaldsdóttir, H., Ghandi, M., Mesirov, J. P., Tamayo, P. The Molecular Signatures Database hallmark gene set collection. Cell Syst. 1 (6), 417-425 (2015).
  25. Tataranni, T., Piccoli, C. Dichloroacetate (DCA) and cancer: An overview towards clinical applications. Oxid Med Cell Longev. 2019, 8201079(2019).
  26. Barakat, A., Mittal, A., Ricketts, D., Rogers, B. A. Understanding survival analysis: actuarial life tables and the Kaplan-Meier plot. Br J Hosp Med (Lond). 80 (11), 642-646 (2019).
  27. Heagerty, P. J., Lumley, T., Pepe, M. S. Time-dependent ROC curves for censored survival data and a diagnostic marker. Biometrics. 56 (2), 337-344 (2000).
  28. Hänzelmann, S., Castelo, R., Guinney, J. GSVA: Gene set variation analysis for microarray and RNA-seq data. BMC Bioinformatics. 14, 7(2013).
  29. Wakonig, B., Auersperg, A. M. I., O'Hara, M. String-pulling in the Goffin's cockatoo (Cacatua goffiniana). Learn Behav. 49 (1), 124-136 (2021).
  30. Shannon, P., et al. Cytoscape: A software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. Genome Res. 13 (11), 2498-2504 (2003).
  31. Boughorbel, S., Jarray, F., El-Anbari, M. Optimal classifier for imbalanced data using Matthews correlation coefficient metric. PLoS One. 12 (6), e0177678(2017).
  32. Franz, M., et al. GeneMANIA update 2018. Nucleic Acids Res. 46 (W1), W60-W64 (2018).
  33. Chen, A., Jing, W., Qiu, J., Zhang, R. Prediction of cervical cancer outcome by identifying and validating a NAD⁺ metabolism-derived gene signature. J Pers Med. 12 (12), 2031(2022).
  34. Lin, L., et al. Identification of NAD⁺ metabolism-derived gene signatures in ovarian cancer prognosis and immunotherapy. Front Genet. 13, 905238(2022).
  35. Li, H., et al. circABHD2 inhibits malignant progression of endometrial cancer by regulating the NAD⁺/NAMPT metabolism axis. Mol Biotechnol. 67 (7), 2644-2659 (2025).
  36. Hu, D., et al. Comprehensive analysis of a NAD⁺ metabolism-derived gene signature to predict the prognosis and immune landscape in endometrial cancer. Biomol Biomed. 24 (2), 346-359 (2024).
  37. Deng, B., et al. AURKA emerges as a vulnerable target for KEAP1-deficient non-small cell lung cancer by activation of asparagine synthesis. Cell Death Dis. 15 (3), 233(2024).
  38. Zhang, C., Shen, Q., Gao, M., Li, J., Pang, B. The role of cyclin-dependent kinase inhibitor 3 (CDKN3) in promoting human tumors: literature review and pan-cancer analysis. Heliyon. 10 (4), e26061(2024).
  39. Bai, X., Xiong, J., Li, L., Yu, C., Sun, C. Suppression of hypoxia-induced CAV1 autophagic degradation enhances nanoalbumin-paclitaxel transcytosis and improves therapeutic activity in pancreatic cancer. Eur J Pharmacol. 969, 176431(2024).
  40. Zhao, Z., et al. Activation of the FOXM1/ASF1B/PRDX3 axis confers hyperproliferative and antioxidative stress reactivity to gastric cancer. Cancer Lett. 589, 216796(2024).
  41. Yang, C., Plum, P. S., Gockel, I., Thieme, R. Pan-cancer analysis and in vitro validation of the oncogenic and prognostic roles of AURKA in human cancers. Front Oncol. 13, 1186101(2023).
  42. Shen, X., et al. YTHDC1-dependent m6A modification-modulated FOXM1 promotes glycolysis and tumor progression through CENPA in triple-negative breast cancer. Cancer Sci. 115 (6), 1881-1895 (2024).
  43. Jiang, J., et al. HNRNPA2B1-mediated m6A modification of FOXM1 promotes drug resistance and inhibits ferroptosis in endometrial cancer via regulation of LCN2. Funct Integr Genomics. 24 (1), 3(2023).
  44. Yue, C., et al. Autophagy-related risk signature based on CDKN2A to facilitate survival prediction of patients with endometrial cancer. J Gene Med. 26 (1), e3648(2024).
  45. Fu, Y., et al. Discovery of potential biomarkers for early diagnosis of endometrial cancer via integrating metabolomics and transcriptomics. Comput Biol Med. 173, 108327(2024).
  46. Omar, I. S., et al. Aberrant upregulation of CDK1 contributes to medroxyprogesterone acetate resistance in cancer-associated fibroblasts of the endometrium. Biochem Biophys Res Commun. 628, 133-140 (2022).
  47. Zhang, B., et al. A novel glycolysis-related gene signature for predicting the prognosis of multiple myeloma. Front Cell Dev Biol. 11, 1198949(2023).
  48. Huang, H., et al. A novel five-gene metabolism-related risk signature for predicting prognosis and immune infiltration in endometrial cancer: A TCGA data mining study. Comput Biol Med. 155, 106632(2023).
  49. Mao, X., et al. High glucose levels promote glycolysis and cholesterol synthesis via ERRα and suppress the autophagy-lysosomal pathway in endometrial cancer. Cell Death Dis. 16 (1), 182(2025).

Acceso restringido. Inicie sesión o comience una prueba gratuita para ver este contenido.

Reimpresiones y permisos

Solicitar permiso para reutilizar el texto o las figuras de este artículo de JoVE

Solicitar permiso

Etiquetas

Endometrial CancerTCGA DatabasePrognostic ModelsUterine Corpus Endometrial CarcinomaNicotinamide MetabolismGene Set EnrichmentDifferential Gene ExpressionCox RegressionProtein Interaction AnalysisPrognostic Biomarkers

Artículos relacionados